Oral hearing: Pemigatinib (Cholangiokarzinom mit FGFR2-Fusion oder FGFR2-Rearrangement, nach mind. 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundeszuschusses. Wir haben heute zu Beginn der Sitzung eine Anhörung. Es geht konkret um Pemigatinib zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinoms mit FGFR2-Fusion. Wir haben als Basis des heutigen Anhörungsverfahrens die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 15. Juli dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Incyte Biosciences Germany GmbH, MSD Sharp & Dohme und SER-VIER, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie sowie der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Bundesverband Forschender Arzneimittelhersteller. Bevor wir in die Anhörung eintreten, muss ich zunächst, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Herr Dr. Langmuir, Frau Dr. Lammert und Herr Dr. Hilf anwesend sein, für SERVIER Frau Dr. Klein und Frau Dr. Wodte, für MSD Frau Dr. Steck, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Bitzer, für die DGHO und die AIO Herr Professor Dr. Arnold, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Anton und für den vfa Herr Dr. Rasch. Das müssten alle gemeldeten Teilnehmer sein. Wir haben auch noch Dolmetscher dabei; das ist klar. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wichtigen Punkte bezogen auf den Wirkstoff Pemigatinib und die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin darzustellen. Wir haben es mit einer bedingten Zulassung mit Orphanstatus zu tun. Vor diesem Hintergrund freuen wir uns auf Ihre Ausführungen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Dr. Hilf, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchten wir uns für die Einladung zur mündlichen Anhörung zur Nutzenbewertung von Pemigatinib bedanken. Wir beantworten gern Ihre Fragen. Von Incyte sind heute Herr Dr. Peter Langmuir, Group Vice President Oncology, der für die klinischen Studien von Pemigatinib zuständig ist, und Frau Dr. Angela Lammert von der Firma Value & Dossier, die das Nutzendossier zu Pemigatinib geschrieben hat, anwesend. Mein Name ist Christoph Hilf, ich bin bei Incyte für Marktzugang und Erstattung verantwortlich. Das Cholangiokarzinom oder auch Gallengangskarzinom ist die Erkrankung, über die wir heute sprechen. Das Cholangiokarzinom ist nicht nur wegen seiner Seltenheit eine besondere Erkrankung, sondern auch, weil es meist erst in einem späten Stadium diagnostiziert wird. Für Patienten, deren Tumor inoperabel ist oder bei denen bereits eine fortgeschrittene Erkrankung vorliegt, gibt es derzeit keine kurative Therapie. Als Behandlungsstandard wird eine palliative Chemotherapie in der Erstlinie eingesetzt. Die palliative Erstlinientherapie besteht nach aktuellen Leitlinien aus einer systemischen Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin für Patienten mit gutem Allgemeinzustand. Scheitert die Erstlinientherapie, so gab es bislang für Patienten mit Cholangiokarzinom keine zugelassenen Behandlungsalternativen. Dementsprechend ist die Prognose dieses Karzinoms ungünstig, was anhand der Fünfjahres-Überlebensraten zwischen 12 Prozent bei Frauen und 18 Prozent bei Männern deutlich wird. Aufgrund der eingeschränkten Wirksamkeit und Sicherheit der bisher eingesetzten systemischen Therapien besteht folglich weiterhin ein großer ungedeckter Bedarf zur Behandlung des Cholangiokarzinoms in der Zweitlinie. Mit der Zulassung von Pemigatinib besteht nun für Patienten mit Cholangiokarzinom und der genomischen Aberration einer FGFR2-Fusion oder Umlagerung im fortgeschrittenen oder metastasierten inoperablen Stadium eine in der Zweitlinie zugelassene Behandlungsoption. Diese fand bereits Eingang in die entsprechende S3-Leitlinie. Zur Erreichung der arzneimittelrechtlichen Zulassung und zum Nachweis des Nutzens von Pemigatinib wurde die FIGHT-202-Studie durchgeführt, in welcher neben dem Endpunkt Gesamtüberleben unter anderem auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die krankheitsspezifische Lebensqualität untersucht wurde. Die EMA hat den Nutzen von Pemigatinib im Vergleich zu den verfügbaren, nicht zugelassenen systemischen Therapien als klinisch relevant beschrieben und die Einschätzung abgeleitet, dass ein bisher ungedeckter medizinischer Bedarf mit dieser neuen Therapieoption gedeckt werden kann. Um das Ausmaß des Zusatznutzens für Pemigatinib zu bestimmen, wurde auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche ein indirekter Vergleich für den Endpunkt Gesamtüberleben zwischen Pemigatinib und Best Supportive Care durchgeführt. Es ergab sich ein deutlicher Überlebensvorteil unter der Behandlung mit Pemigatinib im Vergleich zu Best Supportive Care. Die Patienten unter der Zweitlinientherapie mit Pemigatinib erreichten ein um 13,1 Monate längeres medianes Gesamtüberleben als mit Best Supportive Care. Die Risikoreduktion zu versterben, betrug 43 Prozent. Darin sehen wir einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pemigatinib. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Hilf, für diese Einführung. Sie haben gerade die EMA angesprochen. Die EMA hat in ihren Zulassungsdokumenten auch ausgeführt, dass Pemigatinib ein nicht zu vernachlässigendes Sicherheitsprofil aufweist. Sie sieht jedoch die Monotherapie zu diesem Zeitpunkt bezüglich der Sicherheit als zufriedenstellend charakterisiert, hat aber noch Nacherhebungen gefordert. An der Stelle setzen auch die klinischen Stellungnehmer an. Sowohl die DGHO als auch die AIO und andere haben in ihren Stellungnahmen auf relevante Nebenwirkungen von Pemigatinib hingewiesen, auch im Bewertungsbericht der EMA – ich habe es gerade gesagt – wird dieses Sicherheitsprofil kritisch diskutiert. Deshalb meine erste Frage vielleicht an Herrn Professor Bitzer und Herrn Professor Arnold: Welche Bedeutung hat aus Ihrer Sicht dieses Sicherheitsprofil hinsichtlich der Therapiewahl derzeit in der Versorgung? Wir haben gerade von Herrn Dr. Hilf gehört, dass es im konkreten Anwendungsfall nicht sehr wirksame Therapieoptionen gibt. Es wäre von einigem Interesse, wenn Sie uns dazu etwas sagen können. Wer möchte beginnen? – Herr Professor Bitzer oder Herr Professor Arnold? – Herr Professor Bitzer, bitte.

