Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Hodgkin-Lymphom, vorbehandelte Patienten, ≥ 3 Jahre)

Schönen guten Morgen, meine sehr geehrten Damen und Herren! Sie sehen, Herr Professor Hecken ist heute nicht anwesend. Ich möchte mich bei all denjenigen, die mich nicht kennen, jetzt kurz vorstellen. Mein Name ist Christian Zahn, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und vertrete Herrn Professor Hecken hier im Unterausschuss Arzneimittel. Ich begrüße Sie heute zu unserer mündlichen Anhörung nach § 35 a Absatz 3 Satz 2 SGB V zur Nutzenbewertung aufgrund der Stellungnahme des IQWiG vom 29. Juni 2021 zu Pembrolizumab im neuen Anwendungsgebiet als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen ab drei Jahren und Erwachsenen. Schriftliche Stellungnahmen wurden zu dieser Anhörung vom MSD Sharp & Dohme eingereicht, von der DGHO, von der German Hodgkin Study Group (GHSG), von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), von Takeda und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie Sie alle wissen, sind wir gehalten, Wortprotokoll zu führen. Ich muss deshalb die Anwesenheitsliste feststellen. Zunächst sind vom pharmazeutischen Unternehmer Frau Ullraum, Herr Dr. Kaskel, Herr Dr. Groten und Frau Rettelbach da. Seien Sie herzlich begrüßt. Für die DGHO sind Herr Professor Borchmann und Herr Professor Wörmann anwesend, während Frau Professor Mauz-Körholz offenbar noch nicht anwesend ist, von Takeda Herr Dr. Petschulies und Herr Dr. Rasch vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. – Schönen guten Morgen an Sie alle! Wir beginnen wie immer mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Frau Rettelbach, dann haben Sie das Wort. Bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir danken Ihnen für die Möglichkeit, an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge eingehen zu können. Bevor ich unsere Punkte darstelle, möchte ich Ihnen meine Kollegen vorstellen. Es sind Frau Ullraum, HTA, die das Dossier erstellt hat, Herr Kaskel, der bei uns im Bereich Market Access Oncology das Team unter anderem in dieser Indikation leitet, und Herr Josef Groten, unser Kollege von Medical Affairs, der unter anderem für das Hodgkin-Lymphom zuständig ist. Mein Name ist Anja Rettelbach; ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Wie Sie eingangs gesagt haben, ist Pembrolizumab zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ab drei Jahren nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien zugelassen, wenn eine autologe Stammzelltransplantation nicht infrage kommt. Damit wurde in diesem Anwendungsgebiet seitens der EU-Kommission erstmals eine Zulassung einer Immuntherapie bei Kindern unter zwölf Jahren ausgesprochen. Die Therapiemöglichkeiten sind bisher sehr eingeschränkt, insbesondere für die pädiatrischen Patienten. Insgesamt ist die Prognose ungünstig. Das ist natürlich bei Kindern schlimm, aber auch bei Erwachsenen; denn diese Menschen, die im Median Mitte 30 sind, haben vielleicht Familie und stehen noch mitten im Leben. Das bisher einzige im Anwendungsgebiet spezifisch zugelassene evidenzbasierte Arzneimittel für diese Erwachsenen ist Brentuximab Vedotin. Pembrolizumab wurde in der multizentrischen randomisierten Vergleichsstudie KEYNOTE 204 genau gegen diesen besten Therapiestandard untersucht. Jegliche andere zweckmäßige Vergleichstherapie hätte den direkten Vergleich und somit die Ergebnisse einer Behandlung mit Pembrolizumab in Zweifel gezogen. Dies stellt aus unserer Sicht eine nachvollziehbare Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Sinne einer individuellen Therapie nach Maßgabe des Arztes dar. Mit welchen Ergebnissen? Erstens. Bei der Morbidität zeigt sich eine große Verbesserung für Patienten in der Krankheitssymptomatik und im Gesundheitszustand, wobei hier speziell der klinisch relevante Vorteil zugunsten von Pembrolizumab hinsichtlich der B-Symptomatik als führendem Leitsymptom im vorliegenden Anwendungsgebiet anzuführen ist. Zweitens. Bei der Lebensqualität ist die Breite der Effekte zu betonen, und das bei besserer Verträglichkeit von Pembrolizumab im Vergleich zum besten Therapiestandard. Es handelt sich daher um eine nachhaltige und gegenüber der zVT bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für alle Patienten im Anwendungsgebiet und rechtfertigt in der Gesamtschau aus unserer Sicht daher einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber Brentuximab Vedotin, und zwar bei allen erwachsenen Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet. Wie schaut es bei den Kindern aus? Der Wirkmechanismus von Pembrolizumab ist bei Kindern und Erwachsenen identisch, das Erkrankungsbild vergleichbar. Die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit zeigen ein vergleichbares Bild. Deshalb begründen wir den Zusatznutzen von Pembrolizumab bei pädiatrischen Patienten mit der Evidenz der einarmigen Zulassungsstudie KEYNOTE 051, insbesondere jedoch mit dem Evidenztransfer aus der Studie KEY-NOTE 204. Auch die EMA zieht in ihrer Bewertung primär den im Rahmen der Zulassung vorgelegten Evidenztransfer heran und bestätigt das positive Nutzen-Risiko-Profil. Folglich ist die Evidenz für erwachsene Patienten auf pädiatrische Patienten übertragbar. Die vorgelegten positiven Ergebnisse für pädiatrische und erwachsene Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin-Lymphom rechtfertigen aus unserer Sicht in der Gesamtschau einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Pembrolizumab bei pädiatrischen Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen.

