Oral hearing: Lanadelumab (Überschreitung 50 Mio. € Grenze: hereditäres Angioödem, Prophylaxe, ≥ 12 Jahre)

Guten Tag, meine Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich zu dieser Anhörung zum Wirkstoff Lanadelumab zur Prophylaxe der wiederkehrenden Attacken beim hereditären Angioödem. Sie werden sich vielleicht wundern, warum hier nicht Herr Professor Hecken sitzt. Das liegt daran, dass sowohl Herr Professor Hecken als auch sein Stellvertreter, Herr Zahn, heute verhindert sind. So hat man von der Ausnahmeregelung gemäß unserer Geschäftsordnung § 18 Gebrauch gemacht und die Sitzungsleitung auf einen Vertreter der Geschäftsstelle übertragen; in diesem Fall bin ich das. Mein Name ist Antje Behring, ich leite die Abteilung Arzneimittel und somit heute auch einmal die Sitzung. Gegenstand der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG von Mitte August. Dazu haben Stellung genommen die Firma Takeda, BioCryst, CSL Behring, Frau Dr. Aygören-Pürsün, Frau Dr. Martinez Saguer, Herr Professor Greve und Herr Privatdozent Dr. Hahn aus dem Universitätsklinikum Ulm, Herr Markus Magerl vom Fraunhofer-Institut hier in der Charité in Berlin sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Anwesend sein müssten heute von Takeda – ich würde Sie bitten, sich kurz zu melden, weil ich Sie möglicherweise nicht alle hier auf der Leinwand sehe – Herr Berkemeier, Frau Dr. Fanter, Herr Dr. Müller, Herr Dr. Schwenke, Frau Dr. Aygören-Pürsün, Frau Dr. Martinez Saguer, Herr Professor Dr. Greve, Herr Heiduk und Frau Loske von BioCryst, Frau Witzer und Herr Jülich von CSL Behring und Herr Rasch vom vfa. – Vielen Dank. Dann bitte ich Herrn Berkemeier oder jemanden von der Firma Takeda, zum Starten der Diskussion als Impuls ein Eingangsstatement zu geben. Wer macht das von der Firma Takeda? – Man hört Sie leider sehr schlecht, Frau Fanter.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Frau Dr. Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für Ihre freundliche Begrüßung und die Gelegenheit, einige einleitende Worte sagen zu dürfen. Zu Beginn möchte ich Ihnen vorstellen, wer Takeda in dieser Anhörung vertreten wird. Herr Berkemeier war an der Konzeption und Durchführung der PATCH-Studie, beteiligt Herr Dr. Schwenke nimmt zu den methodischen Aspekten Stellung, Herr Dr. Müller ist verantwortlicher HTA-Manager für das Nutzendossier und die Stellungnahme, mein Name ist Lena Fanter, und ich verantworte das Verfahren aus Market-Access-Sicht bei Takeda. Ich möchte diese Chance gern nutzen, insbesondere zwei Punkte zum Orphan Drug Lanadelumab zu adressieren, erstens die Eignung des vorgelegten Evidenzkörpers für die Ableitung eines Zusatznutzens für Lanadelumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der Langzeitprophylaxe mit dem Wirkstoff C1-Esterase-Inhibitor, und zweitens, was die gezeigten Vorteile in Bezug auf die HAE-Attackenhäufigkeiten und Attackenschwere für die betroffenen Patienten bedeuten. Auch wenn das Erkrankungsbild des hereditären Angioödems, kurz HAE, bereits in der Anhörung zum ersten Bewertungsverfahren vor zwei Jahren beschrieben wurde, möchte ich diesen Hintergrund noch einmal kurz in Erinnerung rufen. Das HAE ist eine sehr seltene, genetisch verursachte Erkrankung, die sich dadurch auszeichnet, dass unvorhersehbar akute und extrem schmerzhafte Schwellungsattacken auftreten können. Diese treten unvorhersehbar an allen Stellen des Körpers und in unterschiedlicher Schwere und Häufigkeit auf und können bis zu sieben Tage andauern. Im Kehlkopfbereich