Oral hearing: Atidarsagen autotemcel OTL-200 (Metachromatische Leukodystrophie mit biallelischer Mutation im ARSA-Gen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir sind noch ein wenig vor der Zeit, aber es sind alle eingeloggt; deshalb können wir beginnen. Wir fahren in der Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel des G-BA fort, zu der ich die externen Teilnehmerinnen und Teilnehmer ganz herzlich begrüße. Wir sind im Stellungnahmeverfahren Atidarsagen zur Behandlung der MLD. Wir haben hier als Basis die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 2. August 2021, weil es sich um ein Orphan handelt und wir vor diesem Hintergrund die Dossierbewertung immer selbst machen. Wir haben Stellungnahmen vorliegen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer, Orchard Therapeutics, von bluebird bio, von Novartis Gene Therapies und von Takeda Pharma, dann von klinischen Sachverständigen, von Frau Dr. Christiane Kehrer, Abteilung Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie, Sozialpädiatrie der Universitätsklinik Tübingen, und von Herrn Professor Dr. Lang, ebenfalls von der Universitäts-Kinderklinik Tübingen. Von den Verbänden hat sich der vfa mit einer Stellungnahme zu Wort gemeldet. Ich muss zunächst die Anwesenheit überprüfen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Orchard Therapeutics, müsste Herr Koebel, Herr Dr. Essing, Herr Dr. Volmer und Frau Dr. Balko anwesend sein, von der Uni-Kinderklinik Tübingen müsste Frau Professor Dr. Krägeloh-Mann anwesend sein, Herr Dr. Lang vom Uni-Klinikum Tübingen ist nicht zugeschaltet, er fehlt. Dann von bluebird Frau Harder und Herr Hilbert, von Novartis Gene Therapies Frau Dr. Hofmaier – fehlt – und Herr Dr. Harms, von Takeda Herr Dr. Müller und Herr Dr. Kaiser, und Herr Rasch ist auch noch da. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Es winkt keiner, ich sehe auch keine Wortmeldung. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zum Anwendungsgebiet und insbesondere zur Dossierbewertung einzugehen, damit wir danach in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten können. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Koebel, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die einführenden Worte, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundessausschusses! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute zu Libmeldy Stellung nehmen zu dürfen. Mein Name ist Nicolas Koebel, ich bin der Geschäftsführer der Firma Orchard in Deutschland. Ich bin ein Elsässer und lebe in London und bitte die Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses um Nachsicht, wenn mein Deutsch im Laufe der Diskussion nicht ganz perfekt ist. Zu meiner Unterstützung bin ich begleitet von drei Kollegen: Herr Dr. Mirko Essing verantwortet die medizinischen Aspekte der Firma in Europa, Herr Dr. Timm Volmer und Frau Dr. Valentina Balko von SmartStep haben uns bei der Zusammenstellung des Dossiers unterstützt und sind mit den technischen Aspekten vertraut. Ich möchte nun ein paar Worte zur Indikation und zur Gentherapie mit Libmeldy sagen. Die Indikation, die wir heute besprechen, umfasst die frühen Formen der metachromatischen Leukodystrophie oder MLD. Es handelt sich hier um eine außerordentliche Krankheit. Zum einen ist sie mit einer Zielpopulation von 1 bis 3 Patienten in Deutschland äußerst selten. Zum anderen ist die MLD äußerst dramatisch in ihrem Verlauf. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden und unaufhaltsamen Verlust der motorischen und kognitiven Funktionen der Patienten und durch den unweigerlichen frühen Tod im Alter von 10 bis maximal 20 Jahren, je nach Krankheitsform. Die Therapie, die wir heute diskutieren, ist Libmeldy. Sie sind bestimmt alle mit der autologen Gentherapie vertraut. Deshalb gehe ich nicht auf den Wirkungsmechanismus dieser Therapie ein. Wichtig sind aber die Effekte der Therapie. Die Daten zeigen, dass die Effekte von Libmeldy im Hinblick auf die motorische Funktion, die kognitive Funktion und das Überleben der Patienten beeindruckend und sogar dramatisch sind. Die Frage ist, wie robust man diese Effekte im Kontext einer äußerst seltenen und lebensbedrohlichen Krankheit belegen kann. Aus ethischen Gründen war es schwer zu vertreten, für den Zweck eines direkten Vergleichs Patienten, die für Libmeldy geeignet waren, von