Oral hearing: Onasemnogen-Abeparvovec (Überschreitung 50 Mio € Grenze: Spinale Muskelatrophie)

Willkommen zur Anhörung zu Onasemnogen-Abeparvovec, was ich nur dieses eine Mal ausgesprochen habe, ansonsten werde ich den Namen Zolgensma verwenden. Ich heiße Sie herzlich willkommen zu diesem Unterausschuss! Alle, die sich das erste Mal in diese Unterausschussanhörungsreihe einwählen, mögen überrascht sein, dass sie statt Herrn Hecken mich hier sehen. Als Erläuterung: Herr Hecken als auch die Vertretung von Herrn Hecken, Herr Zahn, sind verhindert. Deswegen hat der Unterausschuss von der Ausnahmeregelung Gebrauch gemacht, die Sitzungsleitung auf die Geschäftsstelle zu übertragen. In diesem Fall bin ich das. Mein Name ist Antje Behring. Ich leite die Abteilung Arzneimittel und damit heute auch diese Anhörung. Die Basis des heutigen Anhörungsverfahrens ist die Nutzenbewertung des IQWiG von Mitte August zu Zolgensma. Sie mögen sich vielleicht erinnern, Sie waren im Dezember schon einmal zur Anhörung da. Da hatten wir das Verfahren zu Zolgensma gestartet. Es wurde allerdings aufgrund der zwischenzeitlichen Überschreitung einer Umsatzschwellengrenze, nämlich 50 Millionen Euro innerhalb von zwölf Monaten, eingestellt. Das resultiert in einem regulären Nutzenbewertungsverfahren, was einen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie und eine Bewertung des IQWiG nach sich zieht. Diese liegt jetzt vor. Zu dieser Bewertung haben Stellung genommen Novartis Gene Therapies, Biogen, Roche, die Gesellschaft für Neuropädiatrie, Herr Professor Hahn von der Universität Gießen, Herr Dr. Ziegler aus dem Universitätsklinikum Heidelberg, der BPI und der vfa. Anwesend von den Stellungnehmern heute ist für Novartis Gene Therapies Frau Dr. Tauscher-Wisniewski, Herr Dr. Schwenke, Herr Dr. Wilke und Herr Dr. Harms, von der Gesellschaft für Neuropädiatrie Herr Professor Dr. Kirschner und Frau Professor Dr. Schara-Schmidt, für die Kinderneurologie der Universität Gießen Herr Professor Dr. Hahn, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken, von Biogen Frau Gleißner und Frau Dr. Behre, von Roche Pharma Frau Sturm und Frau Dr. Bayer sowie vom vfa Herr Rasch. Um die Diskussion zu stimulieren, bitte ich den pharmazeutischen Unternehmer – ich vermute einmal, Herr Dr. Harms; ich weiß nicht genau, wer das bei Ihnen macht –, ein Eingangsstatement zu geben. – Herr Harms nickt. Ich gebe Ihnen das Wort.