sind diese Attacken besonders dramatisch und können im Extremfall zum Erstickungstod führen. Auch wenn Attacken selten tödlich verlaufen, beeinträchtigt die Krankheit massiv die Lebensqualität und das ganze Leben der Patienten. Dabei geht es nicht nur um die Entstellung und die Schmerzen – im Bauchbereich auch mit Geburtsschmerzen verglichen –, sondern auch besonders um die Angst vor der nächsten Attacke. Bei schwer betroffenen Patienten können diese Attacken mehrfach wöchentlich auftreten. Aufgrund der ständigen Angst vor Attacken meiden Patienten Aktivitäten, die für andere normal sind wie zum Beispiel Fahrrad fahren, Theater-, Konzertbesuche oder Reisen. Planungen hinsichtlich einer beruflichen Weiterentwicklung sind für die allermeisten Betroffenen undenkbar, um potenziellen Stressfaktoren oder Rechtfertigungen für absehbar häufige Arbeitsausfälle aus dem Weg zu gehen. Diese extremen Einschränkungen der beruflichen und sozialen Teilhabe sind für Nichtbetroffene oftmals kaum vorstellbar. Kommen wir nun zum ersten meiner zwei Punkte, die vorgelegte Evidenz als geeignete Bewertungsgrundlage für dieses Verfahren. In Deutschland stehen neben der Möglichkeit der Behandlung akuter Attacken auch weitere zugelassene prophylaktische Therapieoptionen zur Verfügung. Eine davon ist die Langzeitprophylaxe mit dem Wirkstoff C1-Esterase-Inhibitor, die vom Gemeinsamen Bundesausschuss als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt wurde. Takeda ist der Anforderung des § 35 a SGB V nach qualitativ hochwertiger, vergleichender klinischer Evidenz gegenüber der zVT nachgekommen. Eine randomisierte kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Lanadelumab mit der einer C1-Inhibitor-Prophalxe in dieser seltenen Erkrankung direkt vergleicht, liegt nicht vor. Daher haben wir basierend auf den patientenindividuellen Studiendaten der identifizierten Einzelstudien, sofern sie für uns zugänglich waren, mit der PATCH-Studie neue vergleichende Evidenz generiert. Dies erfolgte unter bestmöglicher Berücksichtigung der aktuellen methodischen Empfehlungen für nichtrandomisierte Vergleiche des IQWiG- Rapid Reports A1943 „Versorgungsnahe Daten zum Zwecke der Nutzenbewertung“. Ich möchte an dieser Stelle zunächst betonen, dass wir die im Rapid Report dargelegten Empfehlungen für einen sehr wertvollen Beitrag des IQWiG halten. Seit 2020 existiert damit erstmalig eine Art Leitfaden für nichtrandomisierte Evidenz zum AMNOG-Prozess. Wir haben daher die Empfehlungen des Rapid Reports zum methodischen Vorgehen in der PATCH-Studie bestmöglich umgesetzt, um eine Aussage über das Vorliegen eines Zusatznutzens von Lanadelumab gegenüber der zVT treffen zu können. Nach unserer Auffassung wird die Anwendung der Empfehlungen des Rapid Reports unter Realbedingungen regelhaft einzelne Aspekte darbieten, die diskussionswürdig sind. Wir sind uns der Limitation unserer PATCH-Studie bewusst; sie kann nicht das gewünschte Evidenzniveau einer direkt vergleichenden Studie erreichen. Dennoch erachten wir sie als primäre Datenquelle für das vorliegende Bewertungsverfahren als geeignet für die Ableitung eines Zusatznutzens. Zusammen mit den unterstützenden Vorher-Nachher-Vergleichen ergibt sich ein Gesamtevidenzkörper, der aus Sicht von Takeda im Sinne der best verfügbaren Evidenz für dieses Orphan Drug die Ableitung eines Zusatznutzens mindestens im Sinne eines Anhaltspunktes erlaubt. Die vorgelegte Evidenz zeigt über alle Untersuchungen hinweg konsistente robuste Effekte zugunsten der Lanadelumab-Behandlung im