Oral hearing: Nivolumab (Neubewertung nach Fristablauf: Melanom, adjuvante Therapie)

Schönen guten Tag, meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich darf sie begrüßen zu einer weiteren Anhörung nach § 35a SGB V, und zwar zum Wirkstoff Nivolumab, das ist die Neubewertung nach Fristablauf. Die Nutzenbewertung des IQWiG stammt vom 29. Juni 2021. Für alle, die mich nicht kennen: Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des G-BA. Herr Professor Hecken kann heute leider nicht die Sitzung leiten. Ich bin im Unterausschuss Arzneimittel sein Stellvertreter. Schriftliche Stellungnahmen zum Wirkstoff Nivolumab, als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert, wurden eingereicht von Bristol-Myers Squibb als pU, Eisai, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und der DGHO sowie des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer müssen wir, weil wir Wortprotokoll führen, auch in dieser Anhörung die Teilnehmerliste feststellen. Vom pU sind anwesend Herr Neugebauer, Frau Dr. Kupas, Frau Dr. Jansen und Frau Friedrich, von der DGHO Herr Professor Wörmann, von der ADO Herr Professor Weichenthal und Herr Professor Gutzmer, von Eisai Herr Mehlig und Frau Dr. Schneider sowie vom vfa Herr Rasch. Seien Sie alle herzlich willkommen. Wir beginnen wie immer mit der Stellungnahme des pU. Wer macht das von Ihnen? – Herr Neugebauer. Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Meine sehr geehrten Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir die Möglichkeit haben, hier kurz noch einmal Stellung zu nehmen. Vielen Dank für die freundliche Begrüßung. Bevor ich kurz aus unserer Sicht auf die wichtigsten Punkte eingehe, möchte ich gern noch meine Kollegen vorstellen, die mich heute begleiten und Ihre Fragen mit beantworten. Sie hatten es kurz erwähnt, Herr Zahn. Zum einen ist Frau Dr. Kupas da. Sie wird für Methodik und Statistik zuständig sein und wird Ihre Fragen hier beantworten. Frau Dr. Jansen beantwortet gerne Ihre medizinischen Fragen an dieser Stelle. Frau Friedrich wird auf die Fragen zum Dossier eingehen. Mein Name ist Dirk Neugebauer. Ich bin Mitglied der Geschäftsleitung bei Bristol-Myers Squibb und leite den Geschäftsbereich Market Access für Deutschland. Erlauben Sie mir, nun einige Anmerkungen zu Nivolumab im adjuvanten Melanom und zur Historie zu machen. Wir sind heute nach Ablauf der Befristung zum zweiten Mal in der Nutzenbewertung zu Nivolumab und dieser Therapielinie. Der G-BA hat schon im Jahr 2019 über den Zusatznutzen von Nivolumab im adjuvanten Melanom beschlossen. Damals haben Sie uns im G-BA auf Basis des Vorteils bei den Rezidiven und dem rezidivfreien Überleben einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegeben gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, beobachtendes Abwarten, für das gesamte Anwendungsgebiet, das heißt für Patienten im Stadium III und IV. Die Nutzenbewertung beruhte damals auf dem indirekten Vergleich zweier Studien, einmal der Studie CA209-238, die Nivolumab gegen Ipilimumab vergleicht, und zum anderen auf der Studie CA184-029, die Ipilimumab gegenüber Placebo bzw. beobachtendes Abwarten vergleicht. Dieser indirekte Vergleich hat aus unserer Sicht eine besonders hohe Aussagesicherheit. Durch die patientenindividuellen Daten beider Studien konnten Operationalisierungen und Analysen der patientenrelevanten Endpunkte in beiden Studien identisch umgesetzt werden, sodass Verzerrungen minimiert werden konnten und ein Zusatznutzen aus unserer Sicht dann auch bei Ihnen abgeleitet wurde. Dieser erste Beschluss wurde zeitlich befristet, da zum damaligen Zeitpunkt, meine Damen und Herren, aus der laufenden Studie CA209-238 unter anderem die Daten zum Gesamtüberleben noch ausstanden. Dieser Befristungsauflage sind wir nun nachgekommen und haben im Frühjahr dieses Jahres erneut ein Dossier zur Nutzenbewertung eingereicht, zu der wir heute hier sind und Ihre Fragen beantworten werden. Wir haben den gerade beschriebenen indirekten Vergleich mit den aktualisierten Daten der Studie zu Nivolumab vs. Ipilimumab neu durchgeführt und um die nun vorliegenden Daten zum Gesamtüberleben ergänzt. Zudem lag nun mit der IMMUNED-Studie als weitere supportive Evidenz eine direkt vergleichende randomisierte Studie von Nivolumab gegenüber Placebo im Krankheitsstadium IV vor. Aus unserer Sicht ist auf dieser Evidenzlage der Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten im Anwendungsgebiet nun auch quantifizierbar. Erstens sehen wir in der längeren Beobachtungszeit einen erheblichen Vorteil im rezidivfreien Überleben mit einem Hazard Ratio von 0,54 im indirekten Vergleich. Das bedeutet, dass das Risiko zu einem Rezidiv unter der Nivolumab-Therapie um fast die Hälfte gegenüber beobachtendem Abwarten verringert wird. Zweitens – wenn Sie mir das erlauben – sehen wir nun auch im Gesamtüberleben einen beträchtlichen Vorteil von Nivolumab mit einem Hazard Ratio von 0,62. Dies entspricht einer Reduktion des Sterberisikos von fast 40 Prozent. Um dem Einfluss der unterschiedlichen Folgetherapien in beiden Studien Rechnung zu tragen, haben wir diverse Sensitivitätsanalysen mit der Stellungnahme bei Ihnen eingereicht oder nachgereicht. Selbst wenn man für die Patienten mit beobachtendem Abwarten die Überlebenszeit nach dem Rezidiv um 91 Prozent verlängert, zeigt sich noch ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab. Aus unserer Sicht ist damit der Vorteil im Gesamtüberleben robust und, wie wir meinen, auch bewertbar. Drittens sind aufgrund der Hochwertigkeit des indirekten Vergleiches und der damit erreichten hohen Ergebnissicherheit sowie vergleichbaren Beobachtungsdauer für Nivolumab und Placebo sowie für den Brückenkomparator die Verträglichkeitsendpunkte aus unserer Sicht im indirekten Vergleich bewertbar. Es zeigen sich für die schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Analysen aus der supportiven Evidenz der IMMUNED-Studie bestätige dies noch einmal deutlich in diesem Zusammenhang. Sehr geehrte Damen und Herren, in der Gesamtschau sehen wir daher einen beträchtlichen Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten im gesamten Anwendungsgebiet auf der Basis der deutlichen Vorteile im Gesamtüberleben und dem rezidivfreien Überleben als gerechtfertigt an. Das haben wir im Dossier, wie es Ihnen sicherlich vorliegt, noch einmal herausgehoben. Wir freuen uns jetzt, Herr Vorsitzender, Herr Zahn, und meine sehr verehrten Damen und Herren, auf die Diskussion mit Ihnen. Es sind sicherlich einige Fragen auch aufgrund der ersten Bewertung durch das IQWiG, die anstehen. Wir hoffen, wir können sie alle zu Ihrer Zufriedenheit beantworten, und freuen uns jetzt auf den Austausch mit Ihnen. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Neugebauer, für Ihre Ausführungen. – Ich habe gleich zu Beginn zwei Fragen an die Kliniker. Sie führen in Ihren Stellungnahmen aus, dass aufgrund neuer effektiver Therapien im Rezidiv deutlich längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich wären. Wie schätzen Sie die Verzerrung durch diese Folgetherapien im Rezidiv ein, und wie sind die Ergebnisse zu Nivolumab vor diesem Hintergrund einzuordnen? Das Zweite betrifft die Nebenwirkungen. In Ihrer Stellungnahme gehen sie auf die Relevanz von Nebenwirkungen in der adjuvanten Situation ein. Wie werden aus klinischer Sicht Nebenwirkungen von Nivolumab in der adjuvanten Therapie eingeschätzt? Das sind die ersten beiden Fragen an die Kliniker. Wer kann dazu von Ihnen Stellung nehmen? – Wer macht den Aufschlag? – Herr Professor Weichenthal, Sie haben das Wort.