Sehr geehrte Frau Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte zunächst unser Team vorstellen, dann drei wichtige Punkte zu Onasemnogen-Abeparvovec sagen. Wenn Sie gestatten, werde ich vereinfacht von Zolgensma sprechen. Mein Name ist Dr. Günter Harms. Ich leite den Bereich Market Access für Deutschland, Österreich und die Schweiz bei Novartis Gene Therapies. Frau Dr. Tauscher-Wisniewski leitet unser Global Clinical Development. Sie hat sich aus den USA zugeschaltet und wird für klinische und medizinische Fragen zur Verfügung stehen. Herr Dr. Carsten Schwenke wird Fragen zur Statistik beantworten und Herr Dr. Alexander Wilke Fragen zum Dossier und zur Versorgungsökonomie. Dieses Verfahren ist eine Neubewertung nach Überschreiten der Orphan-Drug-Umsatzgrenze. Deswegen haben wir schon das zweite Dossier vorgelegt. In dieser Anhörung zu Zolgensma möchte ich auf folgende drei Punkte eingehen: Stellenwert der Zolgensma-Behandlung, Wirksamkeit und Sicherheit sowie Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zu Punkt eins. Zolgensma wurde bereits im Mai 2020 von der EMA zugelassen und im Juli 2020 in Deutschland eingeführt. Diese Einmal-Gentherapie steht an spinaler Muskelatrophie erkrankten Patienten im zugelassenen Anwendungsgebiet zur Verfügung und hat sich mehr als ein Jahr nach Zulassung in der Praxis bewährt. Insgesamt wurden weltweit mehr als 1.400 Patienten behandelt. Zu Punkt zwei: Wirksamkeit und Sicherheit. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zolgensma konnten wir in verschiedenen klinischen Studien belegen. Seit der letzten Bewertung wurde auch die europäische Studie STR1VE-EU abgeschlossen. Es liegen Ergebnisse von 66 symptomatischen SMA-Typ-1-Patienten aus drei Studien vor, START, STR1VE-EU und STR1VE-US. In diesen Studien wurde der Nutzen der Behandlung mit Zolgensma über eine dramatische Veränderung des natürlichen Krankheitsverlaufs demonstriert. Während die Patienten ohne Behandlung bis zu einem Alter von zwei Jahren entweder gestorben oder dauerhaft beatmet sind, haben nach Behandlung mit Zolgensma 63 der Patienten bis zum Studienende ereignisfrei überlebt. Das sind 95 Prozent. In der Nutzenbewertung hat der G-BA präsymptomatische Patienten als eigene Patientengruppe definiert, weil von einer frühzeitigen Behandlung ein besseres Ergebnis erwartet wird. Für diese Patientengruppe führt Novartis Gene Therapies die Studie SPR1NT durch. Die finalen Daten der Kohorte 1 dieser Studie liegen inzwischen vor. Diese umfasst Patienten mit zwei SMN2-Genkopien. Der Studienbericht wurde dem G-BA mit der schriftlichen Stellungnahme übermittelt. Alle Patienten sind in einem Alter von 18 Monaten am Leben und ohne dauerhafte Beatmung. Der primäre Studienendpunkt war unabhängiges Sitzen. Diesen Meilenstein haben zum Studienende alle 14 eingeschlossenen Patienten erreicht. Die Langzeitstudien mit Zolgensma laufen über einen Nachbeobachtungszeitraum von 15 Jahren. Die bisherigen Ergebnisse mit einer Therapiedauer von bis zu 6,5 Jahren zeigen eine langfristige Wirksamkeit der Behandlung mit Zolgensma ohne Wirkverlust. Sie alle wissen, der Zulassung lag ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Zolgensma zugrunde. Jetzt haben wir zusätzlich Evidenz. Zu Punkt drei: Zusatznutzen. Nun ist die aktuelle Fragestellung nicht der bereits belegte Nutzen einer Behandlung mit Zolgensma, sondern der Zusatznutzen gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für keinen der nunmehr bei SMA zugelassenen drei Wirkstoffe gibt es aktiv kontrollierte Studien. Wir sind daher derzeit auf historische Vergleiche angewiesen. In der anwendungsbegleitenden Datenerhebung wird weiter Evidenz zum Zusatznutzen von Zolgensma gegenüber der vom G-BA festgelegten Vergleichstherapie gesammelt. Die derzeit vorliegende Evidenz zeigt im historischen Vergleich beim ereignisfreien Überleben einen dramatischen Effekt. Bei den mit Zolgensma behandelten Patienten mit SMA Typ 1 haben 95 Prozent ereignisfrei überlebt gegenüber Nusinersen mit nur 52 Prozent. Dieser indirekte Vergleich ist akzeptabel und valide. In unserer Stellungnahme haben wir den Kritikpunkt des IQWiG zur Vergleichbarkeit der Studienpopulation aufgenommen und Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die den dramatischen Effekt aus der Gesamtpopulation für den kombinierten Endpunkt aus Tod und Beatmung bestätigen. Auch in der motorischen Entwicklung mit Meilensteinen wie Kopfkontrolle und freies Sitzen zeigen sich statistisch signifikante Vorteile einer Behandlung mit Zolgensma gegenüber Nusinersen, ebenso in den Ergebnissen des CHOP-INTEND-Messinstruments. Zudem lassen sich für keinen der Endpunkte Aussagen zuungunsten von Zolgensma ableiten. Dieser historische Vergleich einer Therapie mit Zolgensma gegenüber Nusinersen hat schon Vorteile gezeigt. Darüber hinaus ist die einmalige Applikation von Zolgensma ein spürbarer Nutzen und Vorteil für den Patienten. Statt einer lebenslang und regelmäßig wiederkehrenden Therapie mit intrathekalen Injektionen besteht mit Zolgensma die Möglichkeit der Einmal-Gentherapie. Sehr geehrte Frau Behring, meine Damen und Herren, danke schön, dass ich diesen Überblick geben durfte. Jetzt freuen wir uns auf die Diskussion mit Ihnen allen.

