Oral hearing: Obinutuzumab (Überschreitung 50 Mio. € Grenze: Chronische lymphatische Leukämie)

Beginnen wir mit der Anhörung zu Obinutuzumab Teil 2, nämlich zur CLL, über die wir hier häufiger schon beraten haben, die chronische lymphatische Leukämie. Im Verhältnis zum follikulären Lymphom ist das sicherlich etwas, was wir hier schon häufiger hatten. Für alle, die sich jetzt neu dazu geschaltet haben, mich zum ersten Mal an dieser Stelle sehen und eigentlich Herrn Hecken erwartet hätten, sei mein kleiner Spruch jetzt auch noch einmal gesagt: Sowohl Herr Hecken als auch Herr Zahn sind für diese heutige Anhörung verhindert. Deswegen wurde von der Ausnahmeregelung Gebrauch gemacht, die Sitzungsleitung auf die Geschäftsstelle zu übertragen; in diesem Fall bin ich das. Mein Name ist Antje Behring, ich leite die Abteilung Arzneimittel und heute auch diese Anhörung – dies für alle, die das noch nicht wissen. Beginnen wir mit der heutigen Anhörung. Die Dossierbewertung seitens des IQWiG vom 12. August liegt vor. Stellung genommen haben zu dieser Dossierbewertung Roche als pharmazeutischer Unternehmer, die Firma Bristol-Myers Squibb, die Firma Lilly, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die DGHO also, und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Anwesend müssten von den Stellungnehmern heute folgende Personen sein: Ich beginne mit der Firma Roche; wir haben das gleiche Team wie eben schon bei Obinutuzumab, nämlich Herrn Dr. Daniels-Trautner, Frau Dr. Riplinger, Frau Dr. Simon und Frau Dr. Siebert. Außerdem sind Herr Wörmann und Frau Eichhorst für die DGHO anwesend. Für Bristol-Myers Squibb sind Frau Schmidt und Frau Dr. Paszkiewicz da, für Lilly Frau Dr. Korfel und Frau Dr. Bocuk sowie Herrn Rasch vom vfa. Herr Daniels-Trautner, beginnen Sie wieder mit der Einführung in das vorliegende Verfahren? – Sie nicken; Sie haben das Wort.

Sehr geehrte Frau Dr. Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch zu dieser Anhörung herzlichen Dank dafür, dass wir eingangs ein paar Worte sprechen dürfen. Da nicht alle Anwesenden eben schon dabei waren, stellen sich meine Kolleginnen noch einmal persönlich vor, sofern Sie, Frau Dr. Behring, gestatten.

Guten Tag! Mein Name ist Daniela Simon; ich bin für die Erstellung des Dossiers verantwortlich.

Ich bin Selina Riplinger; ich bin die Ansprechpartnerin für die medizinischen Fragestellungen in diesem Verfahren.

Mein Name ist Sabrina Sieber; ich bin für die statistischen Aspekte in diesem Dossier verantwortlich.

Mein Name ist Jan Daniels-Trautner; ich bin Teamleiter in der HTA-Abteilung von Roche. – In dieser Anhörung zur Neubewertung von Obinutuzumab geht es nun um Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie oder CLL. Die CLL zählt ebenfalls zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen. Wie beim follikulären Lymphom werden die meisten Patienten sehr spät diagnostiziert. Die Erkrankung ist nicht heilbar. In dieser Situation stehen als Therapieziele daher eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs und dadurch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vordergrund. Obinutuzumab ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von CLL-Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine volle Dosis Fludarabin nicht geeignet sind, seit Jahren etabliert. Die Zulassung für diese Kombination erfolgte bereits 2014. Das heißt, wir sprechen hier von sieben Jahren in der Versorgung. Obinutuzumab plus Chlorambucil findet sich in den Leitlinien wieder. Glücklicherweise ist es seither auch zur Entwicklung weiterer medizinischer Fortschritte für Patienten mit CLL gekommen. Dabei wurde Obinutuzumab plus Chlorambucil als Komparator in Zulassungsstudien verwendet. Die Kombination wurde auch mehrfach in der frühen Nutzenbewertung von Wirkstoffen zur Behandlung der CLL als zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen, zuletzt dieses Jahr bei Acalabrutinib. Bislang konnte allerdings keine der neuen Optionen einen Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber Obinutuzumab plus Chlorambucil demonstrieren. Nun zu den Anmerkungen zur Vollständigkeit des Dossiers. Hier haben wir eine vergleichbare Situation wie eben bei den Dossiers zum follikulären Lymphom. Im Dossier zur CLL haben wir die finalen Ergebnisse der Zulassungsstudie CLL11 vorgelegt, die auch schon in der ersten Nutzenbewertung herangezogen worden war. Wir haben in der ersten Anhörung eben schon darüber diskutiert, und wir nehmen, wie gesagt, die dort angesprochenen Punkte mit. Wie beim follikulären Lymphom bestätigen die Ergänzungen die Aussagen im Dossier. Es ist jetzt alles vorhanden für eine Bewertung der Ergebnisse. Nun zu den Ergebnissen. In der randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie CLL11 wurde die Kombination aus Obinutuzumab und Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Pro Arm waren über 300 Patienten eingeschlossen. Die Behandlungsdauer der Therapie ist auf ein halbes Jahr begrenzt. Das wichtigste Ergebnis ist, dass Obinutuzumab gegenüber Rituximab einen bedeutsamen und signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben demonstriert hat. Durch Obinutuzumab kommt es auch zu einer sehr viel besseren Krankheitskontrolle. Das mediane progressionsfreie Überleben war gegenüber der Vergleichstherapie um ein ganzes Jahr verlängert, von 15 auf 27 Monate: ein Jahr länger ohne Progress, und das ohne Therapienotwendigkeit. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität bleibt im Kontext der Wirksamkeit und des bekannten Verträglichkeitsprofils der Therapie auf einem hohen Niveau erhalten. Ich fasse zusammen: In der Gesamtbetrachtung sehen wir für Obinutuzumab in der CLL einen Zusatznutzen. Dies ist vor allem durch die gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie verbesserte Krankheitskontrolle und den daraus resultierenden Vorteil für die Patienten im Gesamtüberleben begründet. – Danke.

