Oral hearing: Risdiplam (Spinale Muskelatrophie, ≥ 2 Monate)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir beginnen fast pünktlich. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Die zweite Anhörung am heutigen langen Anhörungstag betrifft Risdiplam, Indikation SMA, angelegentlich der Markteinführung. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juli 2021. Dazu haben Stellung genommen Roche Pharma AG als pharmazeutischer Unternehmer, Novartis Gene Therapies, Biogen, die Deutsche Gesellschaft für Neurologie, die Deutsche Gesellschaft für Neuropädiatrie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss – leider – der lästigen Pflicht folgen und die Anwesenheit feststellen, weil wir Wortprotokoll führen und das entsprechend dokumentiert werden muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma sind zugeschaltet Frau Dr. Wagle, Frau Sturm, Herr Dr. Flacke und Herr Fecker, für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Frau Professor Dr. Walter und Herr Professor Dr. Hagenacker, für die Gesellschaft für Neuropädiatrie Herr Professor Dr. Kirschner und Herr Professor Dr. Hahn, für Novartis Frau Dr. Hofmaier und Herr Dr. Harms, für Biogen Frau Gehmacher und Frau Gleißner sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer Gelegenheit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte einzugehen. Anschließend machen wir unsere Frageund-Antwort-Runde, die wir alle mittlerweile hinlänglich kennen. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Dr. Wagle, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, zu Beginn dieser Anhörung die aus unserer Sicht zentralen Punkte des Verfahrens benennen zu dürfen. Herr Professor Hecken, wenn Sie gestatten, würde ich kurz meinen Kollegen die Möglichkeit geben, sich persönlich vorzustellen. Ist das in Ordnung?

Ja, klar.

Dann gebe ich das Wort an Frau Sturm.

Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Miriam Sturm, ich bin von HTA-Seite aus für das Dossier zu Risdiplam verantwortlich. Ich übergebe an meinen Kollegen Herrn Flacke.

Guten Tag! Mein Name ist Jan-Paul Flacke. Ich bin verantwortlich für den medizinischen Inhalt des Nutzendossiers und gebe an meinen Kollegen Julian Fecker weiter.

Guten Morgen! Mein Name ist Julian Fecker. Ich bin Statistiker und für den methodischen Part zuständig.

