Oral hearing: Avatrombopag (Thrombozytopenie bei chronischer Lebererkrankung)

Meine Damen und Herren, ich begrüße Sie herzlich zu unserer Anhörung nach § 35a SGB V zum Wirkstoff Avatrombopag. Es ist eine Markteinführung zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist. Es geht hier um die Nutzenbewertung des IQWiG vom 29. Juni 2021. Ich darf Sie alle herzlich begrüßen und mich kurz vorstellen. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und vertrete Herrn Professor Hecken im Unterausschuss Arzneimittel, der heute nicht anwesend sein kann. Zu der heutigen Anhörung zu Avatrombopag haben schriftlich Stellung genommen Swedish Orphan als pU, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Shionogi und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir führen, wie Sie wahrscheinlich alle wissen, hier Wortprotokoll und müssen deshalb die Anwesenheit formal feststellen. Für den pU sind zugeschaltet Herr Hohmann, Frau Dr. Glockner, Frau Dr. Becker und Herr Dr. Mechelke, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, der DGVS, Herr Professor Dr. Bruns, von Shionogi Herr Dr. Niemeyer und Herr Volz sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Wie immer beginnen wir die Anhörung mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Herr Hohmann. Herr Hohmann, Sie haben das Wort zur Stellungnahme des pU, bitte schön.

