Oral hearing: Isatuximab (Multiples Myelom, mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason)

Guten Morgen, meine Damen und Herren! Ich begrüße Sie im Unterausschuss Arzneimittel zur Anhörung des Wirkstoffes Isatuximab. Sie werden sich sicherlich wundern, warum ich hier sitze und nicht Herr Professor Hecken. Herr Professor Hecken und Herr Zahn sind heute verhindert. Deshalb hat man von der Ausnahmeregel Gebrauch gemacht, die Sitzungsleitung auf einen Vertreter/eine Vertreterin der Geschäftsstelle zu übertragen; dem hat der Unterausschuss zugestimmt. Deshalb werde ich heute diese Anhörung leiten. Alle Diskussionspunkte werden Herrn Hecken übermittelt und natürlich wird ein Wortprotokoll geführt. Sie kennen das übliche Procedere. Da wir wieder ein Wortprotokoll führen, ist es hilfreich, auch für unsere Stenografen, wenn Sie, bevor Sie sprechen, Ihren Namen nennen. Die Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 16. August dieses Jahres. Dazu haben Stellung genommen Sanofi-Aventis als Hauptstellungnehmer, AbbVie Deutschland, Amgen, Bristol-Myers Squibb hat ausschließlich zu der Dossierbewertung in der Kombination mit Carfilzomib Stellung genommen, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag hat ausschließlich zu der Kombination mit Pomalidomid Stellung genommen, Karyopharm Therapeutics, Oncopeptides und Roche. Von den Fachgesellschaften wurde eine gemeinsame Stellungnahme von der DGHO, von der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und von German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG, eingereicht, und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Auch ich werde eine Anwesenheitsliste führen. Deshalb lese ich nacheinander die angemeldeten externen Teilnehmer vor. Ich würde Sie bitten, dass Sie sich kurz melden, weil ich Sie auf dieser Bildschirmliste nicht alle sehen kann. Für Sanofi-Aventis sollen Frau Zietze, Frau Dr. Kiewitz, Herr Hahn und Frau Dr. Kurucz da sein, für die Fachgesellschaften Frau Professor Dr. Weisel und Herr Professor Wörmann, dann geht es weiter mit den pharmazeutischen Unternehmern für Octopeptides Frau Sager und Frau Digel, Frau Dr. Barbus und Herr Strangl für AbbVie, Frau Dr. Kausche und Herr Dr. Krüger – fehlt noch, werden wir sehen – für Karyopharm Therapeutics, Frau Land und Frau Rieder für Bristol-Myers Squibb, Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann für Amgen, Frau Dr. Breuleux und Frau Dr. Kellershohn für Roche, Herr Dr. Fuchs und Herr Auerbach für Janssen, Frau Dr. Hülsmans und Frau Dr. Wacker für Glaxo-SmithKline. – Wunderbar. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurden?

Meine Wenigkeit, Frau Behring.

Ach, Herr Rasch, wie konnte das passieren! Sie gehören zum Inventar, tut mir leid. – Herr Rasch vom vfa ist auch da. Dann beginnen wir mit der Anhörung. Wer macht das für Sanofi? – Frau Zietze, bitte schön.

