Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder dMMR, Erstlinie)

Meine sehr geehrten Damen und Herren, ich begrüße Sie ganz herzlich zu unserer heutigen Anhörung nach § 35 a SGB V zur Nutzenbewertung aufgrund der Stellungnahme des IQWiG vom 29. Juni 2021 zu Pembrolizumab, hier ebenfalls ein neues Anwendungsgebiet, nämlich als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms. Es sind ja einige neu dabei. Sie werden vielleicht überrascht sein, dass Herr Professor Hecken heute nicht da ist, nicht anwesend sein kann. Ich vertrete ihn. Mein Name ist Christian Zahn, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und hier im Unterausschuss Stellvertreter von Herrn Professor Hecken. Meine Damen und Herren, schriftliche Stellungnahmen zu diesem Wirkstoff haben zunächst der pharmazeutische Unternehmer, MSD Sharp & Dohme, dann Amgen, Bristol-Myers Squibb, Merck Serono und Roche Pharma eingereicht, außerdem die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie DGHO, die Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie AIO sowie die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten DGVS. Des Weiteren haben Herr Professor Büttner vom Institut für Pathologie der Universität Köln, Herr Professor Rüschoff von der Pathologie Nordhessen und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller vfa Stellung genommen. Meine Damen und Herren, wie immer muss ich die Anwesenheit feststellen, da wir Wortprotokoll führen. Vom pharmazeutischen Unternehmer sollten Frau Dr. Wendel-Schrief, Herr Dr. Kaskel, Frau Dr. Puchstein und Herr Dr. Wittig da sein. Für die DGHO ist Herr Professor Wörmann da, ferner Herr Professor Arnold von der AIO, Herr Professor Pox von der DGVS und Herr Professor Büttner von der Universität Köln. Außerdem sollten Frau Giesl und Frau Reinke von Merck Serono da sein, von Roche Herr Dr. Buhck und Herr Dr. Becker, von Amgen Herr Bartsch und Frau Authmann, Frau Amann und Frau Rupp von Bristol-Myers Squibb und Herr Dr. Rasch vom vfa. – Vielen Dank. Meine Damen und Herren, wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Frau Dr. Wendel-Schrief, dann haben Sie das Wort, und Sie können auch gleich loslegen. Ich möchte mich entschuldigen, dass wir ein bisschen verspätet sind, aber das liegt manchmal in der Natur der Sache. – Legen Sie los, bitte.

