Oral hearing: Erenumab (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse (§ 14): Migräne-Prophylaxe)

Guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Heute ist Montag und damit wieder Anhörungstag. Wir beginnen mit Erenumab, Indikation Migräneprophylaxe in der Kurzform. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juli 2021. Wir haben es mit einem §-14er-Verfahren wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse zu tun. Wir haben Stellungnahmen zur Dossierbewertung zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer, das ist Novartis Pharma GmbH, dann von Lilly Deutschland, von AbbVie GmbH & Co. KG, von TEVA GmbH, ratiopharm GmbH und Lundbeck GmbH. Von den Fachgesellschaften haben die EHF und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft e. V., also die DMKG, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und von den Verbänden der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben. Ich muss zunächst der guten Ordnung halber, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen, die lästige Anwesenheitskontrolle durchführen. Es müssten da sein für Novartis zum einen Herr Dr. Wasmuth, Herr Dr. Ehrlich, Herr Hentschke und Frau Finkes, für die EHF Herr Professor Dr. Reuter, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Professor Dr. Lempert, für die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft Herr Privatdozent Dr. Gaul – Herr Gaul? – (Zuruf: Der ist nicht da! Ich vertrete heute die DMKG; Jürgens ist mein Name!) – Jawohl, dann sind Sie Herr Privatdozent Dr. Jürgens. Danke schön. – Dann für Lilly Herr Nass und Herr Dr. Wagner, Herr Dr. Löhr und Herr Dr. Domdey für Lundbeck, Frau Dr. Köhler und Herr Maaske für AbbVie, Frau Kunert für TEVA. (Zuruf: Ist nicht anwesend!) – Dann aber Herr Diessel; okay, wunderbar. Frau Schneller und Frau Rath für ratiopharm und Herr Dr. Rasch für den vfa. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann können wir mit der Anhörung beginnen. Ich werde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort geben. Wer macht das, Herr Wasmuth?

Genau, das übernehme ich, Herr Professor Hecken.

