Oral hearing: Obinutuzumab (Überschreitung 50 Mio. € Grenze: Follikuläres Lymphom, Erstlinie)

Meine Damen und Herren! Herzlich willkommen zu der Anhörung Obinutuzumab zur Behandlung des follikulären Lymphoms. Sie werden sich vielleicht wundern, dass Sie mich heute hier sehen und nicht Herrn Professor Hecken. Sowohl Herr Professor Hecken als auch Herr Zahn als Stellvertreter von Herrn Hecken für diesen Unterausschuss sind verhindert. Deswegen wurde von der Ausnahmeregelung in der Verfahrensbzw. Geschäftsordnung Gebrauch gemacht, dass die Sitzungsleitung auf die Geschäftsstelle übertragen wird. In diesem Fall bin ich die Vertretung der Geschäftsstelle. Für alle, die mich nicht kennen: Mein Name ist Antje Behring. Ich leite die Abteilung Arzneimittel und damit heute auch diese Anhörung. Sowohl alles Diskutierte als auch das Wortprotokoll, worin die heutige Diskussion noch einmal abgebildet ist, wird natürlich Herrn Hecken übermittelt. Aber starten wir zu der heutigen Anhörung. Die Grundlagen der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertungen zu Obinutuzumab. Es geht hier um zwei verschiedene Anwendungsgebiete, zum einen um die vorbehandelten Patienten und zum anderen um die nicht vorbehandelten Patienten. Bei uns werden die vorbehandelten Patienten unter der Dossiernummer 673 und die nicht vorbehandelten Patienten unter der Dossiernummer 674 geführt; dies vielleicht nur, falls einige nur in Zahlen denken. Stellung genommen zu diesen Dossierbewertungen haben selbstverständlich die Firma Roche, dann die Firma Bristol-Myers Squibb – sie hat nur zu den nicht vorbehandelten Patienten Stellung genommen – und die Firma AbbVie, die nur zu den vorbehandelten Patienten Stellung genommen hat. Außerdem haben die DGHO und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Zur Feststellung der Anwesenheit für die heutige Sitzung bitte ich Sie, sich mit einem kurzen Tonsignal zu melden, nicht zu winken, weil ich nicht alle Kacheln hier in meinem Fenster sehe; deswegen ist es immer ein bisschen schwierig, das zu ermitteln. Für die Firma Roche haben wir Herrn Daniels-Trautner, Frau Selina Riplinger, Frau Daniela Simon und Frau Sabrina Siebert. Für die DGHO ist Herr Professor Wörmann anwesend. Für die Firma AbbVie war Herr Jacobs bis eben nicht anwesend.

Der ist heute leider verhindert!

– Danke. Zudem sind anwesend Herr Gossens für die Firma AbbVie, Frau Schmidt und Frau Gibtner für Bristol-Myers Squibb und Herr Rasch für den vfa. Wen darf ich von der Firma Roche bitten, zu den Dossierbewertungen auszuführen? – Bitte, Herr Daniels-Trautner, Sie sind dran.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Frau Dr. Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, zu Beginn dieser Anhörung die für uns wichtigen Punkte nennen zu dürfen. – Frau Dr. Behring, wenn Sie gestatten, bitte ich zunächst meine Kollegen, sich persönlich vorzustellen? – Danke.

Mein Name ist Daniela Simon; ich bin verantwortlich für die Erstellung der Dossiers.

Ich bin Selina Riplinger und bin für die medizinischen Fragestellungen in diesem Verfahren zuständig.

Guten Tag! Mein Name ist Sabrina Siebert; ich bin für die statistischen Aspekte in den Dossiers zuständig.