Ich danke für das Eingangsstatement und nutze die Gelegenheit, gleich die erste Frage zu stellen. Es geht in Richtung Kliniker. Von der Gesellschaft für Neuropädiatrie wurde ausgeführt, dass es fast unmöglich ist, präsymptomatische Patienten von symptomatischen Patienten zu unterscheiden. Sie sagten, die Symptomatik ist derart schleichend, dass man sehr schwer unterscheiden kann, ob es symptomatisch oder noch präsymptomatisch ist. Vielleicht können Sie trotzdem dazu ausführen. Irgendwann muss doch der Arzt tatsächlich die Entscheidung treffen, dass der Patient symptomatisch ist. Wie machen Sie das in der Praxis, wenn das so schwer zu unterscheiden ist? Oder treffen Sie diese Entscheidung gar nicht? – Wer mag dazu etwas sagen? – Herr Kirschner, Sie melden sich.

Durch das Neugeborenenscreening hat sich etwas geändert. Vorher war es so, dass Kinder vom niedergelassenen Kinderarzt gesehen werden, vielleicht eine gewisse Minderbeweglichkeit auffällt, aber man zunächst noch abwartet, weil es unspezifisch und nicht eindeutig pathologisch ist. Um ein Beispiel zu nennen: Wenn man bei einem Säugling keine Muskeleigenreflexe auslösen kann, ist es auffällig, aber es gibt Säuglinge, die keine SMA haben, bei denen man keine Reflexe auslösen kann. Durch das Neugeborenenscreening hat es sich dahin gehend geändert, dass wir Säuglinge sehen, bei denen wir schon wissen: Die Diagnose ist, genetisch gesichert, eine SMA. – Wenn wir dann, um bei diesem Beispiel zu bleiben, keine Muskeleigenreflexe auslösen können, sagen wir: Klar, das ist ein Symptom der spinalen Muskelatrophie. – Das ist jetzt nur ein Beispiel für den Übergang von „Ein Säugling bewegt sich wenig“ bis hin zu „Er bewegt sich so wenig, dass ich denke, der Säugling hat eine Krankheit“, wenn ich die Diagnose nicht a priori kenne. Das ist ein fließender Übergang von ersten Auffälligkeiten, die vielleicht noch innerhalb auch normal entwickelter Kinder zu beobachten sind, bis hin zu einem so deutlichen Krankheitsbild, dass man eindeutig sagt, das weicht sicher von dem normalen Entwicklungsspektrum ab. Das führt einfach dazu, dass in verschiedenen Projekten „symptomatisch“, „präsymptomatisch“ als Einschlusskriterien für Studien definiert wurden, wir im klinischen Alltag aber nicht eine eindeutige Definition haben. Man kann CHOP-INTEND nehmen, man kann Muskeleigenreflexe nehmen, man kann die Neurophysiologie nehmen. Aber es gibt keinen Grenzwert, dass man ganz klar sagen kann: Diese Kinder sind symptomatisch, und jene Kinder sind präsymptomatisch. – Die anderen können sicher ergänzen.

Genau. Es meldet sich Frau Schara-Schmidt

Um das aufzulösen: Wir meinen präsymptomatisch vs. frühsymptomatisch. Wir sprechen nicht über die Kinder, die dann mit zwei Jahren kommen, sondern es geht wirklich um Wochen, wenige Wochen. Präsymptomatisch vs. frühsymptomatisch ist etwas, was jetzt tatsächlich schleichender ist und was man eher sieht, wenn man die Diagnose schon hat.

Herr Professor Hahn, haben Sie Ergänzungen?

Eine kleine Ergänzung. Man muss auch sehen, ein Kind kann präsymptomatisch im Alter von vier Wochen sein, und wenn man es eine Woche später wiedersieht, also mit fünf Wochen, dann kann es gut sein, dass man sagt, klinisch hat das Kind möglicherweise eine SMA. Auch dies kommt dazu. Es kann sich sehr rasch entwickeln und sich sehr schnell ändern. Beim Screening ist das Kind asymptomatisch, zwei Wochen später, bei Studienbeginn, ist es vielleicht schon symptomatisch.

Vielen Dank. – Die erste Frage kommt von Herrn Kaiser vom IQWiG.