Sehr gerne. Vielen Dank. – Sehr geehrte Frau Dr. Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für Ihre einleitenden Worte und für die Gelegenheit, in diesem Rahmen die noch offenen Fragen für die Nutzenbewertungen von Isatuximab in der Rezidivsituation der zweiten und dritten Therapielinie diskutieren zu können. Zunächst möchte ich gerne kurz unsere Delegation vorstellen. Frau Dr. Kiewitz ist verantwortlich für die Medizin, Frau Dr. Kurucz verantwortet maßgeblich das Nutzendossier und die Stellungnahme, Herr Hahn steht für biostatistische Fragen zur Verfügung. Mein Name ist Henny Zietze und ich bin verantwortlich für die evidenzbasierte Medizin bei Sanofi. Wir sprechen heute über Isatuximab in der Behandlung des multiplen Myeloms, einer immer noch unheilbaren Krebserkrankung. Etwa 90 Prozent der Patienten erleiden früher oder später ein Rezidiv oder sprechen auf eine Therapie unzureichend an. Das multiple Myelom ist geprägt von Phasen der Krankheitskontrolle und Phasen des Voranschreitens der Erkrankung. Die Stabilisierung und Verbesserung der Symptomatik und Lebensqualität stellen daher in allen Therapielinien ein zentrales Therapieziel dar. Anders als das IQWiG das einschätzt, sind aus unserer Sicht daher sowohl Endpunkte von Bedeutung, die eine Verzögerung der Verschlechterung zeigen, als auch solche, in denen die Therapie eine Verbesserung zeigen kann. Obwohl in den vergangenen Jahren neue Therapieoptionen hinzugekommen sind, besteht weiterhin ein hoher Bedarf an hoch effektiven und gut verträglichen Therapieoptionen in der Rezidivsituation. Schauen wir uns zunächst die Patienten in der Rezidivtherapie an, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben: Die erste Rezidivtherapie entscheidet oftmals über den weiteren Verlauf der Myelomerkrankung. In dieser Therapiesituation ist es insgesamt wichtig, eine effektive und schnelle Krankheitskontrolle und Verbesserung mit tiefem und lang anhaltendem Ansprechen zu erreichen. Für diese Patienten werden insbesondere die hoch effektiven Antikörperkombinationen mit modernem Proteasom-Inhibitor oder immunmodulierenden Substanzen empfohlen, da Standardtherapien aus der Erstlinie häufig nicht mehr wirksam sind. Anti-CD38-Antikörper wie Isatuximab sind eine essenzielle Therapiekomponente in der modernen Myelomtherapie. Die Dreifachkombination aus Isatuximab, mit Carfilzomib und Dexamethason, kurz Isa-Kd, deckt genau diesen therapeutischen Bedarf. Mit der IKEMA-Studie liegt eine randomisierte offene und kontrollierte Phase-III-Studie vor, in der Isa-Kd im direkten Vergleich mit der potenten Doublette Kd untersucht wurde. Dabei konnten insbesondere patientenrelevante Vorteile bei den wichtigen Endpunkten zum Erhalt und zur Verbesserung von Symptomatik und Lebensqualität gezeigt werden. Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein numerischer Vorteil zugunsten von Isa-Kd. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass es sich um eine präspezifizierte Zwischenanalyse handelt und angesichts der hohen Wirksamkeit beider Kombinationstherapien der Median noch in keinem der beiden Studienarme erreicht wurde. Die Behandlung mit Isa-Kd zeigte eine Reduktion des Risikos beim progressionsfreien Überleben um 47 Prozent. Isa-Kd zeigte auch bei dem wichtigen Endpunkt MRD-Negativitätsrate eine statistisch signifikante und patientenrelevante Erhöhung von 29,6 Prozent bei Isa-Kd gegenüber 13 Prozent bei Kd. Des Weiteren zeigte Isa-Kd signifikante Vorteile bei der Verbesserung in der Symptomatik für Übelkeit und Erbrechen und bei der Verbesserung der Lebensqualität für die soziale Funktion anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30. Die folgenden Ausführungen beziehen sich nun auf die Patienten in der Rezidivsituation, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien erhalten haben. Dieses heterogene Patientenkollektiv ist aufgrund der Vortherapien und durch eine geringere Lebenserwartung durch eine hohe Refraktärität gegenüber verschiedenen Substanzen mit teils kumulierter Toxizität gekennzeichnet. Für diese zum Teil stark vorbehandelten Patienten steht mit der Dreifachkombination Isatuximab, Pomalidomid und Dexamethason, kurz Isa-Pd, eine neue wirksame Therapie zur Verfügung. Die Dreifachkombination Isa-Pd, wurde in der randomisierten offenen kontrollierten Phase-III-Studie ICARIA-MM im direkten Vergleich mit Pd untersucht. Für den vorgelegten zulassungstragenden Datenschnitt zeigen sich folgende Vorteile: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein deutlicher numerischer, nur knapp nicht signifikanter Vorteil zugunsten von Isa-Pd. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass circa 54 Prozent der Patienten im Kontrollarm im Gegensatz zu lediglich 10 Prozent der Patienten im Isa-Pd-Arm eine potente Folgetherapie erhielten. Die Behandlung mit Isa-Pd zeigte eine Reduktion des Risikos für ein progressionsfreies Überleben um 40 Prozent. Auch im patientenberichteten Fragebogen EORTC QLQ-C30 zeigte Isa-Pd signifikante patientenrelevante Vorteile sowohl im Bereich Morbidität – so trat unter Isa-Pd eine dauerhafte Verschlechterung der Schmerzen erst später auf – als auch in der Lebensqualität. Trotz Hinzunahme einer weiteren effektiven Substanz zur bisherigen Standardtherapie gab es hier nicht nur keine Verschlechterung, sondern eine Stabilisierung und sogar eine Verbesserung in der Dimension physisches Empfinden. Ich möchte an dieser Stelle zusammenfassen: Isatuximab zeigt in beiden Therapiesituationen und Wirkstoffkombinationen signifikante und patientenrelevante Vorteile, insbesondere in wichtigen Endpunkten zur Morbidität und zur Lebensqualität bei einem insgesamt vorhersehbaren und beherrschbaren Verträglichkeitsprofil gegenüber den bereits sehr wirksamen Zweifachkombinationen. Aufgrund der dargelegten Eigenschaften der Isatuximab-basierten Dreifachkombination ergibt sich aus unserer Sicht für beide Anwendungsgebiete ein beträchtlicher Zusatznutzen. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen jetzt gerne für Ihre Fragen und zur Diskussion zur Verfügung.