einer potenziell kurativen Therapie auszuschließen und sie einem fatalen Krankheitsverlauf auszuliefern. Deshalb hat man sich für einen indirekten Vergleich zwischen auf der einen Seite mit Libmeldy behandelten Patienten und auf der anderen Seite einer natürlichen Verlaufskohorte entschieden. Die Daten zu Libmeldy wurden ab dem Jahr 2010 im Rahmen von klinischen Studien und Early-Access-Programmen erhoben. Dagegen wurden bereits seit 2004 Daten zu unbehandelten Patienten erhoben. Daraus entsteht zwangsläufig eine Diskrepanz in der Länge der Beobachtungszeit, die aber für die Validität des Vergleichs zwischen Libmeldy und der natürlichen Verlaufskohorte nicht ausschlaggebend ist. Wir sind davon überzeugt, dass der Umfang und die Methodik der Studien einen robusten Vergleich gewährleisten. Der integrierte Datensatz zu Libmeldy umfasst Daten von 29 behandelten Patienten. Das ist das Zehnfache der jährlichen Inzidenz in Deutschland. Die Daten wurden mit Daten in einer natürlichen Verlaufskohorte von 31 unbehandelten Patienten verglichen. Diese Patienten sind in ihren Voraussetzungen, das heißt im Hinblick auf Genotyp und Krankheitsform, mit den mit Libmeldy behandelten Patienten vergleichbar. Es wurden in den Studien unterschiedliche und relevanten Aspekte der Krankheit untersucht: die motorische Funktion, die kognitive Funktion sowie das Überleben. Beim Vergleich zwischen Libmeldy und der natürlichen Verlaufskohorte wurden wesentliche Faktoren berücksichtigt, unter anderem die Krankheitsform und das Alter der Patienten, sodass nur die Behandlung mit Libmeldy als bedeutendster Faktor fungiert. Ich möchte noch hinzufügen, dass alle Untersuchungen – sowohl im Interventionsarm als auch in der natürlichen Verlaufskohorte – im gleichen Krankenhaus von den gleichen Assessoren mit den gleichen Instrumenten durchgeführt worden sind. Dieser Ansatz wurde von der EMA explizit als adäquat angesehen und hat zur vollständigen Zulassung von Libmeldy im Dezember letzten Jahres geführt. Zum Schluss möchte ich nochmals die dramatischen Effekte der Behandlung mit Libmeldy betonen. Die klinischen Daten zeigen, dass Libmeldy zu einer beeindruckenden und bisher unvorstellbaren Verbesserung der motorischen und kognitiven Funktionen der Patienten führt. Bei einer früheren Diagnose vor Erscheinung der klinischen Symptome ermöglicht Libmeldy sogar eine normale Entwicklung, sodass die betroffenen Kinder nicht nur überleben, sondern sich auch aktiv in die Gesellschaft integrieren können. Diese Perspektive steht im starken Kontrast zur Degeneration unbehandelter Patienten, die schwerst behindert in der frühen Lebensphase versterben. Dieser dramatische Kontrast kann nicht unbeachtet bleiben. Dieser Kontrast inspiriert uns, Libmeldy in Zusammenarbeit mit anderen Partnern in Deutschland zu implementieren, um damit das Schicksal der betroffenen Kinder und deren Angehörigen zu verändern. – Damit gebe ich das Wort zurück. Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Koebel, für diese Einführung. Die MLD ist in der Tat ein Krankheitsbild, das man im Bereich der Ultra-Orphans ansiedeln muss. Vor diesem Hintergrund habe ich zunächst zwei, drei Fragen an Frau Professor Krägeloh-Mann. Sie haben es schon gesagt, Herr Koebel, wie der „normale“ – in Anführungszeichen – unbehandelte Krankheitsverlauf ist. Frau Krägeloh, vielleicht könnten Sie uns ein wenig in das Krankheitsbild einführen? In welchem Alter werden üblicherweise die betroffenen Kinder diagnostiziert? Dann: Wie sieht der natürliche untherapierte Krankheitsverlauf hier aus? Das hat Herr Koebel schon angesprochen. Haben sich die supportiven Therapieoptionen in diesem Therapiegebiet in den vergangenen Jahren verändert? Zeigt sich hier möglicherweise durch Therapieoptionen, die sich ergeben haben, ein Einfluss auf die Krankheitsprogression? Und – das ist die entscheidende Frage; auch das hat Herr Koebel gerade adressiert –: Welchen Einfluss hat eine zeitlich frühe Behandlung in Bezug auf die Krankheitsprogression? Ist es also in der Tat so, dass man mit einer früh einsetzenden wirksamen Therapieoption im Prinzip die beschriebenen dramatischen Effekte, die durch einen ungehinderten Progress entstehen, fast vollständig eliminieren kann? Da müssen Sie uns vielleicht noch ein wenig mitnehmen, damit wir uns ein Bild von dieser Erkrankung machen können. – Frau Krägeloh.