Vielleicht teilen wir uns das auf. Dann würde ich zu der Verzerrung und der Situation der Therapien im fortgeschrittenen Setting etwas sagen wollen. Das ist etwas, was in der Bewertung durch das IQWiG und auch in der Ansicht der Gesamtüberlebensdaten eine nicht zu übersehende Rolle spielt. Das heißt, wir haben tatsächlich heute die Situation, dass Gesamtüberlebensvorteile mit ganz anderen Zeiträumen daherkommen, als das vor zehn Jahren der Fall war. Da haben wir darüber geredet, wie viele Patienten überleben das erste Jahr nach der Stadium-IV-Diagnose oder vielleicht auch das zweite Jahr, und heute reden wir eben über vier, fünf Jahre. Wir sehen das tatsächlich nicht nur in diesem Vergleich, der hier angestellt wird, sondern auch in vielen anderen Studien und auch in der Auswertung von Registerdaten oder dem, was tatsächlich in der Praxis passiert, dass das Überleben insgesamt der Stadium-IV-Patienten deutlich verlängert ist. Da kommt ein Aspekt zumindest in unserer Stellungnahme mit ins Spiel: dass wir nichtsdestoweniger wissen, dass etwa die Hälfte der Patienten, die Fernmetastasen entwickeln, mit den heute verfügbaren Optionen am Ende doch ihrer Krankheit erliegen. Deshalb ist für uns – wir haben darauf hingewiesen – die Situation eintretender Fernmetastasierung und deren Verhütung durch die adjuvante Therapie letztendlich ein ganz wichtiger Surrogatparameter für den Nutzen, den die Patienten haben. Das heißt, wenn ich sehe, dass das Auftreten der Fernmetastasen heute Jahre vor dem eigentlichen, natürlich robusten Endpunkt Gesamtüberleben auftritt, dann verdient das schon einmal betrachtet zu werden. Wenn wir uns zum einen die Daten ansehen, wie gut das Auftreten von Fernmetastasen als Marker für das Gesamtüberleben geeignet ist, sehen wir, dass das nach wie vor einigermaßen robust ist. Zum anderen sind da die Daten, die zwar jetzt keinen formalen Vergleich bieten, aber immerhin verfügbar sind, sowohl für Ipilimumab im Vergleich zu Placebo als auch im Hinblick auf Nivolumab und Ipilimumab. Es besteht ein mit dem anderen verfügbaren PD-1-Antikörper Pembrolizumab absolut vergleichbarer Effekt auf das Auftreten von Fernmetastasen. Insofern ist das eine Situation, wo wir sagen müssen, die langfristige Auswirkung auf die Letalität der Erkrankung braucht heute sechs, sieben Jahre, bevor wir dort die Effekte sehen. Das macht das als Endpunkt aber nicht weniger wertvoll. Insofern gemahnen wir da ein bisschen zur Vorsicht, wenn wir das mit Bewertungen vergleichen, die wir vielleicht vor fünf oder sechs Jahren vorgenommen haben.