Danke, Frau Zietze, für diese Ausführungen. – Vielleicht kurz für das Protokoll: Um 10:07 Uhr ist Herr Krüger dazugekommen. – Sie haben es gehört, bei der heutigen Anhörung geht um zwei verschiedene Anwendungsgebiete, einmal Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und einmal in Kombination mit Carfilzomib. Ich würde gerne mit der Kombination mit Carfilzomib beginnen. Erlauben Sie mir eine erste Frage. Bei der Kombination mit Carfilzomib müsste der Datenschnitt für das finale Überleben noch ausstehen. Vielleicht die Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Wann rechnen Sie ungefähr damit? – Bitte, Frau Kurucz.

Der finale Datenschnitt für die IKEMA-Studie ist für Anfang 2023 antizipiert. Wir müssen uns vor Augen führen, dass wir eine eventgetriebene Studie haben, sodass wir das nicht mit Sicherheit sagen können. Den CSR im Q3 erwarten wir Anfang 2023.

Vielen Dank, Frau Kurucz. – Dann geht es mit den Fragen an die Kliniker weiter. Auch hier nutze ich die Gelegenheit, die erste Frage zu stellen. Es geht immer um die Frage, ob die Dreifachkombination besser ist als die respektive Zweifachkombination, insbesondere in der letzten Linie. Vielleicht können Sie sich noch einmal zu dem Nebenwirkungsprofil gegenüber der Dreifachkombination vs. der Zweifachkombination äußern. Vielleicht können Sie auch unterscheiden, ob es sich dabei um die Kombination mit Carfilzomib oder mit Pomalidomid handelt. – Zuerst Frau Weisel, dann Herr Wörmann.

Vielen Dank. – Grundsätzlich ist für uns die Dreifachkombination in der Myelomtherapie ein wesentlicher Standard geworden. Das spiegelt sich auch in den im Februar publizierten Leitlinien der ESMO wider, in denen vor allem gerade ab dem ersten Rezidiv, ab der Zweitlinie quasi ausschließlich Dreifachkombinationen empfohlen sind. Das wird in den letzten Linien etwas differenter, was aber auch an den etablierten Therapieregimen liegt. Wissenschaftlich macht das viel Sinn. Das Myelom ist eine klonale heterogene Erkrankung. Die Erkrankung mit verschiedenen Mechanismen in einer nach wie vor unheilbaren Situation zu unterdrücken, geht sehr stark auf diese klonale Heterogenität ein und verhindert in einem gewissen Zeitraum Resistenzmechanismen. Es ist ein wesentlicher Punkt, den Patienten länger auf der Therapie zu halten. Das gelingt natürlich nur mit verträglichen Substanzen. Isatuximab als monoklonaler Antikörper gehört zu diesen sehr gut verträglichen Substanzen im klinischen Alltag, das kann man absolut bestätigen. In der Kombination mit Carfilzomib war es wesentlich, dass wir gesehen haben, dass die Addition des monoklonalen Antikörpers die bekannten Nebenwirkungen, die wir auch unter Carfilzomib kennen, wie zum Beispiel eine arterielle Hypertension oder kardiovaskuläre Ereignisse, nicht verstärkt und dass es keine unerwarteten neuen Nebenwirkungen gibt. In der Kombination mit Pomalidomid sind auch keine über das erwartete Nebenwirkungsprofil hinausgehenden neuen Nebenwirkungen aufgetreten. Die Addition des Anti-CD38-Antiköpers zu den Immunmodulatoren führt zu einer gewissen Steigerung auf der Infektionsseite. Das liegt einerseits daran, dass die Patienten länger behandelt werden, andererseits an der Zusammenführung der Medikamente. Aber auch das, denke ich, ist im Hintergrund der zugelassenen Situation keine unerwartete Toxizität mehr.