Ja, gerne, Herr Hecken. – Die MLD ist eine sehr seltene Erkrankung, die im Schnitt zwischen dem 2. Lebensjahr beginnt und sich praktisch über die ganze Lebensspanne manifestieren kann, abhängig von der Restenzymaktivität, die der genetische Defekt, die dieses Enzym kodiert, die Arylsulfatase A, noch zulässt. Die frühen Verlaufsformen sind aber bei Weitem die häufigsten. Traditionell wird eingeteilt zwischen einer spätinfantilen Verlaufsform, deren Beginn vor dem Alter von zweieinhalb Jahren steht, und einer juvenilen Verlaufsform, die zwischen zweieinhalb Jahren und 16 Jahren beginnt. In dieser Gruppe gibt es zunehmend Evidenz, dass die frühjuvenilen, nämlich die, die sich zwischen zweieinhalb und sechs, sieben Jahren manifestieren, einen ähnlich rasch progredienten Verlauf haben wie die spätinfantilen. Dann kommen sozusagen die spätjuvenilen und dann die adulten. Im Gegensatz zu den späteren Verlaufsformen sind die frühen sehr homogen und wirklich dramatisch in ihrer Progression. Der Verlauf läuft dreiphasig, der Beginn ist langsam, sozusagen unterschwellig, der erst die motorische, dann die kognitive Entwicklung beeinflusst. Die Kinder lernen zum Teil freies Gehen, zumindest Aufstehen oder Stehen mit Halt oder Gehen mit Halt, und werden dann in ihrer Entwicklung beeinträchtigt, stagnieren. Wenn sie laufen können, sind sie zunehmend unsicherer, stolpern, fallen hin, und in dem Moment, in dem sie dann das freie Gehen verlieren, setzt ein unglaublich rascher Progress ein, der innerhalb von wenigen Monaten – vier bis sechs Monate – zum Verlust praktisch fast aller motorischen Funktionen führt. Das geht parallel sehr eng mit einem Verlust an kognitiven Funktionen einher, die also zu einem ähnlichen Zeitpunkt, zu dem die motorische Funktion verloren ist, auch mehr oder weniger verloren ist. Das heißt, es ist wirklich eine katastrophal rasch progrediente Erkrankung in ihren frühen Verlaufsformen, um die es hier im Wesentlichen geht. Ich wiederhole es noch mal: Das macht etwa 70 Prozent der gesamten MLD-Prävalenz aus. Seit Jahren beschäftigt man sich damit, da therapeutisch einzugreifen. Der erste Ansatz war eine klassische Stammzelltransplantation. Da erwartet man, dass die Zellen des Spenders ins Gehirn einwandern und dort ASA-Produktion initiieren. Es ist inzwischen sehr eindeutig, dass die frühen Verlaufsformen dieser Erkrankung nicht profitieren; selbst wenn man sie präsymptomatisch therapiert, weil der Verlauf doch zu schnell ist. Die Décalage zwischen Transplantation und der ersten wahrscheinlich ausreichenden Enzymrekonstitutionen und den Mechanismen, die damit verbunden sind, dauert wahrscheinlich eineinhalb bis zwei Jahre. Das ist für die Frühformen zu lang. Auch präsymptomatisch transplantierte spätjuvenile Kinder haben nicht profitiert. Da gibt es wenige gut publizierte Daten, weil man solche Daten nicht gern publiziert, aber in unserer Community haben wir einen guten Austausch. Es ist inzwischen eindeutig: Präsymptomatische Kinder mit spätjuveniler MLD darf man nicht klassisch transplantieren, weil sie nicht profitieren. Die Enzymersatztherapie war der zweite Ansatz, der sehr viel Hoffnung gemacht hat, i.v. war das nicht erfolgreich, intrathekal ist es genutzt, und da sind bislang nur Kinder therapiert worden, die schon symptomatisch waren. Da kann man, glaube ich – da sind wir mit unserem Zentrum beteiligt –, grob zusammenfassen: Je früher es beginnt, je früher sozusagen die Therapie in dem Krankheitsverlauf einsetzen kann, desto eher stabilisiert sie die Erkrankung, aber auch da gibt es bislang keine Evidenz, dass man die Krankheit wirklich total stabilisieren oder sogar verhindern kann. Es sind allerdings bislang keine Präsymptomatischen behandelt. Der Einsatz der Gentherapie hat wirklich einen enormen Perspektivwechsel gebracht. Ich muss es emotional sagen: Wir konnten das in der MLD-Community am Anfang fast gar nicht glauben, dass das so eklatant erfolgreich ist, insbesondere bei den Kindern, die zur spätinfantilen Gruppe gehören und präsymptomatisch transplantiert werden, deren Kontrollkinder, die ebenfalls betroffenen oder die vorher betroffenen Geschwister waren. Wie Herr Koebel es zusammengefasst hat: Es ist beeindruckend, dass diese Kinder in ihrer Entwicklung mehr oder weniger, auch über längere Zeit nachbeobachtet, keine Einbuße in ihrem Entwicklungsverlauf haben und auch die frühsymptomatischen Erkrankten bis auf wenige Ausnahmen von der Erkrankung deutlich und beeindruckend, im Gegensatz zu allem, was vorher an therapeutischen Optionen versucht worden ist, profitieren. Das ist bei diesem katastrophalen Krankheitsverlauf natürlich sehr beeindruckend.