Vielen Dank für diese Einführung, Frau Rettelbach. – Ich habe an die Kliniker zwei Fragen: Erstens. Wie schätzen Sie einen Evidenztransfer der Ergebnisse zu erwachsenen Patienten auf Kinder und Jugendliche ein, und bei welchen Endpunkten sehen Sie potenzielle Limitationen? Die zweite Frage: Wie unterscheiden sich Pembrolizumab und Brentuximab Vedotin im Nebenwirkungsprofil, und welche Vor- und Nachteile ergeben sich daraus? Das sind meine beiden ersten Fragen. Wer von den Klinikern könnte sie beantworten? – Herr Professor Wörmann, bitte.

Guten Morgen! Ich kann die Fragen nicht alle beantworten, aber ich kann vielleicht die Richtung vorgeben, an der wir uns orientiert hatten. Der wichtige erste Punkt ist: Wir sind höchst dankbar, dass es im Bereich der erwachsenen Hodgkin-Patienten eine randomisierte Studie gibt und dass hierbei, genau wie in der Einführung dargestellt, gegen den bisherigen Standard verglichen wurde. Wir haben hier schon öfter über Präparate gesprochen, wir haben hier auch Brentuximab Vedotin mit Ihnen diskutiert und waren dankbar, dass uns bei Patienten mit rezidivierendem Hodgkin-Lymphom eine Alternative zur Verfügung stand. Wir haben dann aber gelernt, dass ebenfalls in der Zweit- und Drittlinientherapie die Immuncheckpoint-Therapie ungewöhnlich hoch wirksam ist. Wir wissen ja schon, dass es bei vielen Erkrankungen hoch wirksam ist, aber gerade die Patienten mit Hodgkin-Lymphom scheinen besonders sensitiv zu sein. Die Fragen, die Sie jetzt hier stellen, sind: Was ist der Evidenztransfer? Das darf ich, glaube ich, nicht beantworten, weil ich glücklicherweise gesehen habe, dass Frau Mauz-Körholz jetzt auch da ist. Sie leitet die Studiengruppe der Pädiater in Gießen/Marburg und ist genau diejenige, die das macht. Für die Erwachsenen macht das Herr Professor Borchmann. Er kann, glaube ich, die zweite Frage beantworten. Hier geht es für uns gerade bei den jungen erwachsenen Patienten um Heilung, und wenn nicht Heilung, dann zumindest langfristiges Überleben. Das heißt, der letztliche Endpunkt, den wir bei diesen Patienten werden betrachten müssen, ist Gesamtüberleben. Die Daten haben Sie hier noch nicht, und es wird auch mit den Daten zur Gesamtüberlebenszeit nicht einfach sein, weil wir jetzt schon bei der relativ frühen Auswertung gesehen haben, dass es relativ viel Cross-over gibt. Das wird auch nicht verhinderbar sein, egal in welchem Arm man landet. Da wir hier zwei hochwirksame Therapien zur Verfügung haben, wird es unmöglich sein, Patienten im Brentuximab-Arm im Rezidiv einen Immuncheckpoint-Inhibitor vorzuenthalten und umgekehrt. Insofern glaube ich, dass wir mit den Daten, die wir jetzt zur Verfügung haben, schon für uns zu einer Entscheidung kommen, wo wir das platzieren werden. Ich warte gern auf die Überlebensdaten, aber ich bin nicht sicher, ob wir jemals eine Antwort bekommen werden. Mein Angebot wäre vielleicht, Herr Zahn, zu Ihrer ersten Frage hinsichtlich des Transfers, dass vielleicht erst die Pädiater antworten dürften und wir dann von der Erwachsenenmedizin meine Argumente noch ein bisschen unterfüttern.