Vergleich zur zVT. Nicht nur die Häufigkeit der HAE-Attacken wird statistisch signifikant um mindestens die Hälfte reduziert, akut behandlungsbedürftige Attacken sogar um zwei Drittel und die potenziell lebensbedrohlichen Kehlkopfattacken sogar um 80 Prozent. Auch die Lebensqualität der Patienten wird deutlich und signifikant verbessert. Dabei ist die Behandlung gut verträglich, wie bereits im ersten Verfahren seitens des G-BA festgestellt wurde. Die gezeigten Vorteile der Behandlung mit Lanadelumab im Vergleich zur Prophylaxe mit dem Wirkstoff C1-Esterase-Inhibitor bestätigen sich zudem in der deutschen Versorgungsrealität. Es liegen inzwischen publizierte Beobachtungsstudien aus zwei der sieben großen deutschen HAE-Zentren vor, dem Universitätsklinikum Ulm – die Daten kennen Sie schon aus dem Dossier – und der Charité Berlin. Am Universitätsklinikum Ulm wurde mit einer Real-Life-Beobachtungsstudie gezeigt, dass unter Lanadelumab selten Attacken auftraten. Wenn eine Attacke auftrat, war diese maximal von milder Ausprägung. Moderate oder schwere Attacken traten gar nicht mehr auf. Das ist ein großer und statistisch signifikanter Fortschritt im Vergleich zur zVT. Das bringt mich zu meinem zweiten Punkt: Was bedeutet das für die Patienten? Dieser patientenrelevante Zusatznutzen von Lanadelumab gegenüber C1-Inhibitor in Bezug auf die Krankheitskontrolle schlug sich bei den beobachteten Patienten am Uniklinikum Ulm in Form einer wesentlich verbesserten Lebensqualität nieder. Das wurde kürzlich auch im Rahmen der Publikation der Charité bestätigt. Beide Studien entsprechen zwar hinsichtlich des Evidenzgrades nicht einer RCT, zeichnen sich aber durch eine hohe externe Validität aus, weil die Daten aus dem deutschen Versorgungskontext generiert wurden. Insgesamt hat Takeda einen Evidenzkörper vorgelegt, der über verschiedene Ansätze hinweg konsistent aufzeigt, dass die HAE-Attackenrate unter Behandlung mit Lanadelumab im Vergleich zur Prophylaxe mit C1-Inhibitoren mindestens halbiert wird. Die akut behandlungsbedürftigen Attacken werden sogar um zwei Drittel reduziert und die potenziell lebensbedrohlichen Kehlkopfattacken um 80 Prozent. Zudem liegen Daten vor, die die statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität unter Lanadelumab nachweisen. Was ändert sich mit der Reduktion der Attackenhäufigkeit an der Art, wie der Patient seine Krankheit empfindet? Für das Leben der Patienten ändert sich alles. Aus der Versorgung wissen wir, dass nach Einstellen des Steady-States die Patienten im Grunde attackenfrei sind und das auch bleiben, wenn das Dosisintervall gemäß Fachinformation verlängert wird. Nach ein paar Monaten der Therapie mit Lanadelumab verlieren die Patienten allmählich ihre Angst vor den Attacken, die sonst den ganzen Alltag dominierten. Da die Behandlung nur alle zwei bzw. alle vier Woche nötig ist, um dieses Maß der Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten, wird die mit dem HAE einhergehende Krankheits- und Therapielast enorm reduziert. Die Patienten können ihre Erkrankung ein Stück weit vergessen. Kurz: Die Behandlung mit Lanadelumab hat, nachdem, was uns aus der Versorgung gespiegelt wird, das Leben der Patienten mit HAE grundlegend verändert. Wir danken Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und freuen uns, dass wir im Rahmen dieser Diskussionsrunde die Gelegenheit haben, genau diesen patientenrelevanten Zusatznutzen auf Basis der vorgelegten Daten zu erörtern und diskutieren zu dürfen. Wir sind gespannt auf Ihre Fragen.

