Oral hearing: Pembrolizumab (Neubewertung nach Fristablauf: Urothelkarzinom, CPS ≥ 10, Erstlinie)

Schönen guten Tag, meine sehr geehrten Damen und Herren, zu unserer weiteren Anhörung heute Vormittag zu einer Neubewertung nach Fristablauf von Pembrolizumab als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen. Für all jene, die mich nicht kennen, will ich mich ganz kurz vorstellen. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unabhängiges Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und vertrete Herrn Professor Hecken, der heute nicht hier sein kann, im Unterausschuss Arzneimittel. Es geht um die IQWiG-Nutzenbewertung vom 29. Juni dieses Jahres. Schriftliche Stellungnahmen haben MSD Sharp & Dohme, die Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU), die DGHO, außerdem Roche Pharma, Merck Serono, Bristol-Myers Squibb, Astellas und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eingereicht. Sie wissen, dass wir hier Wortprotokoll führen. Deshalb bin ich jetzt wiederum gehalten, die Anwesenheitsliste festzustellen. Von MSD Sharp & Dohme sind Frau Dr. Sahakyan, Herr Dr. Bonkhofer, Herr Wiefarn und Frau Rettelbach da. Für die DGHO ist Herr Professor Wörmann anwesend, für die DGU Herr Professor Grimm, ferner Frau Dr. Knaup und Herr Baser von Merck Serono, von Roche Herr Dr. Buhck und Herr Dr. Thiebach, von Astellas Frau Utzinger und Herr Dr. Sippel. Von Bristol sollten Herr Kusick und Frau Popfinger anwesend sein. Das können wir noch nicht feststellen; sie sind offenbar nicht anwesend. Außerdem ist Herr Dr. Rasch vom vfa anwesend. – Vielen Dank. Dann kommen wir zur Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers, wie immer zu Beginn. Wer macht das? – Frau Rettelbach, bitte schön, dann haben Sie das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir bedanken uns ganz herzlich bei Ihnen für die Möglichkeit, an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge einzugehen. Zunächst möchte ich gerne meine Kollegen hier vorstellen. Das ist zum einen Herr Wiefarn, HTA, der maßgeblich für die Dossiererstellung verantwortlich war, meine Kollegin Frau Sahakyan im Bereich Market Access, unter anderem verantwortlich für das Urothelkarzinom, und mein Kollege Herr Bonkhofer, im Bereich Medizin unter anderem verantwortlich für diese Indikation. Für die, die heute früh noch nicht dabei waren: Mein Name ist Anja Rettelbach. Ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Wir haben es hier heute mit einer erneuten Nutzenbewertung aufgrund einer Befristungsauflage wegen der zu erwartenden Ergebnisse aus der Studie KEYNOTE 361 zu tun. Diese neue wissenschaftliche Evidenz liegt nun vor. Ich möchte trotzdem noch einmal kurz das Krankheitsbild voranstellen. Es handelt sich hierbei um Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatintherapie geeignet sind und deren Tumore PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score über 10 exprimieren. Dies ist eine Patientengruppe, deren Tumorerkrankung weit fortgeschritten ist und die gleichzeitig die empfohlene Cisplatin-haltige Chemotherapie aufgrund von Komorbiditäten nicht erhalten kann. Pembrolizumab ist seit 2017 für das vorliegende Anwendungsgebiet zugelassen und – das verdeutlicht den Stellenwert – in allen relevanten Leitlinien als Therapieoption empfohlen. In der vorliegenden Nutzenbewertung sind die finalen Ergebnisse der KEYNOTE-361-Studie aufgearbeitet. Die Ergebnisse der Studie sind vollständig auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar. Diese Phase-III-Studie stellt nun die bestverfügbare Evidenz für Pembrolizumab zur Beurteilung des Zusatznutzens in diesem Anwendungsgebiet dar. Die Studie KEY-NOTE 361 hat gezeigt, dass sich Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet als ein sicheres und effektives Arzneimittel erweist. Pembrolizumab führt im Vergleich zur zVT Chemotherapie, operationalisiert durch Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, zu einer bedeutenden Reduktion der schweren und schwerwiegenden Nebenwirkungen. Der signifikante Unterschied bei den schweren und in manchen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen ist besonders bemerkenswert, da dies für die Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom eine wesentliche Erleichterung im Vergleich zur strapaziösen Chemotherapie bedeutet. Das IQWiG sieht hier in seiner Bewertung einen Hinweis auf einen Zusatznutzen im Vergleich zur Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes. Insgesamt teilt MSD diese Auffassung des IQ-WiG, dass die Vorteile von Pembrolizumab gegenüber der zVT in der Gesamtschau positiv zu bewerten sind; denn in der Gesamtschau zeigt sich unter Pembrolizumab eine bisher nicht erreichte große Verbesserung der therapierelevanten Nebenwirkungen und Symptome im Vergleich zur Chemotherapie in diesem Anwendungsgebiet. – Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Vielen Dank, Frau Rettelbach, für diese Stellungnahme. – Ich habe gleich zu Anfang eine Frage an die Fachgesellschaften. In Ihrer Stellungnahme gehen Sie auf das Risiko einer Verschlechterung im Gesamtüberleben zu Therapiebeginn ein. Wie schätzen Sie dieses Risiko ein, und lassen sich einerseits jene Patientinnen und Patienten beschreiben, die hiervon betroffen sein können, und lassen sich andererseits jene Patientinnen und Patienten beschreiben, die langfristig von einer Pembrolizumab-Therapie profitieren können? Diese meine Frage stelle ich an die Fachgesellschaften. Herr Professor Wörmann hat sich gemeldet. – Sie sind jetzt auch dran, bitte schön.