Wir haben in der Situation, wie es gerade beschrieben wurde, wenig Therapiealternativen. Wenn wir Patienten mit einer FGFR2-Fusion haben, dann ist Pemigatinib tatsächlich eine sehr gute Therapieoption. Man sieht auch anhand der Daten, dass bei einem größeren Anteil der Patienten ein sehr gutes Ansprechen stattfindet. Allerdings sehen wir – das war auch in unserer Stellungnahme gemeinsam mit der DGHO, das wird Professor Arnold wahrscheinlich gleich schildern –, dass ein neues Nebenwirkungsprofil aufgetreten ist, das von den Klinikern beachtet werden muss. Am Wichtigsten ist vielleicht die Veränderung im Phosphatstoffwechsel und die Veränderung im Bereich der Augen. Deshalb muss auf diese Nebenwirkungen hingewiesen werden. Es ist aber nicht so, dass es die Anwendung, wie wir es bisher kennengelernt haben, in der Klinik dramatisch einschränkt. Wenn man mit diesen Nebenwirkungen bewusst umgeht, auch Dosisreduktion macht oder Begleitmaßnahmen trifft, ist damit gut umzugehen. Wir haben mit diesem Medikament sehr gute Erfahrungen gemacht.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bitzer. Ergänzungen, Herr Professor Arnold?