Vielen Dank, Frau Fanter. Ich denke, die Geeignetheit der Daten wird sicherlich eine Sache sein, die jetzt zu diskutieren ist. Sie wurden schon einmal als Orphan Drug bewertet. Jetzt ist es die Neubewertung aufgrund der Überschreitung der 50-Millionen-Euro-Grenze innerhalb von zwölf Monaten. Deshalb ist sicherlich die Vorlage von Daten gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie wichtig. Ich würde gerne mit einer Frage an die Kliniker beginnen. Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde hier die Prophylaxe mit C1-Inhibitoren bestimmt. Es gibt zwei verschiedene Darreichungsformen, einmal die subkutane Darreichungsform und einmal intravenös. Mich würde interessieren, wie das in der klinischen Praxis gehandhabt wird. Wird beides verwendet? Gibt es Unterschiede in der Verwendung dieser Darreichungsformen? Möglicherweise können Sie sogar sagen, für welchen Patienten Sie normalerweise was als Prophylaxe verwenden. – Wer mag darauf antworten? Vielleicht als Hinweis: Wir verwenden in der Regel im Chat ein X; dann kann man genau sehen, wer sich gemeldet hat, weil ich manchmal nicht erkennen kann, ob zum Beispiel jemand winkt. – Aber bitte, einmal an die Kliniker. – Mag dazu jemand etwas sagen? Vielleicht Herr Professor Greve oder Frau Aygören-Pürsün? – Herr Greve, bitte schön.