Kein Problem, Herr Zahn. – Lieber Herr Zahn! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Liebe Anwesende! Wir danken Ihnen für die Möglichkeit, an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge eingehen zu können. Zuvor möchte ich Ihnen kurz meine Kollegen vorstellen: Christina Puchstein von der HTA-Abteilung, die Teile des Dossiers erstellt hat, Peter Kaskel, der bei uns im Bereich Market Access Oncology das Team in dieser Indikation leitet, und Christian Wittig, unser Kollege von Medical Affairs, der unter anderem für das Kolorektalkarzinom zuständig ist. Ich bin Jutta Wendel-Schrief und leite den Bereich Market Access bei MSD Deutschland. Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms bei Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität – ich werde in Zukunft kurz MSI-H sagen – oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz, kurz dMMR, bei Erwachsenen angezeigt. Dieses Anwendungsgebiet umfasst seit Beginn des Verfahrens alle Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder dMMR in der Erstlinie. Der Zusatz „Erstlinienbehandlung“ stellt klar, dass die Patienten keine Vorbehandlung für das metastasierte Stadium erhalten haben dürfen. Diese Patienten profitieren im metastasierten Stadium weniger gut von chemotherapeutischer Behandlung als Patienten, bei denen das DNA-Reparatursystem intakt ist. Aufgrund der erhöhten Immunaktivität dieser MSI-H-Darmkrebspatienten sprechen sie hingegen im besonderen Maße auf die Checkpoint-Inhibition durch Pembrolizumab an. Es besteht also ein hoher therapeutischer Bedarf für diese Patienten in dem dieser Nutzenbewertung zugrunde liegenden Anwendungsgebiet von Pembrolizumab. Die Ableitung des medizinischen Nutzens und Zusatznutzens von Pembrolizumab für die Gesamtpopulation im vorliegenden Verfahren beruht auf der Zulassungsstudie KEYNOTE 177. In dieser Multikomparatorstudie wurde Pembrolizumab als Monotherapie gegenüber der vom G-BA im Beratungsgespräch bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie FOLFOX oder FOL-FIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab bei erwachsenen Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder dMMR in der Erstlinie geprüft. Diese zweckmäßige Vergleichstherapie stellt den etablierten, langjährigen Standard für alle Patienten in der Erstlinientherapie des metastasierenden Kolorektalkarzinoms für MSI-H oder dMMR dar. Das Multikomparatorendesign der Studie KEYNOTE 177 entspricht dem Versorgungsalltag in besonderer Weise, da allen Patienten, wie in den Leitlinien empfohlen, eine möglichst effektive Erstlinientherapie angeboten wurde. Eine formale Abgrenzung der Patienten, die für eine intensive Therapie infrage kommen, von jenen, die für eine intensive Therapie nicht infrage kommen, ist für Patienten mit MSI-H bzw. dMMR vor dem Hintergrund der Leitlinienempfehlung aus unserer Sicht nicht sinnvoll. Als Resultat sieht man hier in den numerischen Ergebnissen einen Vorteil zugunsten von Pembrolizumab im Gesamtüberleben sowie einen signifikanten Unterschied im PFS. Nachhaltige Ergebnisse zeigen sich unter Pembrolizumab auch für Krankheitssymptomatik und Gesundheitszustand, gesundheitsbezogene Lebensqualität und bei den Nebenwirkungen. Zusammenfassend lässt sich sagen: Die in der vorliegenden Nutzenbewertung berichteten Analysen zu allen patientenrelevanten Endpunkten der Studie KEYNOTE 177 rechtfertigen in der Gesamtschau aus unserer Sicht einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, und zwar für die Gesamtpopulation der erwachsenen Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder dMMR in der Erstlinie. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Vielen Dank, Frau Dr. Wendel-Schrief, für Ihre Einführung. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme die Auswahl der Behandlungsregime in der vom G-BA bestimmten zVT für die Patientengruppe, für die eine intensive Therapie nicht geeignet sind, kritisiert. Diesbezüglich betrachten Sie die dosisreduzierten Kombinationschemotherapien als nicht geeignet. Vielleicht könnten Sie diese Kritik hier noch einmal erläutern. – Wer könnte das von den Klinikern machen? – Herr Professor Wörmann, bitte.