Ganz herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung zur heutigen Anhörung und dass Sie uns die Möglichkeit geben, zu Beginn kurz auf die für uns wichtigen Punkte der Nutzenbewertung einzugehen. Zunächst möchte ich Ihnen das Sobi-Team für die heutige Anhörung vorstellen. Das ist zum einen Frau Dr. Glockner, welche die Dossiererstellung aus medizinischer Perspektive begleitet hat, die heute die medizinischen Fragen beantworten wird. Herr Dr. Mechelke hat die Erstellung des Dossiers geleitet. Frau Dr. Becker wird Ihre Fragen zu den statistischen Aspekten der Nutzenbewertung beantworten. Mein Name ist David Hohmann; ich verantworte bei Sobi den Bereich Market Access für die D-A-CH-Region. Bevor ich auf die inhaltlichen Aspekte eingehe, will ich kurz das Unternehmen vorstellen. Swedish Orphan Biovitrum, kurz Sobi, ist ein schwedisches mittelständisches Biotech-Unternehmen mit Sitz in Stockholm und deutscher Niederlassung in Martinsried bei München. Sobi ist direkt aus dem Karolinska-Institut in Stockholm hervorgegangen und hat sich seit Beginn auf die Entwicklung und den Vertrieb von Medikamenten für seltene Erkrankungen spezialisiert. Sobis Produktportfolio umfasst dabei vor allem Medikamente zur Behandlung von hämatologischen und immunologischen Erkrankungen. Avatrombopag, der Wirkstoff, um den es heute geht, ist dafür ein sehr gutes Beispiel. Avatrombopag ist das erste und derzeit einzige in Deutschland verfügbare Medikament zur Behandlung dieser schwerstkranken und oftmals multimorbiden Patienten mit einer schweren Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung, kurz CLD, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist. Bei Avatrombopag handelt es sich um einen oral wirksamen, kleinmolekularen Wirkstoff. Als Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist, kurz TRA, ahmt Avatrombopag die biologische Wirkung des körpereigenen Zytokins Thrombopoetin nach und stimuliert so die Thrombozytenproduktion. Für das Anwendungsgebiet der schweren Thrombozytopenie bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung muss man zunächst verstehen, dass die CLD ein Sammelbegriff für Hepatopathien unterschiedlicher Ätiologien ist. Dazu zählen zum Beispiel alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen oder Virushepatitiden. Das gemeinsame Endstadium der CLD ist die Leberzirrhose und damit verbunden die Thrombozytopenie. Diese zeigt sich durch eine deutlich erhöhte Blutungsneigung der Patienten. Daher stellt die Thrombozytopenie insbesondere im Rahmen invasiver Eingriffe ein großes Komplikationsrisiko dar oder verhindert sogar einen eigentlich notwendigen Eingriff. Die bisher einzige zur Verfügung stehende andere Behandlungsmöglichkeit zur Vermeidung einer intra- oder postoperativen Blutung besteht in der prophylaktischen Gabe von Thrombozytenkonzentraten mittels Transfusion. Solche Transfusionen unterliegen allerdings Limitationen bei der Sicherheit, Wirksamkeit und Verfügbarkeit. Wie der jährliche Hämovigilanzbericht des Paul-Ehrlich-Instituts zeigt, können Transfusionen schwerwiegende allergische Transfusionsreaktionen, Lungeninsuffizienzen oder bakterielle und virale Infektionen auslösen. Diese Komplikationen können in seltenen Fällen auch tödlich verlaufen. Unabhängig davon ist eine der häufigsten Komplikationen, dass Patienten gegenüber Thrombozytenkonzentraten refraktär sind. Letztendlich handelt es sich bei Thrombozytenkonzentraten um Blutprodukte, deren Verfügbarkeit begrenzt ist. So ist die Sicherheit der Versorgung mit Thrombozytenkonzentraten nicht jederzeit gegeben. Im Rahmen der zwei pivotalen Phase-III-Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 sowie der vorgelegten Metaanalyse wurde gezeigt, dass Avatrombopag den Anteil an Patienten, die prophylaktisch Thrombozytentransfusionen vor einem invasiven Eingriff benötigten, signifikant verringert. Insgesamt erhielten im Avatrombopag-Arm der Metaanalyse nur weniger als 20 Prozent der Patienten eine Transfusion bzw. eine Rettungsmaßnahme, während es im Vergleichsarm mehr als 60 Prozent waren. Gleichzeitig konnte nachgewiesen werden, dass der Anstieg der Thrombozytenwerte unter Avatrombopag schnell erfolgte und noch Tage nach dem Eingriff anhielt. Avatrombopag schützt nicht nur gegen intra-, sondern auch gegen postoperative Blutungen. Dies ist vor allem vor dem Hintergrund des häufig multimorbiden Patientenkollektivs im Anwendungsgebiet entscheidend. Nur durch ein adäquates Management des Blutungsrisikos durch Anhebung der Thrombozytenwerte lassen sich wichtige invasive Eingriffe rechtzeitig umsetzen und Folgekomplikationen durch aufgeschobene oder gar ausgesetzte Eingriffe vermeiden. Darüber hinaus haben beide Studien gezeigt, dass das Sicherheitsprofil von Avatrombopag vergleichbar mit dem des Placeboarms ist. Wir begrüßen, dass das IQWiG den patientenrelevanten Vorteil der Vermeidung von Thrombozytentransfusion unter Avatrombopag für Patienten mit mittlerem und hohem Blutungsrisiko bestätigt hat und einen beträchtlichen Zusatznutzen sieht. Ich würde abschließend gern auf die Frage eingehen, warum es aus Sicht von Sobi erforderlich ist, diesen Zusatznutzen auf die Patientengruppe mit niedrigem Blutungsrisiko auszuweiten. Wir sind davon überzeugt, dass bereits die Einschlusskriterien der beiden Studien die Transfusionsbedürftigkeit der Studienpopulation dokumentieren. In die Studie ADAPT-1 und ADAPT-2 wurden erwachsene Patienten mit einer CLD eingeschlossen, deren mittlerer Thrombozytenausgangswert zur Baseline unter 50.000/µl lag. Darüber hinaus benötigten nach Einschätzung des Prüfarztes alle Patienten eine Thrombozytentransfusion zur Durchführung des geplanten Eingriffs, um das individuelle Blutungsrisiko zu adressieren. Dieser grundlegende therapeutische Bedarf für eine Thrombozytentransfusion bestand demnach für alle Patienten, unabhängig von dem assoziierten Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs. Daher wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie für alle eingeschlossenen Patientinnen und Patienten umgesetzt. Basierend auf der Metaanalyse der beiden Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 zeigt sich eine signifikante und bisher unerreichte Wirksamkeit bei der Reduzierung von Transfusionen und Rettungsmaßnahmen bei einer gleichzeitig mit Placebo vergleichbaren Sicherheit. Daher ergibt sich aus Sicht von Sobi ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Behandlung aller Patienten mit schwerer Thrombozytopenie aufgrund einer CLD, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist. Herr Vorsitzender, meine sehr verehrten Damen und Herren, damit bedanke ich mich für die Möglichkeit, dass wir unsere wichtigsten Punkte hier zu Beginn vorbringen konnten. Wir freuen uns nun auf den Dialog mit Ihnen und stehen für Ihre Fragen zur Verfügung. – Herzlichen Dank. Damit übergebe ich zurück an Sie.

Vielen Dank, Herr Hohmann. Ich habe gleich eine Frage an Sie. Wurden die Gründe für die ärztliche Einschätzung bezüglich der Transfusionsbedürftigkeit der Patientinnen und Patienten in den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 systematisch erhoben und dokumentiert?

Die Frage würde Frau Dr. Glockner beantworten.