Vielen Dank für das Statement. Sie haben schon darauf hingewiesen: In der vorangegangenen Diskussion ging es sehr häufig oder eigentlich sehr stark um die Unvollständigkeit des Dossiers bzw. darum, weshalb verschiedene Datenschnitte herangezogen wurden und verschiedene Endpunkte nicht berücksichtigt worden sind. Vielleicht können Sie das trotzdem hier noch einmal ausführen, damit das auch in dieser Anhörung wenigstens einmal zur Sprache kommt. Wie kam es, dass Sie sozusagen verschiedene Endpunkte da nicht bzw. nicht adäquat dargestellt haben? Was war noch mal Ihre Rationale dafür? – Frau Siebert.

Die Rationale dafür, welchen Datenschnitt wir im Dossier dargestellt haben, bestand darin, dass wir das Studiendesign als Ganzes und hohes Gut ansehen. Das heißt, für den primären Endpunkt PFS sowie die Quality of life, also die Fragebögen, haben wir den konfirmatorischen Datenschnitt genutzt. Für das Gesamtüberleben als auch die Verträglichkeit sehen wir den Aspekt der kumulativen Evidenz als wichtig an; da haben wir den finalen Datenschnitt vorgelegt. Mit der Stellungnahme haben wir dann die entsprechenden Analysen der Lebensqualität noch auf den finalen Datenschnitt nachgeliefert. Es haben sich keine Änderungen in den Aussagen ergeben: Die Lebensqualität ist ausgeglichen.

Frau Müller, Sie haben noch mal eine Frage dazu.

Hier gibt es noch eine Besonderheit, die wir eben nicht hatten. Dies betrifft die Safety-Daten, die Sie in der Gesamtpopulation ausgewertet hatten, nicht aber in der entsprechenden relevanten Teilpopulation. Könnten Sie dazu auch noch mal etwas sagen?

Frau Riplinger, bitte.

Bei dieser Teilpopulation haben wir uns entschieden, die Verträglichkeitsendpunkte auf die gesamte Population zu beziehen. Unsere Rationale dahinter war, dass mögliche unerwünschte Ereignisse substanzklassenspezifisch sind und nicht in Abhängigkeit von der Patientenpopulation stehen. Und um ein vollständiges Bild der gesamten vorliegenden Evidenz zu zeigen, vor allen Dingen, was die Verträglichkeit angeht, haben wir uns hier dafür entschieden, die gesamte Patientenpopulation darzustellen.

Danke. – Frau Müller, das nehmen Sie auch zur Kenntnis, oder haben Sie noch eine Rückfrage dazu?

Es bleibt eigentlich nichts dazu zu sagen, außer, dass Ihnen sicherlich bewusst ist, dass wir beim G-BA so nicht vorgehen.

Richtig. – Okay. Gibt es noch weitere Fragen? – Frau Siebert gern noch einmal.

Ich will noch einmal kurz hinzufügen, dass wir mit der Stellungnahme auch die generelle Verträglichkeit auf der Labelpopulation bzw. auf der relevanten Teilpopulation nachgereicht haben. Auch dort haben sich keine neuen Signale gezeigt.

Es wäre auch schön gewesen, wenn wir diese Daten schon vorher gehabt hätten. – Frau Müller.

Ich habe eine Frage an die Kliniker, damit wir hier noch etwas Spezifisches besprechen, und zwar zur zVT-Festlegung; sie wurde hier umgesetzt. Da hat man Rituximab in Kombination mit Bendamustin oder mit Chlorambucil festgelegt; die zweite Option haben Sie in der Studie gewählt. Die Kliniker haben darauf hingewiesen, dass dies heutzutage nicht mehr der Standard wäre. Vielleicht könnten Sie dazu noch ein bisschen was sagen, vielleicht Frau Professor Eichhorst.

Dann übernehme ich die Frage. – Ja, das ist korrekt. Wir setzen heute in der Erstlinientherapie bei den unfitten Patienten hauptsächlich die Kombination des BCL-2-Inhibitors Venetoclax mit Obinutuzumab oder ansonsten eine Dauertherapie mit einem BTK-Inhibitor ein. Eine Chemoimmuntherapie kommt aufgrund der unterlegenen Krankheitskontrolle nur noch bei wenigen Patienten infrage. Von daher spielt die Kombination Chlorambucil plus Obinutuzumab im Augenblick eine geringe Rolle. Im Vergleich zu Chlorambucil plus Rituximab hat die DGHO in ihrem Dossier schon darauf hingewiesen, dass die Studie einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben zeigte. Einen direkten Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab gibt es aus einer Phase-III-Studie nicht.

Herr Wörmann, gerne ergänzend.