Mein Name ist Julia Wagle. Ich verantworte die HTA-Abteilung bei Roche. Die spinale Muskelatrophie, kurz SMA, ist eine schwerwiegende genetische Erkrankung, die durch den fortschreitenden Untergang von Motoneuronen zu einer progredienten Bewegungsunfähigkeit führt. Das Spektrum dieser seltenen Erkrankung reicht von der schweren Form bis hin zu milden Formen mit geringeren Einschränkungen der motorischen Fähigkeiten. Risdiplam zeigte im Gegensatz zu anderen Therapeutika schon zum Zeitpunkt der Zulassung Wirksamkeit quer über das gesamte Spektrum der SMA für alle Patienten, die älter als zwei Monate sind. Damit handelt es sich um das bislang größte Studienprogramm, das in dieser seltenen Erkrankung aufgesetzt wurde. Aktuell verfügbare Therapien sind aufwendig. Risdiplam ist das erste Medikament, das oral verabreicht wird. Somit reduziert es deutlich die Komplexität der Behandlung für den Patienten, die Familie und den Arzt. Es ist perfekt in den Alltag integrierbar. Im Gegensatz zur intrathekalen Gabe bedarf es keiner Sedierung oder Strahlenbelastung. Es ist auch für Patienten mit ausgeprägter Wirbelsäulenverkrümmung geeignet, und die tritt im Laufe der Erkrankung häufig auf. Mit Risdiplam kann durch die orale Gabe die Dauer einer stationären Therapie reduziert werden. Zunächst gehe ich näher auf SMA Typ 1 ein. Dies ist die schwerwiegendste Form der SMA. Sie stellt die häufigste genetische Todesursache bei Säuglingen und Kleinkindern dar. Ein Kind mit SMA Typ 1 kann unbehandelt niemals auch nur den Kopf heben, geschweige denn andere normale körperliche Entwicklungsstufen der frühen Kindheit erreichen. Auch der Atemmuskel ist eingeschränkt, sodass eine Beatmung notwendig wird. Unbehandelt sterben die Kinder meist nach 18 Monaten. Risdiplam ermöglicht den Kindern ein längeres Überleben ohne Beatmung. Für diese Kinder wird eine motorische Entwicklung überhaupt erst möglich. In dem vorgelegten Vergleich zeigt Risdiplam gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Nusinersen einen erheblichen Zusatznutzen zum Teil mit Effekten in einer Größenordnung, die eine systematische Verzerrung ausschließt, und zwar für die Zeit bis zum Tod, für die Zeit bis zur dauerhaften Beatmung und den aus diesen beiden Endpunkten kombinierten Endpunkt. Außerdem zeigt sich für die motorische Entwicklung ein klarer Nutzen. Nach nur neun Monaten erlernen unter Risdiplam 25 Prozent der Kinder das freie Sitzen. Unter Nusinersen waren es nur 8 Prozent. Ohne Behandlung können solche Kinder nie frei sitzen. Die von uns angewandte Methode macht die Populationen der beiden Studien nahezu identisch und schafft damit beste Voraussetzungen für einen Vergleich. Die Ergebnisse wurden durch einen weiteren Datenschnitt mit längerer Beobachtungszeit bestätigt, der nun aktuell in unserer Stellungnahme eingereicht wurde. Der Wirksamkeit stehen keinerlei Nachteile der Verträglichkeit gegenüber. Insgesamt leitet sich somit bei der SMA Typ 1 ein erheblicher Zusatznutzen von Risdiplam gegenüber Nusinersen ab. Als Zweites gehe ich kurz auf SMA Typ 3 ein. Beim SMA Typ 3 werden aufgrund einer im späteren Verlauf ausbrechenden Neurodegeneration bereits erlernte Fähigkeiten verlernt. Die Symptome treten erst in der späteren Kindheit auf. Anfangs sind Muskelschmerzen und Gelenküberlastungen häufig, aber bei fortschreitender Erkrankung kommt es zum Verlust der Gehfähigkeit. Risdiplam zeigt hier eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung der Armfunktion. Die Armfunktion ist für die rollstuhlpflichtigen Patienten essenziell zum Erhalt der Selbstständigkeit und zur Bewältigung des Alltags. Nach finaler Einreichung des Dossiers erfolgte die Entscheidung des G-BA, neben Best Supportive Care auch Nusinersen als Therapieoption in die zVT bei SMA Typ 3 aufzunehmen. Das begrüßen wir, da ein Großteil der Patienten mit SMA Typ 3 aktuell mit Nusinersen behandelt wird. Wir können hier jedoch leider keine vergleichenden Daten vorlegen, weil für Nusinersen bei SMA Typ 3 keine pivotale Evidenz vorliegt. Es gibt aber Patienten, die aus medizinischen Gründen gemäß ärztlicher Maßgabe oder aus persönlichen Gründen nicht mit Nusinersen behandelt werden. Für diese Population ist die von uns vorgelegte randomisierte kontrollierte Studie repräsentativ und sollte für die Ableitung eines Zusatznutzens in dieser Teilpopulation herangezogen werden. Risdiplam zeigt hier eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung der alltagsrelevanten Armfunktionen. Das entspricht einem beträchtlichen Zusatznutzen. Ich fasse zusammen. Risdiplam ist das erste Medikament zur Behandlung der SMA, das zum Zeitpunkt der Zulassung Wirksamkeit für alle Formen der SMA nachweisen kann. Durch die orale Gabe reduziert es deutlich die Komplexität der Behandlung. Aufgrund des vorliegenden Vergleichs sehen wir bei SMA Typ 1 einen erheblichen Zusatznutzen im Vergleich zu Nusinersen. Bei SMA Typ 3 sehen wir für Patienten, die nicht mit Nusinersen behandelt werden, das Vorliegen eines beträchtlichen Zusatznutzens. Wir freuen uns, diese und weitere Aspekte jetzt mit Ihnen diskutieren zu dürfen. – Danke.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Wagle. – Meine erste Frage knüpft genau da an, wo Sie aufgehört haben, und geht an die Kliniker. Bei welchen Patienten mit SMA Typ 3 kann Nusinersen im klinischen Alltag nicht angewendet werden – das ist das, was Frau Wagle angesprochen hat –, und wie hoch schätzen Sie den Anteil dieser Patienten an der Gesamtpopulation? Bei welchen SMA-Patienten, bezogen auf alle Typen, wird Risdiplam derzeit im klinischen Alltag eingesetzt? Die orale Gabe wurde als besonderes Prä angeführt. Gibt es da Differenzierungen? Kann man das quantifizieren? Diese Frage geht an alle Kliniker. – Frau Walter, Sie fangen an.

Es gibt Schätzungen von SMA Europe, dass es etwa 20 Prozent der SMA-Patienten sind. Das halten wir für ein bisschen zu hoch gegriffen. Ich würde sagen, es sind etwa 15 Prozent der SMA-Patienten, bei denen eine Gabe von Nusinersen nicht oder nur unter ganz hohen Schwierigkeiten erfolgen kann. Das sind Patienten mit ausgeprägter Skoliose, die jedes Mal eine Bildgebung mit CT für die Applikation brauchen – da hat man nach einer Weile eine Strahlentherapie mit am Start –, und Patienten, die eine Sedierung benötigen, die nicht gut liegen können. Für Patienten, die sehr weit fortgeschritten sind, ist es auch eine sehr gute Option, weil da die Relation von Burden of Application vs. Wirksamkeit nicht mehr stimmig ist. Es ist ein ganz gehöriger Prozentsatz an Patienten, für die Risdiplam eher infrage kommt.

Danke schön, Frau Walter. – Herr Hagenacker, bitte.