Vielen Dank, Herr Professor Weichenthal. – Ergänzend dazu Herr Professor Gutzmer.

Ich wollte zum zweiten Teil der Frage, den Nebenwirkungen, kommen. Da ist es in der Tat so, dass man das natürlich kritisch mit den Patienten diskutieren muss, was im schlimmsten Fall auftreten kann. Aber dadurch, dass alle Patienten ein relevantes Rezidiv- und Versterberisiko haben, ist die PD-1-Monotherapie für die allermeisten Patienten, wenn man mit denen die Nebenwirkungen und auch Worst-Case-Szenarien bespricht, schon akzeptabel, weil die dauerhaften Nebenwirkungen, die dauerhaften Einschränkungen durch die Therapie nur bei einer kleinen Minderheit von Patienten eintritt, vielleicht 5 bis 10 Prozent, und die meisten Nebenwirkungen nach entsprechendem frühzeitigem Monitoring und dann Therapie reversibel sind. Dass wirklich irreversible Nebenwirkungen eintreten, ist selten. Dieses Risiko akzeptieren die Patienten auch.

Vielen Dank, Herr Professor Gutzmer. – Weitere Fragen? – Frau Nink vom IQWiG, bitte.

Die Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben sind schon angesprochen worden, und es wurde eindrücklich erläutert, dass sich der Versorgungskontext und die Verfügbarkeit von Folgetherapien deutlich verändert haben. Ich würde kurz gerne auf die Analysen und Details eingehen, die mit der Stellungnahme nachgereicht wurden. Ich möchte deutlich machen, dass diese Analysen auch aus inhaltlicher Sicht nicht verwertbar sind. Zum einen ist der Einfluss der Folgetherapie in diesen Analysen nicht unabhängig von der Studienzugehörigkeit modelliert worden, also, die Studie ist nicht als Faktor in die Analyse eingegangen. Eingegangen ist dann ausschließlich der Punkt „Folgetherapie, ja oder nein“, aber nicht die Art der Folgetherapie. Dann ist in dieser Analyse inhaltlich im Prinzip der Effekt von Ipilimumab in die Placebogruppe übertragen worden, was inhaltlich natürlich auch nicht adäquat ist, weil das ganz andere Patienten sind. Wenn man sich dann auch noch anschaut, dass die Ergebnisse in der relevanten Teilpopulation in den verschiedenen Sensitivitätsanalysen gar nicht so robust sind, sind diese Analysen aus unserer Sicht nicht verwertbar. Das deckt sich mit den inhaltlichen Anmerkungen, die dazu schon gemacht wurden.

Vielen Dank. – Frau Dr. Kupas vom pU.