Im Prinzip nicht wirklich. Vielen Dank für die Möglichkeit, Stellung nehmen zu können. Auf die Hypophosphatämie als quantitativ häufigste schwere Nebenwirkungen ist Herr Bitzer eingegangen. Das ist eine Nebenwirkung, die mit einer Laborkontrolle über ein Labormanagement in den Griff zu bekommen ist. Relevant für den Patienten sind sicher die muco-stomatitischen Nebenwirkungen, wie auch die Fatigue oder Arthralgie. Das sind symptomatische Nebenwirkungen, die im Grad von schweren Nebenwirkungen im Bereich von 5 Prozent liegen. Das sind Nebenwirkungen, auf die wir die Patienten hinweisen müssen und die wir auch im Verhältnis zu der sonstigen Therapiealternative sehen müssen, die hier eine Kombinationschemotherapie wäre und die darüber nicht hinausgeht.

Herzlichen Dank, Herr Professor Arnold. – Jetzt hat sich als Fragesteller Herr Blindzellner vom GKV-Spitzenverband gemeldet. Bitte schön, Herr Blindzellner.

Vielen Dank. – Ich würde da gleich weitermachen, wo Herr Professor Hecken aufgehört hat. Es gab in der Opinion des CHMP divergente Voten, unter anderem von Martina Weise, der BfArM-Abgeordneten. Ich zitiere kurz; dort hieß es: „Aufgrund bedeutender Unsicherheiten bezüglich der Wirksamkeit von Pemigatinib, verbunden mit der beträchtlichen Toxizität von Pemigatinib, können wir somit nicht auf ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis schließen. Zudem ist das geplante Berichtsdatum der spezifischen Verpflichtung bis Dezember 2026 oder sogar später inakzeptabel.“ Meine Frage geht diesbezüglich an den pharmazeutischen Unternehmer. Werden diese divergenten Voten des CHMP seitens des pharmazeutischen Unternehmers zum Anlass genommen, noch eine vergleichende Studie für das vorbehandelte Cholangiokarzinome durchzuführen, insbesondere im Vergleich zu FOLFOX, und ob Maßnahmen ergriffen werden sollen, diese spezifische Verpflichtung der Zulassung, die Erstlinienstudie früher abzuschließen als bisher geplant. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank für diese Frage. Wer möchte für den pU antworten? – Herr Dr. Hilf, ich sehe, Sie sprechen, aber man hört Sie nicht.

Entschuldigung, ich war auf stumm geschaltet. – Ich würde das mit Ihrer Erlaubnis an meinen Kollegen, Herrn Peter Langmuir, weitergeben, der kann das mit Sicherheit am besten beantworten.

Wunderbar; dann machen wir das.

Vielen Dank. – Ich werde den zweiten Teil der Frage beantworten. Haben wir Vergleichsstudien für vorbehandelte Patienten vorgesehen? Die Antwort ist Nein. – Die Ergebnisse der 202-Studie zeigen überzeugend den zusätzlichen Nutzen beim Cholangiokarzinom in einem Setting, in dem die Ansprechrate auf Standardtherapie unter 10 Prozent liegt. FOLFOX in der jüngsten randomisierten Studie hat auch nur eine Ansprechrate von 5 Prozent gezeigt. Wir glauben nicht, dass es notwendig oder machbar ist, einen vergleichenden klinischen Test bei Patienten mit FGFR-Rearrangement mit Pemigatinib durchführen zu können. Wir haben dort Ansprechraten von rund 36 Prozent. Eine Vergleichsstudie wurde im Frontline-Setting durchgeführt. Wir haben gegenwärtig eine globale Studie am Laufen. Diese wird gegenwärtig evaluiert. Ich denke, sie wird nachweisen, dass Pemigatinib im Frontline-Setting einen Nutzen hat. Deshalb glaube ich, dass Pemigatinib in einem vorbehandelten Setting einen klaren nachweisbaren Nutzen hat. Die Ansprechraten sind signifikant höher als bei anderen Therapien mit diesem Setting. Obwohl progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben in einem Einzelarmversuch schwer zu vergleichen sind, so sind diese substanziell besser als bei konventionellen Therapien. Auch für andere Therapien bei den gleichen Patienten in dieser Studie haben wir einen größeren Nutzen festgestellt. Ich hoffe, ich habe damit Ihre Frage beantwortet.