Okay, danke schön. – Herr Wörmann, vielleicht ergänzend.

Ich glaube, die kritischen Punkte, Frau Behring, haben Sie schon angesprochen. Ich habe vielleicht noch einen oben drauf. Die beiden Punkte, die wir haben, sind: Ist Isatuximab zusammen mit Carfilzomib und Dexamethason eine Erweiterung? Dann geht es noch mal um die Endpunkte. Sie haben schon die Frage gestellt: Overall Survival haben wir nicht. Wir haben beim multiplen Myelom Probleme mit dem Overall Survival, weil wir inzwischen davon ausgehen, dass es sich um eine sehr chronische Krankheit mit Überlebenszeiten von zehn Jahren und länger handelt. Insgesamt sind beim multiplen Myelom innerhalb der letzten acht Jahre zehn Präparate dazugekommen, zum Teil mit Überlebenszeitverlängerung. Deshalb sind alle Schätzungen des pharmazeutischen Unternehmers für die Zeit bis zum Erreichen dieser kritischen Phase für die OS-Auswertung immer Schätzungen. Das kann auch etwas später als Anfang 2023 sein, wenn Patienten mit effektiven Zweit- und Drittlinientherapien eingeschlossen sind. Ich glaube, der wichtige Punkt bei den Endpunkten ist für uns: Ja, wir sehen eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und damit eine Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Therapie, wie bei all den Studien auch: Eine Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes, also dem Auftreten von Schmerzen. Das ist der Punkt, den wir als PFS plus bezeichnet haben. Deshalb sehen wir das als Gewinn. Der Punkt, der bisher noch nicht angesprochen wurde, ist, glaube ich: Brauchen wir einen zweiten Anti-CD38-Antikörper? Das ist vielleicht nicht etwas, das hier im G-BA besprochen werden muss, aber in den Leitlinien ist die kritische Diskussion: Ist Daratumumab ausreichend, oder brauchen wir zwei Antikörper? Natürlich würden wir hier idealerweise eine Head-to-Head-Studie haben. Die haben wir nicht, aber bei der ersten Indikation stellt sich die Frage nicht, weil Daratumumab in Kombination mit Carfilzomib nicht zugelassen ist. Das heißt, wenn wir Carfilzomib in der Zweitlinientherapie einsetzen und uns dann für einen Anti-CD38-Antikörper entscheiden, dann wäre das in diesem Fall Isatuximab. In diesem Fall gibt es keine direkten Vergleiche. Ob wir zwei Antikörper brauchen, weiß ich nicht. Bei allen anderen, die wir diskutiert haben, wie zum Beispiel Ibrutinib und Acalabrutinib oder so etwas, haben wir nach einiger Zeit gesehen, dass die Nebenwirkungsspektren häufig etwas anders sind und auch die Wirksamkeit nicht völlig identisch ist. Das heißt, weniger freuen wir uns, wenn wir zwei Antikörper – –

Ich glaube, Herrn Wörmanns Internet ist gerade am Aufgeben. Dennoch denke ich, dass der Inhalt angekommen ist. Herr Wörmann, hören Sie uns noch? – Ihre letzten drei Sätze haben wir nicht mehr mitbekommen. Würden Sie die bitte noch einmal wiederholen?