Ich gehe genau auf diesen Punkt. Die Frage für mich ist, wo konkret die Schwierigkeit besteht und wie man, auch in Verbindung mit dem Neugeborenenscreening, damit umgeht. Ich kann aus Ihrer Stellungnahme, Herr Kirschner und Frau Schara-Schmidt, sehr gut nachvollziehen, dass es jetzt Situationen geben wird, wo aufgrund des Neugeborenenscreenings eine genetische Diagnose gestellt wird und man – ich sage das jetzt einfach einmal so – ein subklinisches Bild oder ein unspezifisches klinisches Bild hat. So hatten Sie das jetzt auch beschrieben. Im Nachgang ordnet man eigentlich das Symptom, das man gesehen hat, das aber ohne ein Neugeborenenscreening nicht zwingend zu einem genetischen Test geführt hätte, zumindest nicht sofort, dann dieser Erkrankung zu, weil man eben die genetische Bestätigung der Diagnose hat. Ich kann sehr gut nachvollziehen, dass „präsymptomatisch“ in Zeiten eines Neugeborenenscreenings nicht mehr bedeuten kann: genetische Diagnose ohne jegliche Auffälligkeit. Ich kann sehr gut nachvollziehen, dass diese subklinischen Fälle drin sind. Sie haben die Situation gerade als Kontinuum beschrieben und gesagt, es gibt jetzt keinen einheitlichen Standard. Den könnte man natürlich definieren oder müsste man vielleicht auch definieren, um das abzugrenzen. Das wird auch in Studien gemacht. So kann man es natürlich auch für ein Register machen. Es wird also Situationen geben, wo ein Schwellenwert überschritten ist, wo Sie in einer früheren Situation ohne ein Neugeborenenscreening eindeutig einen genetischen Test gemacht hätten. Diese Situation haben Sie gehabt, bevor es das Neugeborenenscreening gegeben hat. Insofern gibt es, glaube ich, auch in Zeiten des Neugeborenenscreenings schon beide Situationen, nämlich den – ich nenne ihn noch einmal so – subklinischen Zustand – wobei mir klar ist, es geht auch um etwas anderes, nämlich um kleinere unspezifische Symptome, die man erst später zuordnet – und den eindeutigen Zustand ohne genetische Diagnose, wo eigentlich nur die genetische Diagnostik das bestätigt, was man aufgrund des klinischen Bildes sowieso schon vermutet. Diese beiden Situationen haben wir offensichtlich. Für eine Vergleichbarkeit von Daten, präsymptomatisch, symptomatisch, kann ich sehr gut nachvollziehen, dass man diese unspezifische Symptomatik, die ich als ersten Teil beschrieben habe – mit der Diagnosestellung im Rahmen des Neugeborenenscreenings – trotzdem als präsymptomatisch bezeichnet, obwohl es eine unspezifische Symptomatik gibt, die man im Nachgang zuordnet. Es ist aber wichtig, dass es, wenn man schon eine sehr starke Symptomatik hat, ohne dass man schon die genetische Diagnostik hat, und eigentlich das klinische Bild die Diagnose schon sehr wahrscheinlich macht – so will ich es einmal benennen –, eine andere Risikokonstellation ist. Um diese Patientinnen und Patienten, diese Kinder, nicht in einen Topf zu werfen, ist es wichtig, das zu trennen, also den Begriff „präsymptomatisch“ um vorhandene unspezifische Symptome zu erweitern, ihn aber nicht komplett aufzumachen, indem man sagt, alles, was im Neugeborenenscreening ist, ist praktisch präsymptomatisch. Das wäre für eine Vergleichbarkeit von Daten ein ganz großes Problem. Einen letzten Punkt. Dafür gibt es zum Beispiel in Studien, vielleicht auch in Registern, wo diese Trennung gemacht wird, entsprechende Anweisungen, Ausfüllhilfen, Diagnosehilfen. Dass das in der einen Situation einmal grau nach links und einmal grau nach rechts geht, ja, damit muss man in verschiedenen Situationen des Lebens umgehen. Es ist aber wichtig, die konzeptionelle Trennung beizubehalten.

Was eben klar wurde, ist, dass man verschiedene Risikogruppen voneinander unterscheiden möchte. Sie gehen da sehr klinisch heran. Sie wollen genau definieren, ob der Patient oder die Patientin symptomatisch ist oder nicht. – War das nachvollziehbar, oder haben Sie dazu eine Position? – Frau Schara-Schmidt, bitte.

Ich kann das nur ergänzen, weil wir als Pilotklinik im Neugeborenenscreening seit über zwei Jahren aktiv sind und das in der Praxis auch sehen. Ich kann Ihnen sagen, dass das Kind, das im Neugeborenenscreening am Tag drei die Untersuchung hat, durchaus auch gar keine Symptome bis hin zu schon Symptomen hat, denn die Kinder sind oft schon im Mutterleib auffällig. Auch das kommt erschwerend hinzu. Ich denke, man muss das trennen, weil es auch für die Prognose und die Wirksamkeit eine Rolle spielt.