Vielleicht darf ich anfangen, weil wir ganz gut den Faden von vorhin wieder aufnehmen können. Wir müssen sagen, vielleicht haben wir uns in der Stellungnahme ein bisschen böse ausgedrückt. Wir waren ziemlich verärgert, weil wir das Gefühl hatten, dass hier eine Selffulfilling Prophecy eingetreten ist. Wir haben eine ausführliche Darstellung des Endpunktes Ansprechrate und auch des progressionsfreien Überlebens im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers vermisst. Das ist vielleicht in dieser HTA-getriggerten Bewertung kein so großer Schwerpunkt für Sie wie für die Kliniker. Trotzdem ist das PFS immerhin ein primärer Endpunkt gewesen, und wir finden das Dossier unvollständig. Was uns daran geärgert oder ein bisschen verwirrt hat, ist der Punkt, dass hier das Risiko besteht, dass durch die Methodik, die hier in der Regel angewendet wird, nicht so gute Daten auch nicht mehr präsentiert werden müssen, und das macht keinen guten Eindruck. Es gibt eben die Sorge – das ist das, was Sie, Herr Zahn, gerade ansprachen –, dass vielleicht eine Gruppe von Patienten am Anfang unter der Immuntherapie schlechter läuft, verglichen mit einer Chemotherapie. Konkret: Das sind wiederum die, die wir gerade eben beim kolorektalen Karzinom thematisiert haben, nämlich diejenigen mit einem sehr raschen Verlauf, bei denen schon sehr am Anfang erkennbar ist, dass sie zunächst auf die Immuntherapie nicht gut ansprechen, bei denen dann eine Chemotherapie unabdingbar ist, damit sie die erste Zeit überhaupt überleben, um sie anschließend in die Phase zu bekommen, da der Langzeiteffekt der Immuntherapie – in diesem Fall zugunsten von Pembrolizumab – wirklich greifen kann. Zu der Frage, ob wir genau wissen, wer das ist: Nein, wir haben keinen wirklichen Biomarker; wir haben ein bisschen ein Gefühl für diejenigen, bei denen der Verlauf aggressiv ist. Aber ganz wichtig ist hier, dass man diese Patienten am Anfang ganz engmaschig überwacht, um diejenigen, die nicht schnell ansprechen, frühzeitig identifizieren und sie dann noch auf eine andere Schiene setzen zu können.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Grimm, wollen Sie das noch ergänzen?

Sie haben am Anfang diese Übersterblichkeit angesprochen. Wir haben folgendes Problem: Auf die Chemotherapie spricht ein Anteil zwischen 80 und 90 Prozent der Patienten zumindest mit einer Krankheitsstabilisierung an. Bei der Immuntherapie sind das eben deutlich weniger; da haben wir einfach mehr Patienten, die primär gegen diese Therapie resistent sind. Das Urothelkarzinom ist ein aggressiver Tumor, ohne dass wir die Verläufe individuell vorhersagen können. Das heißt, dadurch, dass eben mehr resistent sind, kommt es bei dem einen oder anderen dazu, dass wir das dann mit einer zweiten Therapie auch nicht mehr einfangen. Das ist das Problem, was wir haben, leider ohne dass wir die Patienten identifizieren können, die eher von der einen oder eher von der anderen Therapie profitieren. Das ist ganz klar. Das, was auch vom pharmazeutischen Unternehmer betont worden ist, nämlich dass diese Therapie weniger Nebenwirkungen verursacht, ist sicherlich ein großer Vorteil, der auch für die Patienten attraktiv ist. Wieweit er diese Übersterblichkeit am Anfang aufwiegt, das müssen Sie entscheiden.

Vielen Dank für diese Antwort. Weitere Fragen? – Herr Jantschak, bitte.

Herr Grimm, wenn ich Sie jetzt richtig verstanden habe, wird aber in der klinischen Praxis dann doch das Pembrolizumab bevorzugt. Wie Sie es dargestellt haben, würde man dann eher schnell die Therapie umstellen, wenn der Patient nicht anspricht?

Herr Professor Grimm.