Ich kann gern dazu Stellung nehmen. – Es ist nicht so ganz einfach, zu sagen, wann was verwendet wird. Es werden beide Therapien zur Prophylaxe verwendet, muss man sagen. Aber wenn es um die Subkutantherapie von C1-Esterase-Inhibitor geht, gibt es kaum vergleichende Daten. Die sind gleichzeitig auf den Markt gekommen. Da war es schwierig, direkt einen Vergleich anzustellen. Zu den C1-Esterase-Inhibitor-Daten, die intravenös gegeben wird: Dazu gibt es schon Daten; die haben wir auch in unserer Publikation gezeigt. Da konnten wir zeigen, dass Patienten, die erst auf dieser C1-Esterase-Inhibitor-Therapie i.v. waren und dann umgestellt wurden, weil es mit ein Wunsch der Patienten war, weil die Einstellung noch nicht optimal war – – Es gab noch Durchbruchattacken, die Lebensqualität war nicht gut. Deshalb wurden die Patienten dann auf Lanadelumab umgestellt. Da konnten wir bei immerhin drei Patienten zeigen, dass es doch noch eine deutliche Reduktion der Attackenfrequenz gab. Die Patienten hatten unter der Lanadelumab-Therapie zum Vergleich deutlich weniger Attacken, und sie hatten auch eine weitere Verbesserung der Lebensqualität.

Vielen Dank. Gibt es Ergänzungen? – Bitte, Frau Aygören.