Vielleicht kann ich damit anfangen. – Der Punkt, den wir gemacht haben, ist, dass Sie in den Patienten, die geeignet waren, schon Oxaliplatin und Irinotecan – das sind die beiden Chemotherapiekombinationspartner – mit aufgenommen haben. Da gibt es eine extra Untergruppe, die Sie gebildet haben, worin „dosisreduziert“ steht. Es ist schwierig, das zu definieren. Die Grundidee ist, dass es eine Gruppe von Patienten gibt, die zum Teil komorbide sind, zum Teil schon vorher behandelt worden sind und die zum Beispiel in der adjuvanten Therapie auch schon Oxaliplatin bekommen haben. Das heißt, die Grundentscheidung ist eher: Kann man einem Patienten überhaupt eine etwas intensivere Chemotherapie zumuten? Dann geht es erst mal nicht so sehr um eine fixe Dosierung, wenn das so ist, sondern dann wird diese Therapie gegeben. Das wäre dann in der Kombinationstherapie ein Fluoropyrimidin zusammen mit Oxaliplatin oder Irinotecan. Hier jetzt eine eigene, sozusagen in Stein gemeißelte Subgruppe zu machen, die man als „dosisreduziert“ bezeichnet, ist ein Stück artifiziell, und deswegen haben wir das auch so formuliert. Selbstverständlich ist uns klar, dass dann, wenn wir einen älteren Patienten zum Beispiel mit Irinotecan behandeln und er eine schwere Diarrhö bekommt, die Dosis reduziert wird. Aber dann wäre er grundsätzlich erst mal für eine Therapie geeignet gewesen und ist als solches auch aufgeklärt worden. Hintergrund ist selbstverständlich, dass die reine Behandlung mit Fluoropyrimidin zu niedrigeren Remissionsraten und damit auch niedrigerer Linderung der Symptomlast führt. Deswegen ist die Grundentscheidung bei der Aufklärung für den Patienten eher: Kann man grundsätzlich eine Kombination anwenden? Das sind die Kombinationen, die wir eben aufgeführt haben. Dagegen steht – so haben wir es ja auch in den Leitlinien geschrieben –, wenn er nur ein Fluoropyrimidin bekommt, also zum Beispiel nur Capecitabin; das wäre für uns eine andere Gruppe. Deswegen haben wir – das ist aber jetzt wirklich für uns kein Grund, in den Krieg zu ziehen – vorsichtig gesagt, Fluoropyrimidin wäre für uns die niedrigschwellige Therapie: Wer für etwas anderes nicht geeignet ist, der bekommt das, die anderen bekommen zunächst eine Kombinationstherapie. Das wäre der große Block der Patienten, bei denen wir hier die Vergleichstherapie gesehen hätten.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Weitere Fragen? – Herr Kaiser vom IQWiG, bitte.

Herr Wörmann, ich habe folgende Nachfrage dazu. Wenn ich das richtig verstehe, wenn ich auch Ihre Stellungnahme richtig verstehe, dann geht es also weniger darum, zu sagen, dass es eine solche Gruppe nicht gibt, für die eine solche intensive Therapie nicht infrage kommt, sondern darum, dass das, was der G-BA dann als eine Therapie festgelegt hat, aus Ihrer Sicht nicht das Geeignete wäre. Was wäre dann, sofern ich das richtig verstanden habe, aus Ihrer Sicht dafür eine geeignete Therapie? Können Sie das beschreiben?

Herr Professor Wörmann.

Wie Sie auch aus unseren Leitlinien entnehmen können, differenzieren wir zwischen intensiver Therapie – das ist die Kombination mit Oxaliplatin/Irinotecan – versus FD, wie wir Fluoropyrimidin abkürzen, was wir als Monotherapie sehen, was ich eben vielleicht etwas schnell gesagt habe. Aber da würden wir auf jeden Fall sagen: Das sind Patienten, die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind. Dann würden wir uns auf diese Therapie zurückziehen – noch mal ganz kurz; jetzt im Moment war es notwendig, darauf hinzuweisen –, natürlich nur bei Patienten, die keinen genetischen Polymorphismus haben, sodass sie ein Fluoropyrimidin nicht bekommen können. Es war die Entscheidung vom letzten Jahr, dass diese Patienten jetzt genetisch analysiert werden, um diese kleine Gruppe von Patienten aus der besonderen Toxizität herauszunehmen. Aber ich denke, wir können uns darauf festlegen, wie wir es auch in den Leitlinien geschrieben haben: Wenig aggressiv würde vor allem bedeuten, nur Fluoropyrimidin zu bekommen.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Dr. Kaskel dazu, bitte.

Ich habe eine Nachfrage. Wir haben diese Studie auch ganz besonders deswegen durchgeführt, weil gerade auch vom G-BA – wir sind seit 2015 in Kontakt zu MSI – der Gedanke kam, dass man für eine Leitentität eine randomisierte kontrollierte Studie bei MSI machen sollte. Das ist ja hier mit der KEYNOTE 177 passiert. Deswegen wäre für mich die Frage, ob die differenzierte Entscheidungsebene hier weiterhin klinisch ist oder ob für diese Patienten nicht eher die molekularbiologische Charakterisierung den Therapiepfad vorgeben würde, sodass sich die Frage der Unterscheidung nach intensiv/nicht intensiv eigentlich nicht mehr stellt.