Herzlichen Dank, Frau Professor Krägeloh-Mann, für diesen Überblick. Dann schaue ich in die Runde. Fragen? – Frau Teupen, Patientenvertretung, bitte.

Vielen Dank für die Ausführungen. Jetzt ist die Grundlage die Nutzenbewertung, in der der indirekte Vergleich nicht akzeptiert wurde, weil man davon ausgeht, dass Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden oder Krankheitsmanifestationen eingeschlossen wurden. Können Sie dazu vielleicht noch etwas sagen? Ich verstehe, es gibt verschiedene Einteilungen, aber doch ein sehr homogenes Krankheitsbild. Können Sie noch einmal etwas zu der Vergleichbarkeit sagen?

War ich jetzt angesprochen? – Übrigens hat sich gerade Herr Lang neben mich gesetzt.

Ach so; der ist jetzt auch da. Okay. – Frau Teupen, wen hatten Sie adressiert?

Die beiden Experten waren genau die, die ich ansprechen wollte.

Frau Krägeloh-Mann und Herr Lang. – Bitte schön, Frau Krägeloh.

Der Verlauf ist in der Tat sehr homogen. Das Homogenste ist tatsächlich diese Regression der motorischen Fähigkeiten ab einem bestimmten Zeitpunkt, wenn das freie Gehen verlernt ist. Da ist es durch die gesamte Gruppe, auch die frühjuvenilen, und selbst die – als kleine Nebenbemerkung –, die später mit diesem Krankheitstyp, nämlich motorischen Symptomen, im Vordergrund stehen, was bei allen spätinfantilen und frühjuvenilen der Fall ist, die haben einen extrem homogenen – in vier bis sechs Monaten, wie gesagt – Verlust aller grobmotorischen Fähigkeiten. Insofern kann man diese dreiphasigen Kurven mehr oder weniger fast übereinanderlegen. Je später die Krankheit beginnt, desto variabler ist diese Frühphase der Stagnation, aber die Regression ist extrem homogen gleichverlaufend.