Was für das Verständnis ganz wichtig ist, ist, dass es sich bei den Patienten Typ 2 und 3 um eine mehr oder minder willkürliche Einteilung von klinischer Seite handelt und es nicht eine fundamental andere Erkrankung ist. Es gibt Typ-2-Patienten, die klinisch sehr nahe an einem schwer betroffenen Typ-3-Patienten sind, ohne dass sie biologisch eindeutig unterschiedlich sein müssen. Für die Einschätzung, wie der Burden of Treatment und die Efficacy ist, muss man sich eigentlich mehr und zunehmend am aktuellen Stand vor Beginn einer Therapie orientieren, und das weitaus mehr als am reinen SMA-Typ. Hinter einer SMA Typ 3 kann sich ein Patient verbergen, der gehfähig und wenig eingeschränkt ist, oder einer, der durch die Skoliose seit dem sechsten Lebensjahr erheblich motorisch beeinträchtigt und damit viel mehr, als wir unter einer SMA Typ 2 verstehen. Das ist gar nicht so sehr determiniert durch das, was wir Typ 1, 2 oder 3 nennen oder, wenn wir den Typ 1 ausklammern, mehr am aktuellen Funktionszustand des Patienten.

Danke schön, Herr Hagenacker. – Gibt es Ergänzungen durch die beiden anderen Kliniker? – Herr Kirschner schüttelt den Kopf.

Vielleicht noch eine Ergänzung. Wir sehen auch im klinischen Alltag, dass es eine nicht unerhebliche Gruppe von Patienten gibt, die sich bisher gegen eine medikamentöse Therapie entschieden haben und die jetzt, wo die orale Möglichkeit da ist, sich in den Kliniken melden und behandelt werden möchten. – Das ist das eine. Das Zweite, was wir zumindest bei uns in der Klinik sehen, ist, dass wir eine Reihe von Eltern oder Patienten haben, auch wenn wir ihnen nach den aktuellen Daten nicht sagen können, ob es einen Zusatznutzen gibt oder die Wirksamkeit gleich oder wie auch immer ist, die sagen: Wir möchten lieber auf das orale Präparat wechseln, weil das mit der Lumbalpunktion oder der Strahlenbelastung zu beschwerlich ist. – Das als Ergänzung von klinischer Seite.

Danke schön, Herr Professor Hahn. – Nun hat sich Herr Eyding gemeldet. Bitte schön, Herr Eyding.

Ich habe eine Frage in erster Linie an den pU, aber auch an die klinischen Experten. Wir haben zu Nusinersen gerade bei den schwer betroffenen Typen 1 und 2 randomisierte Studien gegen Placebo bzw. Best Supportive Care gesehen. Ich habe mich ein bisschen gewundert, dass in dieser Indikation, wo es eine aktive Vergleichstherapie gibt, die sehr wirksam ist, die sich in diesen Studien als sehr wirksam erwiesen hat, nicht auch eine randomisierte Studie gegen diese aktive Vergleichstherapie durchgeführt worden ist, sondern einarmige Studien. Gibt es aus Ihrer Sicht gute Gründe, weswegen das nicht gemacht worden ist? Ich finde die These, dass ein Riesenzusatznutzen bestehen soll, für sehr steil und kann es gar nicht richtig nachvollziehen. Denn aus ethischen Gründen gibt es keine Einschränkung, eine randomisierte kontrollierte Studie gerade für die diffizile Frage des Zusatznutzens gegenüber einer sehr wirksamen aktiven Therapie zu stellen. Es wäre vorteilhaft gewesen, wenn man hier einen sauberen Vergleich hätte anstellen können.

Danke schön. – Herr Fecker, bitte.

Ich möchte mich kurz zu den beiden Studien äußern. Zum Zeitpunkt des Starts der FIREFISH-Studie zum Typ 1 und der SUNFISH-Studie war Nusinersen noch nicht zugelassen. Entsprechend hat man bei Typ 1 eine einarmige Studie gemacht. Hier war der primäre Endpunkt das Sitzen. Patienten unter Best Supportive Care im natürlichen Verlauf erreichen den Meilenstein Sitzen nicht. Entsprechend hat man sich für eine einarmige Studie entschieden. Bei Typ 2 und Typ 3, bei der SUNFISH-Studie, hat man sich gegenüber Best Supportive Care in einer randomisierten kontrollierten Studie verglichen.

Danke schön. – Herr Professor Kirschner.

Damals war die SUNFISH-Studie vom BfArM diskutiert worden. Das war ein Vergleich gegenüber Placebo. Die Studie wurde in Deutschland nicht zugelassen, weil man damals den Vergleich gegenüber Placebo als ethisch nicht vertretbar zumindest bei Kindern angesehen hat. Bei Planung der Studie war Nusinersen noch nicht zugelassen, aber bei der Durchführung war Nusinersen zugelassen. Wir hatten damals eine Diskussion mit dem BfArM. Deswegen wurde die SUNFISH-Studie in Deutschland nicht durchgeführt. – Das als Ergänzung dazu.