Danke für die Ausführungen. Dazu will ich gern etwas sagen. Wir haben in beiden Studien den Ipilimumab-Arm verglichen und haben mit den neuen Folgetherapien den Faktor 1,63 im Überleben nach dem Rezidiv gesehen. Wir haben für die 029er-Studie das Überleben verlängert und haben den indirekten Vergleich nach Bucher gerechnet. Das heißt, in diesem Modell haben wir für beide Studien ein eigenes Hazard Ratio ausgewertet und eine Bucher-Analyse gemacht und sind auf das Hazard Ratio von 0,65 gekommen. Da können wir den Studienfaktor gar nicht mit aufnehmen. Es ist richtig, dass wir die Art der Folgetherapie nicht aufgenommen haben. Es sind relativ viele verschiedene Folgetherapien. Wir haben aber sonst für sehr viele Einfluss nehmende Faktoren auf das Überleben justiert und haben uns einfach angeschaut, wie es von der alten zur neuen Studie im Ipilimumab-Arm aussieht, und haben auch eine Reihe von Sensitivitätsanalysen gemacht, wo wir gesehen haben, wir können, wenn wir alle Patienten einschließen, im Placeboarm das Überleben nach dem Rezidiv um 91 Prozent verlängern und sind immer noch signifikant. Deswegen sehen wir die OS-Effekte schon definitiv als gegeben an. Natürlich ist eine Verzerrung drin, weil es eine Modellierung ist. Aber es ist ein sehr robuster Effekt, den wir hier sehen. Bei den Stadium-IIIB/C-Patienten haben wir etwas weniger Patienten. Dadurch sind natürlich auch Konfidenzintervalle breiter, und dadurch ist der Anhebungsfaktor, wo wir die Signifikanz verlieren, etwas kleiner. Aber an sich sind aus unserer Sicht die Effekte sehr robust. Wir denken, das Überleben ist bewertbar. Wir sehen einen Vorteil von Nivolumab. Wir sehen einen erheblichen Vorteil auch beim rezidivfreien Überleben und sehen somit den Zusatznutzen als quantifizierbar an.

Vielen Dank, Frau Kupas. – Weitere Fragen? – Herr Jantschak, bitte.

Ich habe eine Frage an die Vertreter der Fachgesellschaften, und zwar hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse der Studie IMMUNED für die Patienten im Stadium IV.

Herr Professor Gutzmer, bitte.

Die IMMUNED-Studie war eine Investigator Initiated Trial. Das heißt, die haben wir in Deutschland durchgeführt und haben nur Patienten im Stadium IV aufgenommen, die also ein sehr hohes Rezidivrisiko, fast 100 Prozent, haben. Das heißt, da waren Fernmetastasen operiert worden. Die Patienten waren in der Bildgebung tumorfrei. Aber wir wissen alle, dass im Stadium IV, wenn einmal eine Fernmetastasierung aufgetreten ist, wir eine disseminierte Erkrankung haben. Dementsprechend war auch das Rezidivrisiko in dieser Studie: Im Placeboarm haben 90 Prozent der Patienten ein Rezidiv bekommen, im Nivolumab-Arm war es etwa die Hälfte der Patienten, und im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm – es war eine dreiarmige Studie – waren es etwa 20 Prozent der Patienten. Aus unserer Sicht ist das, auch wenn es eine kleine Fallzahl – es ist auch eine seltene Situation – von gut 50 Patienten pro Arm war, doch eine sehr gute Studie, die eine Aussage liefert. Hier sehen wir, dass die Immuntherapie – bislang haben wir nur das rezidivfreie Überleben – einen sehr starken Effekt hat. Dementsprechend würden wir die für die Diskussion hier als aussagefähig ansehen.

Vielen Dank, Herr Professor Gutzmer. – Herr Jantschak, eine Nachfrage?

Es wurde kritisiert, dass ein Teil der Patienten in dieser Studie möglicherweise untertherapiert war. Die Frage ist: Ist der pharmazeutische Unternehmer – Sie waren an der Studie beteiligt – auf Sie zugekommen bezüglich der Daten? Dann wäre es theoretisch möglich gewesen, eine Gruppe von Patienten zu selektieren, die dann ganz klar im Anwendungsgebiet liegen.

Vielen Dank, Herr Jantschak. – Herr Professor Weichenthal, bitte.

Ich will darauf kurz eingehen, denn das ist auch in der Kommentierung durch das IQWiG ein bisschen neben der eigentlichen Relevanz dargestellt. Spielen Sie darauf an, dass ein Teil der Patienten „nur“ bestrahlt war?

Herr Jantschak.

Ja, genau. Ein Teil der Patienten mit Fernmetastasen wäre mit Placebo theoretisch untertherapiert worden. Das war der Punkt, den das IQWiG – so haben wir es verstanden – kritisiert hat, dass also die Gesamtpopulation, die der pU aus der Veröffentlichung versucht hat zu verargumentieren, dann nicht konkret das Anwendungsgebiet trifft.