Der letzte Punkt bezog sich auf die Diskussion, welcher Anti-CD38-Antikörper wirksam ist und ob es Unterschiede gibt. Das heißt, das ist dieselbe Diskussion, die wir bei den BTK-Inhibitoren oder bei den Immuncheckpoint-Inhibitoren haben. Idealerweise hätten wir hier gern einen Head-to-Head-Vergleich; den haben wir nicht. Wir haben allerdings eine Situation, die in den beiden Verfahren different ist. Wir haben in dem Verfahren Carfilzomib plus Dexamethason keine Zulassung für Daratumumab. Das heißt, wenn wir hier eine Dreifachkombination einsetzen, dann ist das der zugelassene Antikörper, hier CD38 mit Isatuximab. Insofern ist das in diesem Falle alternativlos. Trotzdem warten wir darauf, einen Head-to-Head-Vergleich zu haben, um Wirksamkeit, aber auch Nebenwirkungsspektrum besser einschätzen zu können.

Vielen Dank.

Entschuldigung, ich habe nicht aufgepasst. Es gibt eine Zulassung für Daratumumab/Carfilzomib. Dann bleibt der erste Teil korrekt: Ja, wir brauchen einen Head-to-Head-Vergleich und haben eine Erweiterung des Spektrums. – Danke.

Genau. Beim multiplen Myelom ist es tatsächlich mittlerweile so umfangreich, dass die Zulassungen in den letzten Jahren manchmal untergehen. – Frau Weisel, haben Sie eine Ergänzung? Dann würde ich alle anderen bitten, Fragen zu stellen.

Ganz kurz zu dem letzten Punkt von Herrn Wörmann, sozusagen zwei Antikörper, ein Ziel: Das ist tatsächlich eine große offene Frage. Die Antikörper agieren etwas anders. Momentan war die internationale Expertenmeinung so, dass, weil wir die Patienten mit einer mittleren Überlebenszeit so lange begleiten – Herr Wortmann hat es angedeutet – vielleicht nach einer gewissen Pause durchaus ein Switch des Anti-CD38-Antikörpers Sinn machen könnte, und das insbesondere, weil Daratumumab jetzt in der ersten Linie auch zugelassen ist. Das wollte ich gerne noch ergänzen.

Danke. – Vielleicht können Sie noch kurz sagen, was Sie mit „Pause“ meinen? Machen Sie da eine Therapiepause?

Wir hatten das Daratumumab-VTd als Induktionstherapie besprochen. Die Patienten bekommen danach eine Hochdosistherapie und eine Erhaltungstherapie. Wenn sie dann zum Beispiel im Rezidiv sind, hatten sie eine Zeitlang keinen Anti-CD38-Antikörper. Patienten, die in der ersten Therapielinie Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason hatten, hätten dann in der zweiten Therapielinie ein antikörperfreies Regime und gehen dann noch einmal in ein Antikörper-Kombinationsregime, sodass eine Linie dazwischenliegt. Das sind die Szenarien, über die nachgedacht wird.

Vielen Dank. – Ich habe jetzt Freu Preukschat vom IQWiG, bitte.

Vielen Dank. – Ich wollte an Ihre Frage zu den Nebenwirkungen anknüpfen, Frau Behring, und zwar haben wir in der Dossierbewertung weitere Punkte kritisiert, die die Auswertungen zu Nebenwirkungen betreffen, die für uns auch nach Ihrer Stellungnahme offengeblieben und auf die Sie in dem Eingangsstatement nicht eingegangen sind. Der erste Punkt betrifft die Erfassung von Laborwerten als UE. Da ist in beiden Studien die Lage so, dass diese nur dann als UE erfasst wurden, wenn sie entweder zum Abbruch der Behandlung führten, eine Dosismodifikation zur Folge hatten oder ein SUE waren. Dies war für uns ungewöhnlich und führt potenziell erst mal zu einem Underreporting. Ich glaube, die FDA hat das in ihrem Review auch thematisiert. Das ist hier potenziell relevant, zum Beispiel für das UE Neutropenie, CTCAE Grad 3 oder 4, was hier auch eine Rolle spielt, besonders in der ICARIA-Studie. Wir haben dennoch die Auswertungen zu Nebenwirkungen mit eingeschränkter Aussagesicherheit als verwertbar eingeschätzt. Trotzdem würde uns der Hintergrund für Ihr Vorgehen interessieren. Warum sind Sie so vorgegangen? Warum dieses eingeschränkte Reporting für die Laborwerte? – Vielen Dank.