Natürlich, in der Regel macht man sehr früh eine Reevaluation, also guckt mit der Bildgebung nach, ob der Tumor progredient geworden ist. Das geschah in der zulassungsrelevanten Studie, denke ich, nach acht Wochen – so praktizieren wir das auch –, also nach vier Dosierungen. Das Problem ist eben, dass sich Patienten mit einem so aggressiven Tumor auch in dieser kurzen Zeit mitunter schon so verschlechtern können, dass einfach, wenn sie dann wechseln, das zu spät kommt. So kommt der Verlauf; wenn Sie in unsere Stellungnahme gucken, dann sehen Sie ja, dass sich die Kurven irgendwo zwischen sechs und zwölf Monaten kreuzen. Am Anfang sterben mehr mit dem Checkpoint-Inhibitor, und hinterher liegen dann die Kurven übereinander. Das ist das Problem. Wir fangen das dann häufig bei einem so aggressiven Tumor nicht mehr ein. Die Patienten sind dann nicht mehr folgetherapiefähig.

Vielen Dank, Herr Professor Grimm. – Herr Eyding vom GKV-SV, bitte.

Nicht vom GKV-SV, sondern vom MDS.

Entschuldigung; ja, ja, ich weiß.

Kein Problem. – Ich habe auch noch eine Frage an die Vertreter der Fachgesellschaften. In der Studie wurden mehr Patienten mit Carboplatin behandelt, als es in der Gruppe waren, die im Dossier sind. Halten Sie die Kriterien, die dazu geführt haben, dass diese Gruppe noch mal eingeschränkt worden ist, für adäquat, und bilden sie wirklich die Population, die man mit Carboplatin behandeln sollte und nur kann, aber nicht mehr mit Cisplatin, adäquat ab? Das wollte ich noch einmal bestätigt hören oder eben nicht bestätigt hören.

Wer will das beantworten? – Herr Professor Wörmann.

Ich kann es generisch beantworten. Ich glaube, ich kann jetzt nicht in jedes einzelne Dossier nachträglich hineingucken. Ich glaube, das, was Herr Grimm gerade sehr vorsichtig ausgedrückt hat, ist: Cisplatin bedeutet schon eine eigene Dimension von Toxizität. Das ist mit hoher Übelkeit assoziiert, trotz hoch dosierter Steroide, die Verträglichkeit ist schwierig. Wenn man oft mit Patienten kommuniziert, dann muss man genau das kommunizieren. Nicht geeignet zu sein für Cisplatin ist auch eine Frage des Sich-geeignet-Fühlens des Patienten. Insofern glaube ich, dass wir es schon sehr oft in die Aufklärung aufnehmen. Man muss eben deutlich machen, dass Cisplatin eine deutlich höhere Liga hinsichtlich der Nebenwirkungen ist. Insofern kann ich den IQWiG-Bericht auch nachvollziehen. Es ist klar, was Nebenwirkungen von Chemotherapie angeht. Ich glaube, von uns aus: Ja, wir haben harte Kriterien für denjenigen, der nicht für Cisplatin geeignet ist; aber es gibt auch legitime Patientenmeinungen. – Jetzt hoffe ich, dass ich das nicht zu weich formuliert habe. Ich glaube, so ist es in der Realität. – Herr Grimm, bin ich da richtig informiert, wie Sie aufklären?

Herr Grimm, bitte.

Ich habe Ihre Frage so verstanden, dass es darum ging, wie die Patienten in der Studie für GemCis oder GemCarbo ausgewählt worden sind.

Genau das war die Frage; denn es sind ja mehr mit Carbo in der Studie selber drin als dann in der Population, die jetzt in der Nutzenbewertung auftaucht. Da wollte ich noch mal fragen, ob das irgendwie adäquat ist, ob sie es sozusagen in der Studie ein bisschen zu streng gehandhabt und sozusagen noch mehr Patienten für Cisplatin ausgeschlossen haben als das, was in der Nutzenbewertung jetzt drin ist.

Es gibt prinzipiell, wie Herr Wörmann schon gesagt hat, relativ klare Kriterien. Aber trotzdem sind natürlich weiche Faktoren dabei. Ich denke, diese Frage muss MSD beantworten. Nach meinem Verständnis – wir haben selbst an der Studie nicht teilgenommen – ist es so gewesen, dass praktisch der Investigator gemeinsam mit den Patienten oder letztlich der Investigator am Ende eine Entscheidung getroffen hat, ob der Patient GemCis oder GemCarbo bekommen soll, und danach die Randomisierung stattgefunden hat. Das heißt, so war es festgelegt. Aber ich bin mir nicht sicher, wie weit der Investigator sehr an die Kriterien gebunden war. Denn es sind ja ein paar harte Kriterien – das ist zum Beispiel die Nierenfunktion –, aber wir beurteilen natürlich auch den Performancestatus oder andere Faktoren, die da eine Rolle gespielt haben mögen. Aber das muss MSD beantworten, fürchte ich.