Frau Glockner, bitte.

Es ist so – das können die Praktiker noch weiter erläutern –: Es gibt per se für diese Patienten keinen Test, der ein Blutungsrisiko anzeigen kann. Es gibt nicht den einen Test, der das Blutungsrisiko voraussagen kann. In den Studien war es so, dass die Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes eine Thrombozytentransfusion benötigt haben. Jedoch ist es so, dass die detaillierten Gründe für diese Einschätzung in der Praxis sehr komplex sind. Da gehen nicht nur die Thrombozytenzahl und die Schwere des Eingriffs ein, sondern auch patientenindividuelle Faktoren wie die Blutungsanamnese eines Patienten, vielleicht Komorbiditäten, Komedikationen, aber auch lokale SOPs in der Klinik, die angewendete Methode, die individuelle Erfahrung des Arztes, sodass es schwierig ist, so etwas systematisch in der Studie zu erfassen. Damit konnte das nicht systematisch erfasst werden. Die Einschlusskriterien für die Studie wurden erfüllt und die zVT adäquat umgesetzt.

Vielen Dank. – Die nächsten Fragen richten sich an die Kliniker. Welche Faktoren werden in der klinischen Vorsorgepraxis bei der Entscheidung für eine prophylaktische Thrombozytentransfusion regelhaft berücksichtigt? Die nächste Frage richtet sich an Sie, Herr Professor Bruns: Können nach Ihrer Einschätzung für die im Rahmen der Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 gelisteten Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko auch prophylaktische Thrombozytentransfusionen bei einem Thrombozytenwert von < 50 x 109/l patientenindividuell angezeigt sein? Das ergänzt die Stellungnahme des pU ein bisschen.

Wie bereits ausgeführt, ist die Einschätzung des Blutungsrisikos eine Abschätzung auf verschiedenen Ebenen. Patienten mit chronischer Lebererkrankung leiden häufig an einer portalen Hypertension. Das heißt, ein Eingriff im Gastrointestinaltrakt, wo eine gewisse Blutstauung vorliegt, kann ein höheres Blutungsrisiko aufweisen als ein Eingriff an einem anderen Organsystem. Das Zweite, das berücksichtigt werden muss, ist, gerade aus gastroenterologischer und luminaler, endoskopischer Sicht: Wie ist der Eingriff beschaffen, und wie gut kann ich eine lokale Blutstillung durchführen? Das sind Abwägeprozesse, die sich sehr schlecht formalisieren lassen. Diese schlechte Formalisierung zeigt sich in der unterschiedlichen Wichtung des Blutungsrisikos durch verschiedene Fachgesellschaften. Während zum Beispiel die amerikanische Fachgesellschaft sagt, eine Polypektomie ist bei jedem Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit einem erhöhten Blutungsrisiko behaftet, also einem Blutungsrisiko über 1,5 Prozent, sagt beispielsweise die deutsche Leitlinie der DGVS, das Gesamtkollektiv aller Patienten mit und ohne Leberzirrhose betrachtend, dass dies nur für Polypektomien > 10 mm zutrifft. In ADAPT-1 und ADAPT-2 sind als Niedrigrisikoeingriffe sämtliche Polypektomien im Gastrointestinaltrakt bewertet worden. Aber diese Einschätzung allein ist schon diskrepant zu verschiedenen Fachgesellschaften. In der täglichen Praxis ist das durch die Art der Methode, den Umfang der Resektion, die begleitenden Kofaktoren, die plasmatischen Gerinnung und Möglichkeiten der Blutstillung etc. ganz schwer abzuwägen. Das zeigt letztendlich auch die Tatsache, dass die Kollegen im Studiensetting sehr vorsichtig waren, dass selbst die Patienten mit geringem Blutungsrisiko – 65 Prozent in ADAPT-1, 53 Prozent in ADAPT-2 – ein Thrombozytenkonzentrat erhalten haben. Es ist sicherlich schwierig, anhand validierter Kriterien zu entscheiden. Alleine schon bei Routinemaßnahmen wie Polypektomien wird das Blutungsrisiko von unterschiedlichen Fachgesellschaften unterschiedlich eingeschätzt. Es gibt meines Wissens keine allgemein akzeptierten Kriterien hierfür.

Vielen Dank. – Ich schaue in die Runde. – Frau Bickel, bitte.

Nach Ermessen des Prüfarztes sollte eine prophylaktische Gabe von Thrombozytentransfusionen erfolgen. Jetzt eine Frage an Sie, Herr Professor Bruns: Ist aus Ihrer Sicht bei den Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko der hohe Anteil an Thrombosekonzentrat, der dort gegeben wurde, gerechtfertigt?