Wir haben Erfahrungen mit C1-Inhibitoren i.v. und subkutan in der Prophylaxe, in der Langzeitprophylaxe. Die i.v.-Langzeitprophylaxe gibt es schon seit einigen Jahren, sodass wir eine ganze Reihe von Patienten darauf eingestellt hatten. Wir haben zehn Patienten von i.v. C1-Inhibitor-Prophylaxe auf Lanadelumab eingestellt und hatten dann folgende Ergebnisse: Die Patienten hatten unter der C1-Inhibitor-Prophylaxe immer noch relevante Attackenzahlen. Obwohl fünf der zehn Patienten alle zwei Tage intravenös die Prophylaxe injizieren mussten, hatten wir im Median über alle zehn Patienten, die umgestellt wurden, 1,75 Attacken im Monat. Bis zu fünf Attacken im Monat ging die Attackenrate trotz einer doch aufwendigen intravenösen Prophylaxe. Nach der Umstellung auf Lanadelumab waren neun von zehn Patienten attackenfrei, ein Patient hatte 0,2 Attacken im Monat, sodass man sagen muss: Die Umstellung war eine positive Entscheidung für die Patienten. Die Krankheitskontrolle ist unter Lanadelumab auch enorm gut gewesen. Wir haben bei unseren zehn Patienten im Median von 16 möglichen Punkten im sogenannten Angioödem-Kontrolltest einen Median von 14, 14,5 gemessen. Also unter dem Strich haben wir bei den von i.v.-Prophylaxe umgestellten Patienten einen guten prophylaktischen Effekt und auch eine sehr gute Krankheitskontrolle gesehen.

Aber zum Unterschied zwischen C1-Inhibitoren i.v. und subkutan, haben Sie da irgendwelche Unterschiede gehabt?

Nein, dazu habe ich keine Erfahrung.

Okay. Frau Fanter hat dazu direkt etwas, dann hat auch Frau Bickel noch etwas zu sagen und danach Frau Martinez Saguer. Frau Fanter, bitte.

Ich wollte gern ergänzend anmerken, dass es keine Daten gibt, die einen eventuell bestehenden Wirksamkeitsunterschied zwischen der intravenösen C1-Prophylaxe und der subkutanen Prophylaxe quantifizieren oder belegen würden. Aus pharmakodynamischer Sicht macht es Sinn, dass eine intravenöse Therapie anders wirkt als eine subkutane Therapie, weil andere Wirkspiegel erreicht werden, die schneller anfluten, aber auch schneller wieder wegfluten, während bei der subkutanen Therapie eher eine gleichmäßige Kinetik erreicht wird, die dann allerdings höhere Dosierungen benötigt werden, wie es hier der Fall ist. Insgesamt wurde aber durch die Zulassung von Lanadelumab als Orphan Drug unter Bestehen sowohl der intravenösen als auch der subkutanen Prophylaxeoption im Grunde der patientenrelevante Mehrwert und damit auch Zusatznutzen schon seitens der Zulassungsbehörde bestätigt.

Danke. – Frau Bickel.

Ich habe eine methodische Frage. Sie haben im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens eine Sensitivitätsanalyse für die Confounder nachgereicht. Könnten Sie uns genau sagen, warum aus Ihrer Sicht diese PATCH-Studie geeignet ist und ob das die Kritik des IQWiG hinsichtlich der Confounder-Adjustierung entkräftet?

Vielen Dank für die Frage. – Wir haben in der Tat in der PATCH-Studie zunächst einmal 13 in der Indikation relevante Confounder systematisch identifiziert und mit klinischen Experten validiert. In den Daten ließ sich die Mehrheit der Confounder – 7 dieser 13 – inklusive der vier als klinisch sehr relevant erachteten Confounder abbilden. Das heißt, die nicht randomisierten Ergebnisse sind für diese Confounder adjustiert. Was im Rahmen der Stellungnahme in Form eines Addendums gemacht wurde, war eine Analyse von Wechselwirkungen von Confoundern. Das heißt, wir haben uns angeschaut, wie die Confounder, die in der Analyse nicht abgebildet werden konnten, weil sie in den Daten nicht verfügbar sind, mit abgebildeten Confoundern interagieren. Man sieht, dass alle Confounder, die nicht abgebildet werden konnten, bis auf einen mit den abgebildeten in ausgeprägten Wechselwirkungen stehen, insbesondere mit der Baseline-Attackenrate, die eigentlich mit fast allen dieser Confounder im direkten Zusammenhang steht. Ein Confounder, nämlich die C1-Inhibitorfunktionsaktivität, steht nicht in einer solchen Wechselwirkung. Nach unserem Verständnis ist das aber genau der Grund, warum sie mit Blick auf die Behandlungsergebnisse als klinisch weniger wichtig eingeschätzt wurde.