Herr Kirschner.

Ich kann gut nachvollziehen, Herr Kaiser, was Sie sagen. Wir müssten wirklich schauen, wenn wir das unterscheiden wollen, dass wir klare Kriterien haben, die klinisch eindeutig sind. Ich denke jetzt nur laut: zum Beispiel keine Bewegung gegen die Schwerkraft, also kann die Beine nicht von der Unterlage heben. So etwas zum Beispiel, was ein eindeutiges Symptom ist. Im Moment ist das Problem, dass man die Diagnose weiß, das Kind anschaut und dann denkt, die Bewegungen sind schon reduziert, das passt zu der Diagnose, und dann der eine Arzt das vielleicht symptomatisch nennt, und der andere sagt, na ja, das ist nicht eindeutig, es ist präsymptomatisch. Da müssten wir noch einmal überlegen, wie man das abgrenzt. Ich sehe schon, dass die Neugeborenen, die – beim Screening oder der Erstvorstellung – eindeutig von der Erkrankung deutlich betroffen sind, natürlich eine andere Prognose haben. Das ist uns schon bewusst. Aber Patienten, die vorher quasi noch keine Diagnose hatten, plötzlich als symptomatisch einzustufen, ist halt auch nicht optimal.

Ich teile Ihre Meinung, dass es sinnvoll ist, präsymptomatisch und symptomatisch zu unterscheiden, wenn es möglich ist. Was Professor Kirschner sagte, wäre vielleicht unsere Aufgabe, zu versuchen, klinische und auch paraklinische Merkmale zu definieren, die die symptomatischen Patienten definieren. Es kann uns gelingen, also zu sagen, dieses Kind ist symptomatisch, ja oder nein. Das wird noch relativ einfach sein. Bei den präsymptomatischen Patienten ist es einfach systemimmanent, dass man ein paar Patienten als präsymptomatisch werten wird, die dann aber in Wirklichkeit symptomatisch sind.

Vielen Dank. Das hat auch hier zur Erleuchtung beigetragen. – Gibt es weitere Fragen? – Herr Niemann.

Ich habe zwei Fragen an die klinischen Experten, auch wenn es jetzt nicht die erste Anhörung zu Zolgensma ist. Trotzdem die Frage: Welche SMA-Patienten werden derzeit mit Zolgensma behandelt? Das wäre meine erste Frage.

Mag jemand etwas dazu sagen, welche SMA-Patienten, welche Typen? Bis wohin gehen Sie? – Herr Kirschner, bitte.

Es ist eine komplexe, individuelle Therapieentscheidung. Um bei Patienten im Neugeborenenscreening anzufangen: Im Prinzip stehen im Moment zwei zugelassene Therapien zur Verfügung, was dann individuell mit den betroffenen Familien besprochen wird, mit den Vor- und Nachteilen – wir haben es schon gehört –: eine einmalige Therapie, eine Dauertherapie, unterschiedliches Risikoprofil der Behandlungen, unterschiedliche Belastungen, die damit verbunden sind, kurzfristig und langfristig. Tendenziell werden, glaube ich, vom Neugeborenenscreening im Moment mehr Patienten, wenn es mit den Kostenzusagen und diesen Dingen klappt, was auch nicht immer einfach ist, vielleicht mit der Gentherapie behandelt. Aber genaue Zahlen haben wir dazu nicht. Je älter die Patienten werden, desto mehr steigt das Körpergewicht und desto eher ist die Dosis der Gentherapie auch in einem Bereich, wo es weniger klinische Erfahrungen gibt und sich deswegen die Nutzen-Risiko-Abwägung in der individuellen Entscheidung verschiebt, ich würde sagen, in Richtung der alternativen Therapien, die neben Nusinersen auch Risdiplam einschließen. Es gibt jetzt keinen Konsens der Fachgesellschaft, Standard ist diese Therapie für diese Patientengruppe und jene Therapie für jene Patientengruppe. Vielmehr gibt es eine unterschiedliche Nutzen-Risiko-Bewertung der einzelnen Medikamente in verschiedenen Patientengruppen.

Vielen Dank. – Herr Niemann, beantwortet das Ihre Frage? Sollte das nicht der Fall sein, müssten Sie noch mehr Hintergrund erläutern.