Okay. Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Sie haben es gesagt: Wir sprechen heute über Erenumab in der Migräneprophylaxe und ganz besonders über die HER-MES-Studie; wir haben hier neue wissenschaftliche Erkenntnisse. Ich möchte zunächst das Team vorstellen, mit dem wir heute an der Anhörung teilnehmen. Sie sehen rechts von mir Monika Finkes, verantwortlich für das Dossier und gesundheitsökonomische Fragen, links von mir Marc Ehrlich; er hat diese Studie aus der Medizin über die letzten Jahre betreut und ganz außen Herr Christian Hentschke, unser Statistiker, der die Studie von der statistischen Seite betreute. Ich möchte in meinem Eingangsstatement kurz auf drei Fragen eingehen, zunächst zur HER-MES-Studie. Wie kam es zu der Studie? Wie sieht diese Studie aus? Dann: Welche Ergebnisse hat diese Studie? Zum Schluss möchte ich auf das Thema Lebensqualität in dieser HER-MES-Studie ein besonderes Augenmerk legen. Zur ersten Frage: Wie sieht die Studie aus? Wie kam es dazu? Wir saßen hier 2019 schon einmal für Erenumab zusammen. Damals haben wir über Patienten gesprochen, bei denen gängige Präparate zur Prophylaxe bei Migräne schon ausgeschöpft waren. Damals haben wir über die LIBERTY-Studie geredet. Das war eine Studie versus Best Supportive Care, die zVT in dieser Population. Der G-BA hat damals einen beträchtlichen Zusatznutzen ausgesprochen. Parallel haben wir begonnen, eine zweite Studie aufzusetzen. Das ist die HER-MES-Studie, über die wir heute reden. Das ist eine Studie im Vergleich zu einer aktiven Vergleichstherapie. Wir reden hier über eine andere Patientenpopulation, nämlich über Patienten, bei denen andere Präparate zur Vorsorge bei Migräne noch nicht ausgeschöpft sind bzw. noch infrage kommen. Wie sieht die Studie im Detail aus? Wir haben sie eigens für das AMNOG aufgesetzt, deshalb auch nur mit deutschen Zentren durchgeführt. Es gab mehrere Beratungen mit dem G-BA, in denen wir diese Studie diskutiert haben. Wir haben über Design, Endpunkte und auch über die Studiendauer geredet. Im Ergebnis liegt nun Evidenz für eine weitere Patientengruppe vor, und zwar im direkten Vergleich mit Topiramat. Wie können nun die Ergebnisse der HER-MES-Studie bewertet werden? Erenumab zeigt eine klare Überlegenheit gegenüber Topiramat, und zwar auf der einen Seite bei den Migränetagen. Unter Erenumab sind es signifikant weniger Migränetage. Auf der anderen Seite war Erenumab sehr verträglich. Die Nebenwirkungen waren geringer, und es gab mehr Patienten unter Erenumab, die ihre Medikation fortführen konnten. Im Dossier haben wir daraus einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet. Das IQWiG sieht in seiner Bewertung einen insgesamt nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, der aber mindestens beträchtlich ist. Zum Schluss möchte ich ein besonderes Augenmerk auf die Lebensqualität werfen. Es besteht so weit Einigkeit, dass sich im HIT-6 ein signifikanter Vorteil zeigt, der auch klinisch relevant ist. Die Frage ist nur: Wo wird der HIT-6 zugeordnet? Als wir 2019 hier zusammen waren, haben wir diese Frage diskutiert und damals – und so war es auch in der damaligen Beratung – ist es der Lebensqualität zugeordnet worden. So haben wir es auch in diesem Dossier umgesetzt. In der Studie war noch ein weiterer Endpunkt zur Lebensqualität, auch vom G-BA in Beratungen immer wieder angeregt, nämlich der SF-36. Wir sehen hier, wenn wir uns die Responderanalysen anschauen, ebenfalls einen Zusatznutzen in der Lebensqualität; denn wir alle hier im virtuellen Raum wissen – das ist momentan auch Gegenstand der Diskussion –, welche Responseschwellen wir uns bei der Lebensqualität anschauen. Ich denke, das ist ein separates Verfahren im Stellungnahmeverfahren zu den neuen Modulvorlagen. Schauen wir uns konkret an, wie die Situation in der HER-MES-Studie ist. Wie sieht es beim SF-36 aus? Wir haben hier eine Responseschwelle, die präspezifiziert war, die gut validiert und etabliert ist, auch schon in mehreren Verfahren des G-BA so akzeptiert wurde. Daher zeigt Erenumab auch Vorteile bei der Lebensqualität, und zwar sowohl bei einem krankheitsspezifischen als auch bei einem allgemeinen Fragebogen zur Lebensqualität. Lassen Sie mich zusammenfassen: Mit der HER-MES-Studie gibt es nun eine weitere Studie für Erenumab, und zwar im Vergleich mit einem anderen Präparat, mit dem Topiramat. Die Studie ist unter Beratung des G-BA für die Bedürfnisse des deutschen AMNOG aufgesetzt worden, ausschließlich in deutschen Zentren. Wir sehen klare Vorteile im Vergleich zu Topiramat bei der Morbidität, den Nebenwirkungen und der Lebensqualität. Insgesamt ergibt sich daher aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen für Erenumab für eine weitere Patientengruppe. – Vielen Dank. Jetzt freuen wir uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Wasmuth, für diese Einführung. Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen? – Herr Mühlbauer von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat sich als Erstes gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Mühlbauer.

Vielen Dank. Guten Morgen, Herr Hecken! Guten Morgen, liebe Runde! Ich danke Herrn Wasmuth für die kurze und knackige Darstellung, sodass wir schnell in die Diskussion einsteigen können. Ich mache wieder einige methodische Vorbemerkungen, und Herr Lempert wird dann noch ein wenig die Sicht des Klinikers beisteuern, damit wir auch aus patientenrelevanter Sicht eine Stellungnahme haben. Die AkdÄ hat keinen Zweifel an der Effektivität von Erenumab in der Migränetherapie respektive -prophylaxe. Die Frage ist: Wo ist der therapeutische Stellenwert? Wir haben ein wenig Kopfschmerzen – das ist schon fast lustig – mit dem Design dieser Studie. Das Wesentliche ist, dass der primäre Endpunkt und all die Dinge, die Herr Wasmuth zur Effektivität genannt hat, sekundäre Endpunkte gewesen sind. Aber wir schauen auf den primären Endpunkt; das waren die Studienabbrüche. Die Studienabbrüche waren unter der Vergleichstherapie signifikant häufiger als unter Erenumab. Aber wir haben das Gefühl, dass der weitere Verlauf der Patienten in dieser Studie nicht der klinischen Wirklichkeit entsprach; denn im Laufe der Studie durfte nicht auf einen anderen Wirkstoff gewechselt werden, was bei Patienten, die diese Prophylaxe benötigen, selbstverständlich üblich ist. Damit blieb es quasi bei unbehandelten Patienten. Auffallend ist, dass die Abbrüche insbesondere zu Beginn der Therapie – ich glaube, es war vorwiegend in den ersten sechs Wochen – auftraten. Das bedeutet, dass in der Erhaltungsphase im Topiramat-Arm in dieser Studie ein großer Teil der Patienten unbehandelt war. Dementsprechend glauben wir, dass diese Unterschiede herausarbeitbar sind, aber wir glauben nicht, dass sie dem täglichen Versorgungsstand in den Kliniken entsprechen, weil die Patienten selbstverständlich, wenn sie es benötigen, mit einer Alternative, mit einem alternativen Versuch, weiterbehandelt werden. Wenn Herr Lempert das aus klinischer Sicht ergänzen möchte, dann wäre ich dankbar. Ich denke, er könnte das unterstützen, was die AkdÄ getextet hat. Zusammenfassend kommen wir tatsächlich nicht zu diesem beträchtlichen Zusatznutzen. Wir halten den nach wie vor für nicht quantifizierbar und insbesondere durch die Studie, durch das Design, allenfalls für einen Anhaltspunkt.