Vielen Dank, Herr Dr. Kaskel. – Herr Professor Wörmann.

Ich weiß nicht, ob wir die gesamte Choreographie der üblichen Anhörung stören, wenn die Pharmaindustrie jetzt Fragen an die Kliniker stellt. Ich wollte nur darauf hinweisen, nicht dass etwa die gesamte Statik hier ins Wanken kommt.

Da brauchen Sie keine Sorge zu haben, Herr Wörmann.

Ich glaube, der große Punkt, der gerade hier angebracht wurde, ist folgender: Wir denken seit etwa sechs, sieben Jahren, dass Immuncheckpoint-Inhibitoren bei dieser biologisch definierten Gruppe von Patienten mit kolorektalem Karzinom, nämlich denjenigen mit dem MSI-H, eine besonders hohe Wirksamkeit haben. Das ist zuletzt damals durch eine Arbeit deutlich gemacht worden, die im New England Journal of Medicine sehr prominent publiziert wurde und direkt vorher auch auf dem ASCO-Meeting vorgestellt wurde. Ich habe die Zahlen zwar nicht da, aber das hat sicherlich dazu geführt, dass seitens der Kliniker, die diese Patienten betreuen, seit Jahren bei den Krankenkassen Anträge zur Kostenübernahme für Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom gestellt werden, in dieser Subgruppe eben definiert als MSI-H, weil wir das ganz offensichtlich wissen: Die extrem hohe Mutationslast bei diesen Patienten führt auf den Tumorzellen dazu, dass viele Mutationen vorhanden sind. Das ist gut für eine immunogene Therapie, immunologisch gezielte Therapie, sodass sie besonders dafür geeignet sind. Insofern haben wir damals in Deutschland auch sehr sensitiv gesehen, dass die FDA schon 2017 für diese Patienten eine Zulassung erteilt hat; ich glaube, die Zahl stimmt so, wie ich sie zitiere. In Deutschland waren wir hinterher und haben gesagt: Wir bleiben bei der hehren Lehre, bei der sauberen Lehre, und möchten dafür eine randomisierte Studie haben. Dazu stehen wir auch auf evidenzbasierter Basis. Aber ich glaube, alle von uns kennen Patienten mit phänomenalen Verläufen bei kolorektalem Karzinom, die dann mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt wurden und über Jahre in Remission geblieben sind. – So. Jetzt zurück zu dem, was wir hier haben. Ja, natürlich ist die Biologie wichtig. Trotzdem ist es natürlich auch wichtig, zu sehen, ob es wirklich besser ist als der Standard. Insofern würden wir wohl von uns aus nicht an unserer eigenen Evidenz sägen und sagen: Wir wollen keine randomisierten Studien mehr. Trotzdem ist das Ergebnis, das jetzt hier herausgekommen ist, erfreulicherweise genau das, was wir erwartet haben, nämlich dass hier eine Gruppe von Patienten isoliert und identifiziert werden kann, die in phänomenaler Weise von dieser Therapie profitieren. Das führt jetzt allerdings bei der Systematik der Studie auch wieder dazu, dass wir Patienten, die im falschen Arm gelandet sind, mit Cross-over behandeln. Insofern wundert es uns nicht, dass hier die Cross-over-Raten so hoch sind, weil wir nicht akzeptieren können, dass ein Patient, bei dem wir sehen, dass er diese hohe Chance hat und im anderen Arm gelandet ist, diese Möglichkeit der Immuncheckpoint-Therapie nicht bekommt. Deswegen wird es langfristig schwierig sein, auch hier die Überlebensdaten zu analysieren, weil mehr als die Hälfte der Patienten Cross-over sind. Trotzdem sehen wir einen Riesenvorteil. Wenn man gerade die Kurven für das PFS sieht, so laufen sie dramatisch auseinander.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Frau Müller von der KBV, bitte.

Vielen Dank. – Ich wollte jetzt einen anderen Punkt ansprechen. Meine Frage ist: Gibt es noch Wortmeldungen zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Population II?