Vielen Dank. – Wir kommen vielleicht zu einem späteren Zeitpunkt noch einmal zu der i.v.-/s.c.-Problematik zurück. Ich habe gesehen, dass sich einige dazu gemeldet hatten. Wir machen erst die methodische Frage zu Ende, danach werden wir zu der C1-Esterase zurückkommen. – Herr Kaiser hat direkt zu dieser Confounder-Sache eine Frage, oder?

So ist es. Vielen Dank. – Ich möchte das mit einer kurzen Rückmeldung und Richtigstellung zu dem Eingangsstatement verbinden, weil da etwas gesagt wurde, was so nicht richtig ist, nämlich dass diese Analyse gemäß des IQWiG-Rabit Reports durchgeführt worden wäre. Es gibt verschiedene Punkte, wo das schlicht falsch ist. Wir haben gerade nicht empfohlen, dass man Confounder in ihrer Relevanz beurteilt und feststellt und dann ignoriert, ob sie erhoben worden sind oder nicht. Das ist hier gemacht worden. Wir haben gerade nicht festgestellt, wenn man sieht, dass das vielleicht ein Problem in der Analyse ist, dass man im Nachhinein, mit welchen Methoden auch immer – und dazu können Sie vielleicht gleich sagen, welche Evidenz Sie dazu haben – mit Wechselwirkungen zu argumentieren und die letzten Confounder, die übrigbleiben, auch noch wegzureden. Wir haben in unserem Rapid Report nicht beschrieben, dass man, wenn man hier aufgrund des eigentlich geplanten Propensity-Score-Matching sieht, hier Äpfel mit Birnen vergleicht, irgendeine andere Methode verwendet. Ich würde Sie darum bitten, mir darzulegen, wo im Papid Report das steht, was Sie in Ihrer Stellungnahme behaupten. Wir haben ebenso nicht beschrieben, dass man die Ergebnisse, die aus einer solchen Studie resultieren, ohne verschobene Hypothesengrenze beurteilt; im Gegenteil. All das und noch viel mehr – da gab es, glaube ich, mal so ein Lied – zeigt hier auf, dass das, was Sie in dieser Studie gemacht haben, tatsächlich mit dem, was im Rapid Report steht, wenig zu tun hat. Vielleicht, weil wir gerade bei dem Confounder-Thema sind, noch ein Detail dazu: Sie haben – und das benennen Sie in Ihrer Stellungnahme als sogenanntes unabhängiges Gutachten – ein Institut beauftragt, für Sie ein Gutachten zu erstellen, um die Evidenzkörper von Lanadelumab zu beurteilen. Wenn man sich diese Beurteilung anschaut, die auf der Basis eines Tools zur Beurteilung solcher Studien durchgeführt wird, was man nehmen kann, nicht nehmen muss, aber hier genommen worden ist, das sogenannte ROBINS-I-Tool, da findet sich in dieser ganzen Beurteilung kein einziges Wort „Propensity-Score“. Es wird überhaupt nicht darauf eingegangen, was eigentlich in dieser Studie primär geplant war. Es wird überhaupt nicht darauf eingegangen, dass es hier tatsächlich ein Problem mit fehlenden Confoundern gab. Das wird zwar erwähnt, es wird aber keine Schlussfolgerung daraus gezogen. Was zum Beispiel auch nicht gemacht wird, ist, dass eine weitere wesentliche Frage, die in diesem Tool gestellt wird und die wir auch im Rapid Report gestellt haben – wie sind denn, wenn sie schon erhoben worden sind, die Confounder operationalisiert, kann man denn etwas damit anfangen? – gar nicht beantwortet worden ist. Das möchte ich Ihnen nur an einem Beispiel illustrieren. Sie haben in der Befragung Vorerkrankungen/chronische Erkrankungen als sehr wichtig beschrieben, allerdings nicht alle, sondern insbesondere Autoimmunerkrankungen. Andere waren weniger wichtig, gar nicht wichtig, oder man konnte es nicht feststellen. Was Sie gemacht haben, ist: Sie haben alles in einen Topf geworfen, Sie haben einfach nur Ja/Nein, es gab eine Vorerkrankung. Damit kann man keine vernünftige Confounder-Adjustierung machen, wenn sich hier eine solche Heterogenität bildet. Zudem schreiben Sie in Ihrem Studienbericht: Aufgrund der unterschiedlichen Erhebung der Vorerkrankungen war das mit den beiden Studien nicht vernünftig vergleichbar; also unterschiedlich erhoben. Kein Wort dazu in Ihrem Dossier, kein Wort dazu in der vermeintlich unabhängigen Beurteilung, die übrigens nichts anderes gemacht hat, als das, was Sie gemacht haben, zu beurteilen, aber nicht zu beurteilen, was man sinnvollerweise machen würde. Die Dinge, die Sie im Stellungnahmeverfahren gemacht haben – und dahin geht jetzt meine konkrete Frage, weil außer drei Leitlinien hier nichts zitiert worden ist: Wo ist die klinische Evidenz? Wo ist die Studienevidenz dafür, dass das, was Sie hier gesagt haben – aufgrund der Wechselwirkungen spielen bestimmte Confounder keine Rolle oder sind abgedeckt –, so ist, also bitte Zitate. Eine weitere Frage – – Da bleibt ein Confounder übrig, von dem Sie behaupten, er hat keine Auswirkungen auf die Attackenrate. Eine Ihrer Expertinnen, die heute anwesend ist, ist eine Koautorin einer Arbeit im Jahre 2011, die eine Untersuchung an mehr als 100 Patienten und Patientinnen zitiert hat, wo ein solcher Zusammenhang beschrieben worden ist: Basiswerte im Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung. Aus dem Jahre 2018 findet man nach einer relativ einfachen Suche eine weitere Untersuchung. Wo ist die systematische Evidenz zum Zusammenhang der Basiswerte zu C1-Esterase und zu der Schwere der Krankheit bzw. der Häufigkeit der Attacken, weil Sie behauptet haben: Dazu gebe es nichts. Wie gesagt, man findet das relativ einfach. Mich würde interessieren, welche systemische Übersicht Sie dazu herangezogen haben, um das zu behaupten. – Zwei Fragen also.