Das ist schwierig abzuschätzen. Ich kenne die Daten nicht, die aufschlüsseln, welche Eingriffe in welcher Form tatsächlich passiert sind. Meines Wissens ist es so, dass sie Niedrigrisikoeingriffe Parazentesen, Aszitespunktion, Pleurapunktion und Endoskopien mit und ohne Biopsien einschließlich Polypektomien enthalten haben. Ich persönlich habe keine Aufschlüsselung erhalten, was für Eingriffe mit welcher Polypengröße, mit welcher thermischen oder mechanischen Blutstillungsmethode etc. durchgeführt wurden. Man muss natürlich sagen, wenn die DGVS als Vertretung der Gastroenterologen in ihrer Leitlinienempfehlung bei Patienten ohne chronische Lebererkrankung die Polypektomie über 10 mm, also Polypen, die 1 cm im Durchmesser umfassen, als Hochrisikoeingriff ansieht, dann gilt das für Patienten mit chronischer Lebererkrankung und portaler Hypertension erst recht.

Vielen Dank, Herr Professor Bruns. – Frau Ludwig vom GKV-Spitzenverband.

Vielen Dank. – Auch ich hätte eine Frage an Herrn Professor Bruns. Wo ganz konkret liegt der Benefit für die Patienten durch die Gabe von Avatrombopag? Denn grundsätzlich gibt man das, um Blutungen zu vermeiden. Blutungen wurden in beiden Armen gleichwertig festgestellt, auf niedrigem Niveau. Wo ist jetzt ganz konkret der Benefit für die Patienten?

Herr Professor Bruns.

Ich betreue zum Beispiel viele Patienten, die für eine Lebertransplantation gelistet werden. Im Rahmen der Listungsuntersuchungen, wenn sie eine fortgeschrittene chronische Lebererkrankung haben, müssen die einen Tumorausschluss erhalten. Dazu gehört die Vorsorgekoloskopie. Dazu gehört beispielsweise auch die Entfernung von Zähnen, die kariös sind. Wir haben Patienten, die viele potenzielle Blutungsereignisse im Rahmen dieser Untersuchung zur Lebertransplantation erhalten können. Das Problem ist, wenn wir sie mit Thrombozytenkonzentraten versorgen, ist das so ähnlich, wie bereits von Herrn Hohmann ausgeführt, immer ein Risikofaktor für eine Immunisierung, die zum einen bereits dazu führen kann, dass eine Wirksamkeit späterer Transfusionen nicht mehr gewährleistet ist, zum anderen natürlich auch im Transplantationskontext eine Immunisierung des Patienten bedeuten kann, der nach Transplantation Antikörper gegen fremde Eiweißbestandteile entwickelt, die entsprechend zu einer Abstoßung beitragen können. Wir sehen also neben den ganz klar benannten Problemen: Es ist eine rare Ressource, es ist mit einem Transfusionsrisiko assoziiert, es ist mit einer Immunisierung assoziiert. Wir sehen gerade im Kontext der Lebertransplantation Probleme, die durch eine Immunisierung hinzukommen. Unabhängig davon, auch außerhalb des Lebertransplantationskontextes sind wir froh, wenn wir Thrombozytentransfusionen bei diesen Patienten aufgrund des infektiologischen Risikos, aufgrund des immunologischen Risikos, aufgrund der Begrenztheit der Ressource vermeiden können. Ich finde den Ansatz der Vermeidung der Thrombozytenkonzentration ganz wichtig und in der täglichen Praxis nicht nur bei Thrombozytenkonzentrationsfusionen, sondern auch bei Erythrozyten einen ganz wichtigen Punkt, dass mit dieser Ressource sparsam umgegangen wird.

Vielen Dank, Herr Professor Bruns. – Frau Bickel, bitte.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Das IQWiG führt aus, dass bei der Patientengruppe, die bei den invasiven Eingriffen ein niedriges Blutungsrisiko hat, eine Thrombozytentransfusion bis zu einem Grenzwert von 20.000 gemacht werden soll. Sie haben die drei Gruppen niedriges Blutungsrisiko, mittleres Blutungsrisiko und hohes Blutungsrisiko. Wie war der Thrombozytenausgangswert bei den Patienten in den Studien mit niedrigem Blutungsrisiko? Wir haben das nur für die Gesamtstudie.

Vielen Dank, Frau Bickel. – Herr Bruns, bitte.

Es ging von meiner Seite eher an den pU!

Ich kann diese Frage nicht beantworten.