Mein Name ist Jan Daniels-Trautner; ich bin Teamleiter in der HTA-Abteilung von Roche. Heute geht es um den Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab, der seit 2014 zur Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie und seit 2016 zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom zugelassen ist. Er ist daher seit Jahren in Deutschland ein etablierter Bestandteil in der Versorgung dieser Patienten. Der Stellenwert von Obinutuzumab drückt sich in der Empfehlung in nationalen und internationalen klinischen Leitlinien aus. In dieser ersten Anhörung heute zur Neubewertung von Obinutuzumab sprechen wir über die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom. Das follikuläre Lymphom gehört zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen. Die meisten Patienten werden erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und nur wenige haben die Chance auf einen Heilungsversuch. Das follkuläre Lymphom gilt als nicht heilbar. Das Ziel der Therapien ist daher neben einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, die Erkrankung möglichst lange unter Kontrolle zu halten, und dies bei guter Lebensqualität. Obinutuzumab wird beim follikulären Lymphom in zwei Anwendungsgebieten eingesetzt, für die wir jeweils separate Dossiers eingereicht haben. Zunächst zur Bewertung des IQWiG, bezogen auf die Vollständigkeit der Dossiers. Wie in den beiden ersten Nutzenbewertungsverfahren liegen jedem Dossier die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Zulassungsstudien zugrunde. Wir haben in beiden Fällen umfangreiche Analysen zu allen Endpunktkategorien vorgelegt: zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und allgemeinen wie spezifischen Verträglichkeit. Bezogen auf die Ergebnisse zu patientenberichteten Endpunkten, haben wir den konfirmatorischen Datenschnitt als relevant angesehen. Aufgrund der Anmerkung haben wir sie jetzt auch zum jeweils aktuellen verfügbaren Datenschnitt mit der Stellungnahme ergänzt. Bei den zahlreichen Analysen zur Verträglichkeit allerdings hat tatsächlich eine Häufigkeitskategorie gefehlt. Das war nicht beabsichtigt, und wir haben diese Analysen mit der Stellungnahme eingereicht. Es ist jetzt alles da, die Aussagen zu den Ergebnissen verändern sich durch die Ergänzung in der Stellungnahme nicht. Was zeigen die Studienergebnisse? Zunächst zum ersten Anwendungsgebiet, dem Rituximabrefraktären follikulären Lymphom: Hier geht es um Patienten mit besonders ungünstiger Prognose, da sie auf eine Therapie mit Rituximab nicht angesprochen haben oder sehr früh progredient wurden. Der therapeutische Bedarf an einer wirksamen Folgetherapie wurde 2016 durch die Einführung von Obinutuzumab adressiert. Die Zulassungsstudie GADOLIN wurde 2010 als randomisierte Phase-III-Studie im Anwendungsgebiet gestartet. Sie verglich Obinutuzumab in Kombination mit Bendamustin, bei Ansprechen gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie mit der Monotherapie Bendamustin. Aus Sicht von Roche stellt Bendamustin eine adäquate Option innerhalb der vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie dar. Für die in die GADOLIN-Studie eingeschlossenen Patienten wurde patientenindividuell eine Therapie mit Bendamustin als geeignet angesehen. Daher ist die GADOLIN-Studie relevant für diese Nutzenbewertung. Der finale Datenschnitt im Jahre 2018 bestätigte die bereits etablierte Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Obinutuzumab plus Bendamustin. Das Gesamtüberleben dieser Patienten mit besonders ungünstiger Prognose wurde gegenüber Bendamustin signifikant verlängert. Das Risiko für ein PFS-Ereignis wurde durch Obinutuzumab halbiert. Seit der letzten Nutzenbewertung kamen keine unerwarteten Sicherheitssignale hinzu, was auch durch die ausgewogene Lebensqualität unterstrichen wird. Beim zweiten Anwendungsgebiet handelt es sich um die Erstlinienbehandlung des follikulären Lymphoms. Obinutuzumab wurde in Kombination mit Chemotherapie 2017 als eine neue Therapieoption zugelassen. Der Zulassung lag die randomisierte Phase-III-Studie GALLIUM zugrunde, die Obinutuzumab plus Chemotherapie mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Rituximab plus Chemotherapie verglich. Das Besondere an dieser Studie: Sie zeigt zum einen, dass Obinutuzumab den Anteil der Patienten mit frühem Progress innerhalb der ersten zwei Jahre im Vergleich zu Rituximab deutlich reduziert. Zum anderen bestätigt sie den Zusammenhang zwischen frühem Progress und einer deutlich schlechteren Prognose. Die ersten zwei Jahre sind entscheidend: Patienten, die in dieser Zeit progressionsfrei bleiben, haben eine deutlich bessere Prognose, bezogen auf das Gesamtüberleben. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität war vergleichbar und blieb auf hohem Niveau erhalten. Die in der Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse bestätigen das bekannte Sicherheitsprofil von Obinutuzumab. Ich fasse zusammen. Obinutuzumab in Kombination ist eine seit Jahren etablierte Therapie für Patienten mit follikulärem Lymphom und hat in den Phase-III-Studien eine Verbesserung im Gesamtüberleben bzw. eine bedeutsame Reduktion der frühen Progression demonstriert. Daraus ergibt sich für Obinutuzumab ein Zusatznutzen im follikulären Lymphom. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Daniels-Trautner. – Ich nutze gleich die Gelegenheit und stelle die erste Frage. Sie hatten eben gesagt, dass Sie sich für den konfirmatorischen Datenschnitt entschieden und dass Sie sozusagen aktiv nur diese Daten aufbereitet hätten. Nun haben Sie aber in Ihren Dossiers doch ganz unterschiedliche Datenschnitte bedient, je nach Endpunkt. Sie haben sich also nicht nur für den einen Datenschnitt entschieden, sondern je nach Endpunkt Daten aus unterschiedlichen Datenschnitten dargelegt. Uns würde natürlich Folgendes interessieren: Warum haben Sie jetzt unterschiedliche Endpunkte aus unterschiedlichen Datenschnitten genommen? Steht es irgendwo, welche Endpunkte wo erhoben worden sind? Insbesondere hatten Sie sich zu unerwünschten Ereignissen und zum Überleben aus einem anderen Datenschnitt bedient. Vielleicht können Sie dazu noch einmal ausführen. – Ich sehe gerade, Frau Siebert meldet sich. – Bitte, Frau Siebert.