Danke schön, Herr Mühlbauer. – Herr Lempert zur Ergänzung.

Ja, gerne. Guten Morgen. – Wenn man in die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie zur Migränetherapie, Migräneprophylaxe schaut, dann wird dort großer Wert darauf gelegt, die Substanzen individuell auszusuchen, und zwar nach den Komorbiditäten, die man mitbehandeln will, beispielsweise Bluthochdruck – wenn man Betablocker auswählt, würde man den mitbehandeln – und natürlich auch nach den erwarteten Nebenwirkungen. Da ist die Leitlinie sehr ausführlich, dass man aus dieser breiten Palette eine individualisierte Therapie auswählen soll. Das war in der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht vorgesehen. Der G-BA hätte natürlich die Möglichkeit belassen, weil all die Substanzen angeboten wurden. Aber in der Studie wurde allein auf Topiramat zurückgegriffen. In der klinischen Praxis machen wir Dosisanpassungen, wenn wir Nebenwirkungen oder eine nicht ausreichende Wirkung vermuten. Auch das war im Topiramat-Arm praktisch nicht möglich. Natürlich – das hat Herr Mühlbauer schon gesagt – würden wir eine alternative Substanz eindosieren, wenn die erste nicht vertragen wurde. Tatsächlich gab es hier einen großen Anteil unbehandelter Patienten, die in die Auswertung eingegangen sind.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lempert. – Jetzt hat sich der pharmazeutische Unternehmer in Gestalt von Frau Finkes zur Replik gemeldet. Ich würde aber auch Herrn Professor Reuter und Herrn Dr. Jürgens die Möglichkeit geben, auf diesen Vortrag der AkdÄ zu replizieren, wenn Sie es denn möchten, bevor Frau Bickel und Herr Carl mit Fragen kommen. Als Erstes Frau Finkes vom pharmazeutischen Unternehmer, von Novartis Pharma. – Bitte schön, Frau Finkes.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Herr Professor Mühlbauer und Herr Professor Lempert, Sie sprechen einen wichtigen Punkt an. Wir haben uns das Thema Folgetherapien und wie wir am besten damit umgehen auch näher angesehen. Uns ist wichtig, festzuhalten, dass in der gesamten Studie jeder Patient immer mit seiner Akutmedikation versorgt war; die konnte man immer nehmen. Es ist so: Die zVT wurde festgelegt. Die zVT ist Topiramat und kein Mix aus verschiedenen Prophylaxen. Man möchte hier einen klaren Arzneimittelvergleich zwischen Erenumab und Topiramat. Wir haben das Thema der Folgeprophylaxe in den verschiedenen Beratungsgesprächen thematisiert, wie wir damit am besten umgehen können. Auch da wurde uns bestätigt, dass es wegen der Kürze der Studie – es sind nur 24 Wochen – in Ordnung sei, dass die anschließende Behandlung der Patienten im weiteren Verlauf der Studie mit Akutmedikation erfolgt.

Danke schön, Frau Finkes. – Ich schaue einmal: Herr Reuter oder Herr Jürgens, haben Sie etwas dazu zu bemerken?