Danke schön. – Ergänzung, Herr Lang?

Nein, ich bin nur für den Bereich Transplantation zuständig.

Okay, danke schön. – Dann hatte sich dazu noch Frau Dr. Balko vom pU gemeldet; danach geht’s weiter mit Herrn Morche von der FB Med, Herrn Jantschak, Frau Smith und Herrn Carl und Herrn Scholz. – Frau Balko, bitte.

Ich wollte diese Altersdifferenz im Hinblick auf die beiden Studienarme adressieren, die wir miteinander verglichen haben. Die Altersdifferenz für die beiden Populationen haben wir überwältigt, indem wir ein Altersmatching in unseren Vergleichen durchgeführt haben, sodass sich die Patienten im Hinblick auf das Alter nicht mehr unterschieden haben. Noch mehr: Wir haben auch die Altersdifferenz signifikant geprüft und keine signifikante Unterschiede zwischen den beiden Populationen, beispielsweise im GMFM, gefunden. Wir haben auch in den prädiktiven Faktoren wie Symptombeginn, Genotyp und Krankheitstyp keine Differenzen zwischen den Patienten im behandelten Arm und den Patienten in der natürlichen Kohorte. Deshalb ist für uns nicht nachvollziehbar, warum hier keine Vergleichbarkeit hergestellt werden konnte.

Danke schön, Frau Balko. – Jetzt FB Med, Herr Morche.

Vielen Dank. – Ich hätte Fragen zu zwei Themenkomplexen, die ich gern nacheinander stellen würde, wenn das möglich ist, zunächst noch einmal zum indirekten Vergleich. Es handelt sich hier um die besondere Konstellation, dass alle Kinder, die mit OTL 200 behandelt wurden, und auch alle Kinder, die der natürlichen Verlaufskohorte zugeteilt wurden, im selben Mailänder Zentrum behandelt wurden. Für die Studien bzw. die Härtefallprogramme zum OTL 200 wurden in den Studienprotokollen eindeutige Einschlusskriterien genannt. Mit der Stellungnahme haben Sie als pharmazeutischer Unternehmer nun auch das Studienprotokoll der natürlichen Verlaufskohorte eingereicht; das lag uns bis dato noch nicht vor. Zudem haben Sie angegeben, dass 29 Prozent der Kinder, die insgesamt in die natürliche Verlaufskohorte eingeschlossen wurden, zu einem Zeitpunkt in diese Kohorte eingeschlossen worden sind, zu dem OTL noch nicht verfügbar war. Demzufolge wurden 71 Prozent der Kinder eingeschlossen, nachdem OTL 200 bereits verfügbar war. Da die Studien ausschließlich an diesem einen Zentrum durchgeführt wurden, ergibt sich für uns die Frage, wie genau die Auswahl vor Ort im Mailänder Zentrum durchgeführt wurde. Das heißt, wurden diejenigen Kinder, die prä- oder frühsymptomatisch waren und die Einschlusskriterien für OTL 200 erfüllten, in die OTL-200-Studien eingeschlossen und diejenigen, die die Einschlusskriterien nicht erfüllten und schon schwerere kognitive oder motorische Beeinträchtigungen aufwiesen, in die natürliche Verlaufskohorte eingeschlossen? Das wären die Fragen zu dieser Thematik von uns.

Danke schön. – Ich habe jetzt dazu Herrn Dr. Essing.

Vielen Dank für die Frage. – Sie haben es richtig erwähnt, beide Studien wurden an dem gleichen Zentrum und auch durch die gleichen Assessoren erhoben. Mit der Verfügbarkeit der Gentherapie ab dem Jahr 2010 wurden die Patienten, die für eine Gentherapie infrage kamen, entsprechend in die pivotale Studie eingeschlossen.

Danke schön. – Herr Morche, Frage beantwortet?