Wir sind so vorgegangen, dass wir uns an dem Studiendesign entlanggehangelt haben. Das heißt, wir haben uns nach dem Studiendesign gerichtet; das ist für uns ein hohes Gut und ein rundes Ganzes. Demnach haben wir den primären Endpunkt, das PFS und auch die Lebensqualität auf dem konfirmatorischen Datenschnitt analysiert. Das haben wir auch genauso im Dossier vorgelegt. Sowohl für das Gesamtüberleben als auch für die Verträglichkeit haben wir eine Ausnahme gemacht, weil wir da sehen, dass die kumulative Evidenz natürlich entscheidend ist. Das heißt, da haben wir dann den finalen Datenschnitt bzw. den aktuellen Datenschnitt benutzt. Die Rationale ist sozusagen, dass wir sagen: Wir wollen das Studiendesign ehren und es als hohes Gut ansehen. Deswegen haben wir das PFS und die Lebensqualität auf dem konfirmatorischen Datenschnitt vorgelegt und dann das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit auf dem finalen Datenschnitt. Mit der Stellungnahme haben wir dann aber auch noch die finalen Analysen für die Lebensqualität nachgereicht. Dort hat sich gezeigt, dass es keine andere Aussage gibt. An den Aussagen, die wir im Dossier getätigt haben, hat sich also keine Änderung ergeben. Die Lebensqualität ist weiterhin ausgeglichen.

Damit haben Sie eine ganze Fragewelle ausgelöst. Frau Müller beginnt und dann Herr Blindzellner.