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Frau Mauz-Körholz hat sich sowieso gemeldet. Ich muss fürs Protokoll sagen, dass sie seit 10:04 Uhr anwesend ist. – Frau Professor Mauz-Körholz, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Ich bitte um Entschuldigung für die Verspätung. Es ist wie oft in der Klinik nicht so ganz einfach, loszukommen. – Ich freue mich, dass ich hier teilnehmen darf und als Vertreterin aus der pädiatrischen Onkologie durch die Beantwortung der Fragen zur Erhellung beitragen kann. Ich würde gerne einsteigen zum Evidenztransfer; darauf bezog sich eine Frage. In der Pädiatrie haben wir leider nicht so viele Patienten. Das Hodgkin-Lymphom ist eine seltene Erkrankung. Beim Status des Refraktärseins sind es noch weniger Patienten. Aber in der KEYNOTE 051 konnten Kinder – das war ja eher eine sogenannte Umbrella-Studie – eingeschlossen werden. Das waren für verschiedene Indikationen refraktäre Patienten. Aber da – das wollte ich einfach auch noch einmal herausarbeiten oder darstellen – waren die einzigen pädiatrischen Patienten mit Tumoren diejenigen mit refraktären Hodgkin-Lymphomen, die ein Ansprechen auf diese Medikation gezeigt haben. Ich will jetzt nicht zu weit ausholen; das hat wahrscheinlich mit der molekularen Ausstattung der Hodgkin-Zelle oder der Hodgkin-Lymphomzelle zu tun. Aber das war doch sehr evident: Wo kein anderer pädiatrischer Tumor im Prinzip in der Phase noch ein Ansprechen zeigte, ging es bei diesen Patienten bis auf 60 Prozent. Es war ja wirklich nur eine Studie in einer sehr frühen Phase, und die Patienten hatten tatsächlich davon profitiert. Also, der Evidenztransfer war bei diesem Tumor offensichtlich, und es handelt sich auch biologisch im Prinzip um denselben Tumor, sodass dies eigentlich ohne Weiteres möglich ist. Auch zu den Outcomes kann ich nur Herrn Wörmanns Worte wiederholen. Es ist auch beim kindlichen Hodgkin-Lymphom in der Phase tatsächlich ein Punkt, an dem wir Heilung anstreben und es dann auch weiter um das Gesamtüberleben gehen kann. In dem Setting, selbst wenn die autologe Transplantation versagt hat, ist noch nicht an Palliation zu denken. Insofern wäre es mit diesen zwar spärlichen, aber meines Erachtens doch hervorragenden Vordaten sozusagen eine unbedingte Chance für die Kinder, dieses Medikament in die Indikation zu nehmen. Zum Nebenwirkungsprofil haben wir natürlich auch nicht so viele Daten; aber da gibt es doch Daten auch mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren, die unbedingt übertragbar sind. Dieses Profil ist bei den Kindern deutlich günstiger gegenüber dem Brentuximab Vedotin. Aber auch das ist sozusagen kein In-Label-Medikament für den Punkt in der Therapie des Hodgkin-Lymphoms. Aber man kann generell sagen: Das Nebenwirkungsprofil ist generell günstiger als bei Medikamenten wie Brentuximab, was im Prinzip eigentlich auch ein Antikörper mit Chemotherapie ist.

Vielen Dank, Frau Professor Mauz-Körholz. – Dazu hat sich direkt Frau Müller von der KBV gemeldet. – Frau Müller, bitte.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Danke für Ihre Ausführungen, Frau Professor Mauz-Körholz. Ich hätte noch eine Nachfrage, ein bisschen mehr ins Detail gehend. Sie hatten eben kurz gesagt, dass der Tumor Hodgkin-Lymphom bei Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen im Prinzip der gleiche ist. Könnten Sie da noch etwas genauer ausführen bezüglich der Ätiologie und Pathogenese, ob es da relevante Unterschiede bezüglich der Prognose gibt – Sie gingen schon darauf ein –, dass man jetzt nach Pembrolizumab bezüglich der Klassifikation und auch bezüglich der Symptomatik eine kurative Situation sieht? Sind da Kinder und Jugendliche den Erwachsenen im Wesentlichen vergleichbar, und wenn es wesentliche Unterschiede gibt, welche wären das?

Vielen Dank, Frau Müller. – Frau Professor Mauz-Körholz.