Ich will gern dazu einfügen: Zum einen, wenn man die Vergleichsdaten sieht, die Effektivität, muss man sagen, immerhin 60 Prozent der Patienten haben Topiramat gehabt und auch über 90 mg und darüber hinaus zur Stellungnahme: Die klinische Realität ist nicht so; und da muss ich dem Kollegen Thomas Lempert widersprechen, dass ein Patient nach drei Monaten kommt, sein Prophylaktikum wegen Nebenwirkungen abgesetzt hat und man sofort sagt: Sie nehmen jetzt das nächste. Das ist häufig so nicht umsetzbar, weil viele Patienten wegen der Nebenwirkungen erst einmal kein neues Präparat einsetzen wollen, weil sie nicht noch einmal neue Nebenwirkungen erleben möchten und sehr viele Leute – das sieht man an der Grundpopulation – ohnehin der Prophylaxe skeptisch gegenüberstehen. Dass man von einem Medikament zum anderen hin- und herspringt, wie das bei der Blutdrucktherapie ist, ist bei der Migränetherapie sicherlich nicht so.

Danke schön, Herr Professor Reuter. – Herr Jürgens, Ergänzung?

Ich würde mich den Ausführungen von Herrn Reuter voll und ganz anschließen und möchte noch einmal auf den klinischen Alltag verweisen. Unser System ist doch in Quartale gegliedert, insbesondere, wenn man die ambulante Versorgung anschaut. Es ist durchaus üblich, dass Patienten bis zum nächsten quartalsweisen Folgetermin warten, bis sie wieder einen Termin bei ihrem Neurologen haben, um dann eine alternative Therapie zu beginnen. Ich denke, sechs Monate sind wahrscheinlich unrealistisch, aber zwei bis drei Monate bilden meiner Erfahrung nach die klinische Realität durchaus plastisch ab.

Danke schön, Herr Jürgens. – Jetzt hat sich Herr Mühlbauer noch mal dazu gemeldet. Dann würde ich aber den Bänken die Gelegenheit geben, Fragen zu stellen. – Herr Mühlbauer, bitte.

Danke. – Ich würde gerne noch einmal darauf hinweisen, dass wir hier über die Migräneprophylaxe sprechen und dass, wie vom pharmazeutischen Hersteller angemerkt wurde, die Patienten noch ihre Akuttherapie hatten. Das mag sein, aber wir sprechen über den therapeutischen Stellenwert von Erenumab in der Migräneprophylaxe. Mit Topiramat, wenn ich den beiden klinischen Kollegen zumindest aus pharmakologischer Sicht antworten darf, hat man in dieser Studie ein Prophylaktikum gewählt, das für seine Nebenwirkungen geradezu bekannt ist. Das bedeutet, wenn man in ein pharmakologisches Lehrbuch hineinschaut, dann findet man Topiramat nicht unbedingt unter den, sagen wir, gut verträglichen Migräneprophylaxen, dass man dann ausgerechnet mit dem anfängt. Wir reden nicht, wie ich es verstanden habe, über den therapeutischen Stellenwert oder den Zusatznutzen bei Patienten, die außer Topiramat keine andere Migräneprophylaxe vertragen oder dafür infrage kommen, sondern wir reden über die allgemeine Situation. Da gibt es meiner Ansicht nach nur einen sehr kleinen, sagen wir, fernrohrartigen Ausschnitt über eine bestimmte Patientensituation. Wie gesagt, nach Abbruch durften sie kein anderes Medikament bekommen, was ich dann für eine Untertherapie in der Vergleichsgruppe halte. Ich weiß nicht, ob Herr Lempert das noch ergänzen möchte, aber ich sehe hier einen Ausschnitt, der uns nicht auf das Ganze schließen lässt.