Herzlichen Dank, Herr Langmuir und auch an die Übersetzerin. – Herr Blindzellner, Frage beantwortet?

Keine Rückfragen mehr, vielen Dank.

Okay, keine Studie geplant. – Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Meine Frage richtet sich an die klinischen Sachverständigen. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass in der zweiten Therapielinie der Vergleich gegenüber FOLFOX oder BSC angemessen sein könnte, je nachdem, ob die Patienten noch für eine intensive Therapie geeignet sind. Wir haben gerade von Herrn Professor Arnold gehört, der die Kombinationschemotherapie erwähnte. Können Sie noch einmal genauer ausführen, wie das bei dieser Subgruppe der Patienten ist? Wie bewerten Sie die Therapiealternativen bei Patienten mit der Fusion oder dem Rearrangement dieses Gens?

Herzlichen Dank, Frau Pitura. Wer möchte von Ihnen beiden? Herr Bitzer oder Herr Arnold? – Herr Arnold, bitte.

Ich starte einmal. – Frau Pitura, vielen Dank für die Frage. Das ist in der Tat die, die uns auch von der wissenschaftlichen Seite her beschäftigt. Die Vergleichstherapie, die wir indirekt alle im Hinterkopf haben und heranziehen, ist die Kombinationschemotherapie nach dem FOLFOX-Schema. Das ist eine Therapie, die nicht ohne Toxizität ist und von der wir in der nicht selektierten Kohorte wissen, dass sie nur marginal wirksam ist, aber dass sie immerhin wirksamer ist als keine weitere Therapie. Wir haben einen deutlichen Wirksamkeitsunterschied, vielleicht am deutlichsten ausgedrückt im Vergleich der Ansprechraten, die für die All-Comers mit FOLFOX bei etwa 5 Prozent liegt, in der Studie hier für die Patienten mit FGFR-Umlagerung oder Rearrangement bei 36,0 Prozent. Das heißt, wir gehen davon aus, dass wir eine erheblich höhere Anzahl von Patienten – jetzt kommt vielleicht der relevante Unterschied – in einer Krankheit klinisch stabilisieren können, die vorher progredient ist und deren Progredienz im Regelfall mit einer Symptomverschlechterung einhergeht. Das ist eine Krankheit, die symptomatisch ist oder Symptome produziert, wenn sie nicht kontrolliert ist. Wir haben hier eine deutlich höhere Anzahl von Patienten, die diese Wahrscheinlichkeit hat, erkrankungsbedingte Symptome zu entwickeln. Ihre Frage geht natürlich in die Richtung: Wie würde der Vergleich in dieser molekular determinierten Gruppe aussehen? Wir vergleichen All-Comers mit Chemotherapie versus der speziellen Therapie bei der Subgruppe der Patienten. In der Tat ist es wissenschaftlich so, dass wir über diese Subgruppe relativ wenig wissen. Wir wissen nicht, wie sie speziell von der Chemotherapie profitiert hätte und wie es in Bezug auf die Symptombildung bei dieser Patientengruppe aussieht, haben aber bislang keinen Anhalt dafür, dass sich die Patientengruppe zumindest im klinischen Verlauf von den All-Comers mit der Erkrankung unterscheidet.

Herzlichen Dank, Herr Professor Arnold. – Herr Bitzer, Ergänzung, oder ist das abzuhaken?

Ich kann nur kurz ergänzen: Im Augenblick haben wir von der Leitlinie her vorgesehen, dass als etablierte Zweitlinientherapie die FOLFOX-Therapie entsprechend der Phase-III-Studie empfohlen wird, die vor Kurzem publiziert worden ist. Wir sind gerade am Überarbeiten der Leitlinie und sehen, dass wir für diese Patientengruppe im Augenblick keine andere Therapiealternative empfehlen können. Das heißt, wir haben hier für eine Subgruppe von Patienten eine vielversprechende Therapieoption, die wir in Ergänzung zu dem, was Herr Professor Arnold gesagt hat, sonst nicht hätten. – Vielen Dank.