Ich habe zu dem Punkt eine kurze Nachfrage. Sie haben das in Ihrer Stellungnahme etwas genauer nicht nur mit dem Studienprotokoll und dem SAP begründet, sondern vor allem mit der Entblindung nach Erreichen des primären Endpunkts, was zur Verzerrung führen könnte. Nun ist für das Gesamtüberleben nicht zu erwarten, dass es da entsprechende Verzerrungen durch Entblindung gibt, denke ich. Aber bei der Safety kann ich noch nicht so ganz nachvollziehen, warum Sie da einen Unterschied zwischen der Lebensqualität und der Safety gemacht haben, also warum Sie für das eine, nämlich für die Safety-Daten, den aktuellen Datenschnitt eingereicht haben, wenn auch, wie gesagt, nicht entsprechend den Modulvorlagen. Sie sagten, es tue Ihnen leid, aber so war es. Warum haben Sie diesen Unterschied gemacht? Ich kann es, ehrlich gesagt, nicht nachvollziehen.

Frau Siebert direkt noch mal dazu.

Bei der Verträglichkeit ist aus unserer Sicht wichtig, die kumulative Evidenz darzustellen – Sie wollen ja den ganzen Bericht haben –, sodass wir keine Nebenwirkung zurückhalten und den kompletten Bericht der Nebenwirkungen darlegen. Das heißt, da nehmen wir den finalen bzw. aktuellen Datenschnitt. Weiter muss man bei der Verträglichkeit natürlich auch unterscheiden: Es gibt Verträglichkeitsendpunkte, die nach Grad unterschieden werden. Das heißt, hierzu gibt es spezielle Richtlinien, die diesen Grad festlegen. Hier ist es dann sowieso von der Verzerrung her anders zu beurteilen, als wenn ich sie jeglichen Grades nehme. Das heißt, hier ist für uns einfach die kumulative Evidenz an erster Stelle, hier sehen wir gerade bei Verträglichkeitsendpunkten wie nach Grad aufgeteilt keinen Einfluss in die Verzerrung.

Frau Müller, nehmen Sie es erst mal zur Kenntnis?

Ich nehme es zur Kenntnis, ja.

Okay. – Dann direkt zu Herrn Blindzellner und dann Frau Nink.

Vielen Dank. – Zunächst bleibt festzustellen – das hatte Frau Müller auch schon angedeutet –, dass die Modulvorlagen relativ klar schreiben, dass für den jeweiligen Datenschnitt alle Endpunkte ausgewertet werden sollen. Ich denke, das wird der pharmazeutische Unternehmer auch gelesen haben. Ich habe trotzdem noch zwei Rückfragen, und zwar zum rezidivierten refraktären follikulären Lymphom. Dort hatten Sie ja sogar in der Orphan-Drug-Nutzenbewertung einen aktuelleren Datenschnitt für die Patient Reported Outcomes ausgewertet, nämlich von 2015, als Sie jetzt, fünf Jahre später, vorgelegt haben. Der aktuelle Datenschnitt aus dem Modul war ja von 2014. Mich würde interessieren, weshalb Sie da jetzt scheinbar ein anderes Vorgehen gewählt haben. Anschließend habe ich auch noch eine Rückfrage, was das Gesamtüberleben betrifft. Diesbezüglich sagten Sie jetzt gerade, dass Sie dort einen aktuellen Datenschnitt dargestellt haben, nicht den offenbar konfirmatorischen Datenschnitt von 2016, der auch publiziert worden ist. Da würde mich auch interessieren, weshalb man beim Gesamtüberleben dann dieses Vorgehen gewählt hat. – Vielen Dank.

Frau Siebert.

Bezüglich der ersten Frage haben wir bei dem Datenschnitt für die Lebensqualität den konfirmatorischen gewählt und beim Gesamtüberleben den finalen bzw. den aktuellen. Das heißt, bei der Firstline haben wir noch keinen finalen Datenschnitt, deswegen immer finaler bzw. aktueller Datenschnitt. Auch hier sind wir dem Vorgehen gefolgt, einen Datenschnitt zu machen, nämlich den konfirmatorischen Datenschnitt, und haben nicht sozusagen den Zwischendatenschnitt hier noch einmal dargelegt, da aus unserer Sicht der konfirmatorische einfach der wichtige oder der richtige ist.