Nein, Wortmeldungen dazu liegen nicht vor, Frau Müller; sonst hätte ich sie herangenommen.

Gut. – Dann gehe ich jetzt zu den PROs; das ist ein wichtiger Punkt. Das IQWiG hat hier wegen Verzerrung bezüglich der Erhebungszeitpunkte die PROs, also Morbidität und Lebensqualität, gar nicht herangezogen. Es war ja so, dass in der KEYNOTE-177-Studie die PROs zu Studienbeginn – klar, Baseline –, dann beim ersten Termin zu Woche 2 im Kontrollarm – Chemotherapie hat ja zweiwöchige Zyklen – und zu Woche 3 im Interventionsarm, also jeweils zu Beginn erhoben wurden, danach aber in jeweils dreiwöchigen Zyklen, Woche 6, 9, 18 usw. Das bedeutet allerdings, dass nur zu drei Zeitpunkten die Erhebung in dem Chemotherapiearm jeweils zur Mitte des Zyklus stattfindet, nämlich zu Woche 9, 27 und 45. Nun ist ja bekannt, dass unter Chemotherapie, wenn man einen neuen Zyklus anfängt, die Nebenwirkungen erst mal unten sind und dann im Verlaufe der Therapie wieder ansteigen. Bei Immuncheckpoint-Inhibitoren ist es meiner Kenntnis nach nicht so ausgeprägt. Jetzt ist meine Frage dazu, die an die Kliniker geht: Wie ist der Verlauf von Nebenwirkungen – es geht ja auch um Morbidität und Ansprechen im Zyklusverlauf unter Immuncheckpoint-Inhibitoren versus Chemotherapie –, wie sind da Ihre Erfahrungen? Dann zur Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Das IQWiG hat bereits gesagt, dass man möglicherweise – es handelt sich hier nur um drei Zeitpunkte – diese im Sinne einer Sensitivitätsanalyse herausrechnen und gucken könnte, ob dann vergleichbare Ergebnisse da sind. Die Frage ist, ob Sie in dieser Hinsicht etwas vorlegen möchten. Wir hatten die Diskussion bereits einmal vor einigen Jahren beim RCC auch bei Pembrolizumab. Da gab es ebenfalls unterschiedliche Erhebungszeitpunkte. Damals wurden die PROs dann tatsächlich nicht herangezogen; damals waren aber die betroffenen Erhebungszeitpunkte viel zahlreicher. Damals wurden die PROs im Vergleichsarm Sunitinib jeweils am Anfang und am Ende und im Pembrolizumab-Axitinib-Arm jeweils zu Beginn des Zyklus erhoben. Somit waren wesentlich mehr Zeitpunkte betroffen. Damals war auch diskutiert worden, ob man sie nur alle sechs Wochen heranzieht, was jeweils der Beginn wäre und der gleiche Zeitpunkt. Da wäre allerdings wesentlich mehr weggefallen. Könnten Sie sich einfach noch einmal dazu äußern, ob Sie eine entsprechende Sensitivitätsanalyse hier vorlegen wollen, und vielleicht auch noch mal auf die von Ihnen nachgereichten MMRM-Analysen eingehen, die das aus Sicht des IQWiG nicht heilen, da die unterschiedlichen Erhebungszeitpunkte da sind, die aber andererseits schon den gesamten Verlauf betrachten und nicht die Zeit bis zur ersten Verschlechterung, die natürlich besonders anfällig ist, die Time-to-Event-Analyse, wenn es zu bestimmten Zeitpunkten anders im Zyklus erhoben wird? Könnten Sie dazu noch etwas sagen?

Vielen Dank, Frau Müller. – Das sind zwei Abschnitte gewesen; der eine richtete sich an die Kliniker zum Verlauf von Nebenwirkungen. Wer kann das beantworten und dazu etwas sagen?

Ich glaube, das könnten alle. Ich weiß nicht, ob Herr Arnold oder Herr Pox beginnt, ob wir es in alphabetischer Reihenfolge machen möchten.