Wer mag dazu etwas sagen? Herr Schwenke hat sich auf alle Fälle zur methodischen Fragestellung gemeldet. – Herr Schwenke, bitte.

Vielleicht fange ich einmal an. Es waren nicht nur zwei Fragen, sondern hochgeschätzt zehn Punkte, die Sie jetzt aufgebracht haben. Vielleicht erst einmal zum Confounder und zum Auffinden der Confounder insgesamt: Es gab, wie im prospektiv geplanten SAP schon beschrieben, eine Literaturrecherche, es gab Interviews mit klinischen Experten. Anhand dieser Gesamtevidenz wurde abgeleitet, welche Confounder in diesem Fall relevante Confounder sind. Da wurde auch eine Priorisierung vorgenommen, das heißt, es wurde priorisiert: Was sind wirklich sehr wichtige Confounder? Das waren die vier, die letztendlich unter den sieben waren, die berücksichtigt werden konnten. Dazu gab es noch andere Confounder, die in der Tat von den Klinikern als weniger relevant dargestellt wurden. Dazu haben wir in der Stellungnahme die Analyse nachgereicht, wie die Wechselwirkungen aussehen. Wechselwirkungen sind deshalb wichtig, weil wir eine Regressionsanalyse machen, weil Regressionsanalysen, ich glaube, da kann man jedes Schulbuch in der Statistik zitieren, wichtig sind. Wenn man in eine Regressionsanalyse mehrere Faktoren einbezieht, die miteinander in hoher Wechselwirkung stehen, dann ist die Regressionsanalyse nicht interpretierbar, weil sich die Faktoren gegenseitig Signifikanz wegnehmen. Deshalb muss man, bevor man eine Regressionsanalyse macht, erst einmal schauen, welche Wechselwirkungen es gibt. Wenn zwei Faktoren hoch korreliert sind, muss man sich überlegen, welche dieser beiden man in die Analyse aufnimmt. Das ist Basiswissen. Jetzt geht es darum: Wie ist das mit dem Propensity Scoring? In dem Analyseplan wurde ein Entscheidungsbaum dargestellt. Im ersten Schritt wurde untersucht, ob ein Propensity-Scoring möglich ist. Wir haben das untersucht, wir haben die Analysen gemacht, wir haben gesehen: Es gibt eine Strukturungleichheit, die gegen ein Propensity-Scoring spricht. Das heißt: Hier haben wir gemäß den Anforderungen, die man für Propensity-Score-Analysen macht, geschaut, wie die Strukturgleichheit ist, haben gesehen, sie ist nicht gegeben, deshalb – das haben wir dann im Modul IV geschrieben – haben wir das Propensity-Scoring verworfen. Es gab aber im SAP dann die Möglichkeit: Wenn die Strukturungleichheit da ist, dass man auf die Regressionsanalyse übergeht, weil hier die primäre Idee nicht ist, eine Strukturungleichheit aufzuheben, wie es das Propensity-Scoring machen möchte, sondern den Effekt zu schätzen, indem man die Confounder als Kovariat in das Modell aufnimmt. Was man da macht, ist, dass man eine gewisse Überlappung braucht, aber die gewisse Überlappung, die man braucht, haben wir in den Daten in der CET-Studie; denn nur dann ist auch eine Abschätzung des Effektes möglich. Das heißt, hier ist eine Regressionsanalyse in der Tat genau das, was man machen sollte, wenn Propensity-Scoring nicht geht. Ansonsten möchte ich für die spezifischen Fragen an Herrn Berkemeier übergeben, wenn Sie erlauben, Frau Behring.

Genau. Herr Berkemeier, vielleicht noch etwas zur systematischen Recherche.

Vielen Dank. – Herr Kaiser, Sie hatten Fragen zur Methodik der Erhebung der Confounder und insbesondere der Wechselwirkungen sowie zur Operationalisierung einiger der Confounder gestellt. Sie haben völlig recht, oder es ist auch schon angesprochen worden: Die Erhebung der Confounder ist in einem ersten Schritt über systematische Literaturrecherchen erfolgt, die recht ausführlich im Anhang zum SAP dargestellt sind. Da sind auch alle Quellen genannt, woraus die Identifikation erfolgte. In einem zweiten Schritt erfolgte dann eine Validierung dieser Confounder mit klinischen Experten in Form eines Experten-Workshops, in dem insbesondere die Kategorisierung als wichtig oder weniger wichtig erfolgte. In dem gleichen Format, das heißt, in einem Experten-Workshop, ist auch die Diskussion der Wechselwirkung erfolgt. Das heißt, die im Rahmen der Stellungnahme eingereichte Analyse zu den Wechselwirkungen basiert auf klinischem Expertenwissen, aber eben auf Grundlage der systematischen Recherche zur Confounder-Identifikation. Vielleicht noch kurz ein Wort zur Operationalisierung von Confoundern: Im Rahmen des Experten-Workshops wurde auch der Aspekt diskutiert, inwiefern die anhand der vorliegenden Daten durchführbare Operationalisierung einiger Confounder, zum Beispiel der chronischen Erkrankungen, für eine Confounder-Adjustierung im konkreten Anwendungsgebiet und für den konkreten Fall dieser Studie adäquat ist. Das Ergebnis war, dass die hier gewählte Operationalisierung adäquat ist.

Direkt dazu Herr Kaiser, wahrscheinlich zur Operationalisierung.