Ich wollte gern gleich darauf antworten. – Im Prinzip gibt es von der Biologie her keinen Unterschied; auch die Ätiologie ist letztlich dieselbe. Es gibt in den Industrienationen – dazu gibt es aber noch keine irgendwie randomisierten oder langfristigen Untersuchungen – andere histologische Subtypen. Aber es gibt dazu – das konnten wir jetzt in unseren Studien zeigen – keinen Unterschied zum Ansprechen hinsichtlich dieser unterschiedlichen Subtypen. In sogenannten Low-Income-Countries mögen andere histologische Subtypen vorliegen. Da diskutiert man eher eine virale Genese, aber es ist ja nicht so, dass man gleich sagen kann: Wer eine EBV-Infektion hat, der bekommt auch ein Hodgkin-Lymphom. Also, die Ätiologie ist im Prinzip ähnlich. Die Inzidenz ist natürlich im jüngeren Alter geringer. Man spricht ja auch von einer zweigipfligen Erkrankung. Im Kinder- und Jugendalter, wenn man dies bis 18 rechnet, liegt der Altersgipfel bei 14 Jahren. Dementsprechend sind kleinere Kinder weniger davon betroffen. Aber wenn man wieder an die Indikation oder an das Label denkt, dann würde praktisch über drei Jahre für Hodgkin-Patienten gut ausreichen. Es sind also nie Säuglinge betroffen. Von der Pathogenese her, was die molekulare Ausstattung betrifft, wo ja zum Beispiel dieses Medikament seine Wirkung zeigt, gibt es überhaupt keine Unterschiede.

Vielen Dank.

Vielen Dank. – Ist damit die Frage beantwortet, Frau Müller? Ich denke; ja.

Ja, sehr umfassend, danke schön.

Okay. Dann hat Herr Blindzellner, GKV-SV, eine weitere Nachfrage. – Bitte schön.

Vielen Dank, dass das gleich möglich ist. – Ich habe auch eine Nachfrage an Sie, Frau Mauz-Körholz, was den Vergleichsmaßstab angeht. In der Studie 204 bei Erwachsenen hat der pU sich gegen Brentuximab Vedotin verglichen, was, wie Herr Wörmann gesagt hat, bei Erwachsenen als eine Standardtherapie in der Situation angesehen wird, also im zweiten Rezidiv oder im Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation, aber was meines Wissens in palliativer Situation überwiegend verordnet wird. Sie hatten aber jetzt gesagt, bei den Kindern würde man in einer Welt vor Pembrolizumab –, davon müssen wir ja ausgehen – immer noch eine kurative Therapie verfolgen. Ist das richtig, und welche Therapeutika hätte man da vor Pembrolizumab bei Kindern eingesetzt?

Frau Professor Mauz-Körholz, bitte.

Danke. – Ich würde gern gleich auf die erste Frage antworten. Ja, wir befinden uns zu dem Zeitpunkt Rezidiv nach autologer Transplantation immer noch in einer kurativen Situation. Wie Sie schon einführend sagten, gibt es keinen Standard. In der Zeit vor Pembrolizumab hätte man Kombinationen aus gegebenenfalls Chemotherapeutika plus Brentuximab Vedotin, zum Beispiel Bendamustin plus Brentuximab, eingesetzt, weitere Salvage-Therapie-Zyklen, um dann konsolidierend eine Immuntherapie, nämlich eine allogene Transplantation, bei den Kindern anzuwenden. Wenn sozusagen alle anderen Umstände so weit sind – Remissionserreichung, körperliche Fitness, ein bestimmter Performancestatus –, wäre dann die allogene Transplantation eine Heilungsmöglichkeit, auch mit kurativer Option.

Vielen Dank, Frau Professor Mauz-Körholz. – Eine weitere Rückfrage gibt es von Frau Holtkamp von der Patientenvertretung. – Frau Holtkamp, bitte.

Guten Tag! Meine Frage geht tatsächlich in dieselbe Richtung. Sie hatten Pembrolizumab ja auch in dem Sinne als kurativ bezeichnet, als man es als Bridging im Hinblick auf die allogene Transplantation ansehen könnte. Da würde mich interessieren, ob die allogene Transplantation bei Kindern einen anderen Stellenwert hat als bei Erwachsenen, wo das ja eher kritisch gesehen wird. Vielleicht können die Erwachsenen-Onkologen dazu ergänzen.

Vielen Dank, Frau Holtkamp. – Zunächst vielleicht Frau Mauz-Körholz. – Bitte schön.