Danke schön, Herr Mühlbauer. – Herr Lempert hat gerade abgewunken. Ich muss fairerweise sagen, dass wir Topiramat als zVT bestimmt und zugelassen haben. Vor diesem Hintergrund ist es so, wie es ist. – Jetzt hat sich dazu der pharmazeutische Unternehmer noch einmal gemeldet, Herr Wasmuth zur Replik, dann Frau Bickel, Herr Carl und Herr Eyding. – Bitte schön, Herr Wasmuth.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich würde einmal nur kurz darauf schauen: Wie wäre denn das Szenario? Wir hatten schon beschrieben, wie wir dazu kamen, dass wir keine Folgetherapie, keine prophylaktische Folgetherapie haben, Akutmedikation gab es ja. Aber wenn wir uns einmal auf diese Idee einlassen: Was wäre denn tatsächlich gewesen? Wie würde so ein hypothetisches Szenario aussehen? Zunächst einmal geht es nur um die Abbrecher. Die wären davon betroffen, dass sie keine Folgetherapie haben. Sie haben das beschrieben, Herr Professor Mühlbauer. Was hätte man dann tun müssen? Man hätte zunächst das Topiramat absetzen müssen; das muss nach meinem Verständnis heruntertitriert werden, also die Dosis reduziert werden. Dann hätte man – das haben Sie auch beschrieben – zunächst die passende Therapie für den individuellen Patienten auswählen müssen, wenn man diesem Szenario folgt, eventuell für den Patienten titrieren müssen. Dann ist erneut die Frage: Verträgt der Patient das Präparat überhaupt? Und dann auch noch die Frage: Wirkt es tatsächlich, wenn wir dann zum Beispiel wieder den Endpunkt der Migränetage messen? Sie sehen schon: Das wäre eine Menge an Schritten, die man hätte tun müssen, wenn man sich auf dieses Szenario einlässt. Wir müssen uns vergegenwärtigen: Wir hatten hier eine Studie von 24 Wochen. Das ist auch eine adäquate Studienzeit für diese Population und für diese Fragestellung. Das heißt: Selbst wenn man diesem Szenario folgen würde, wie schon gesagt, wir sehen es nicht, aber selbst dann würde das aus unserer Sicht an der Bewertung nicht grundsätzlich etwas ändern. Wir haben von den medizinischen Fachexperten gehört, wie es in der Praxis erfolgt, dass sie teilweise erst quartalsweise ihre Patienten wiedersehen. Das können die Experten natürlich viel besser sagen als wir. Was wir können, ist, einen Blick in die Literatur zu werfen. Da haben wir eine Quelle. Herr Professor Katsarava hat dazu 2020 eine Publikation gemacht, in der anhand von GKV-Daten geschaut wird, wie die Situation in Deutschland wirklich ist. Da sieht man über einen Zeitraum von neun Jahren – ich glaube 2008 bis 2016 hat er in dieser Studie angeschaut – anhand von GKV-Daten, dass dort nur 4 Prozent der Patienten zwei oder mehr prophylaktische Therapien hatten. Über neun Jahre 4 Prozent der Patienten, die zwei oder mehr Therapien hatten. Hier reden wir über eine Studie von 24 Wochen.

Danke schön, Herr Wasmuth. – Jetzt frage ich Frau Bickel und Herrn Carl: Haben Sie zu diesem Komplex Anmerkungen, weil sich jetzt Herr Eyding und Frau Wieseler dazu gemeldet haben. Nur irgendwann muss man das Gebot der Fairness berücksichtigen. Frau Bickel, auch dazu?

Ja, genau. – Uns treibt es tatsächlich auch ein Stück weit um. Wir fragen uns, wie das Studiendesign gewählt wurde, nämlich dass Topiramat am Anfang hochtitriert werden durfte. Dort steht jetzt aber im Studiendesign einmal, dass es die höchst individuell verträgliche Dosis sein soll, während in der Fachinformation steht, dass eine Titration bis zur wirksamen Dosis erfolgen soll. Jetzt ist die Frage: Ist da ein Unterschied zu sehen, dass Sie ein Studiendesign gewählt haben, in dem die höchst verträgliche Dosis genommen wurde, weil in dem Studiendesign vorgesehen war, wenn die einmal auf der Dosis waren, wenn sie hochtitriert waren, nicht mehr runtertitriert werden durften. Wir fragen uns, insbesondere auch vor der hohen Anzahl der Therapieabbrecher, die bei knapp 40 Prozent liegt, ob das nicht ein Studiendesign ist, das möglicherweise zu mehr Therapieabbrüchen geführt hat. Ist es dann wirklich so adäquat zu bewerten, wenn die Patienten keine Folgetherapie haben, dass es dann nicht doch zu einer Überschätzung der Therapie von Erenumab kommt? Die Frage stellen wir uns schon. Wir würden gerne wissen, wieso Sie dieses Studiendesign so gewählt haben, dass eigentlich eine Therapie von Topiramat nicht mehr herunterreduziert werden konnte. – Das ist das eine. Das andere ist: 40 Prozent Therapieabbrecher. Ist es wirklich das, was man auch in der Praxis so sieht? Das ist eine Frage, die ich an die Kliniker stellen wollte.