Oral hearing: Cannabidiol (Neues Anwendungsgebiet: Krampfanfälle im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose, ≥ 2 Jahre)

Ich begrüße Sie herzlich zu der Anhörung zu Cannabidiol für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose. Sie werden sich vielleicht wundern, warum ich hier sitze und nicht Herr Hecken. Das liegt daran, dass sowohl Herr Hecken als auch sein Stellvertreter, Herr Zahn, verhindert sind. Deswegen hat man von der Ausnahmeregelung in § 18 der Geschäftsordnung Gebrauch gemacht, die Sitzungsleitung auf die Geschäftsstelle zu übertragen, in diesem Fall auf meine Person. Mein Name ist Antje Behring. Ich leite die Abteilung Arzneimittel und heute diese Anhörung. Das Wortprotokoll und alle wichtigen Aspekte werden Herrn Hecken natürlich übermittelt, sodass kein Informationsverlust vorliegt. Wir werden dafür Sorge tragen. Grundlage der heutigen Anhörung ist die Bewertung der Fachberatung Medizin vom 16. August. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen GW Pharmaceuticals, die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, DGfE, zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Herr Professor Dr. Kurlemann, Herr Dr. Hertzberg vom Vivantes Klinikum Neukölln, Herr Professor Dr. Strzelczyk und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. In der heutigen Anhörung sind vertreten für die Firma GW Pharmaceuticals Herr Dr. Harms, Frau Dr. Pichler, Herr Dr. Schwenke und Herr Professor Dr. Neubauer, aus dem Universitätsklinikum Frankfurt Herr Professor Dr. Strelczyk. Herr Dr. Hertzberg von der Tuberösen Sklerose Deutschland e. V. ist noch nicht zugeschaltet. Für die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie sind Herr Professor Dr. Hamer und Herr Dr. Bast zugegen sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Dann würde ich einen Vertreter der Firma GW Pharmaceuticals bitten, das Eingangsstatement zu machen, um die Diskussion anzuregen. – Bitte, Herr Harms, beginnen Sie.

Sehr geehrte Frau Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass Sie uns die Gelegenheit geben, heute im Rahmen der Nutzenbewertung von Epidyolex für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose, TSC, Stellung zu nehmen. Lassen Sie mich kurz mein Team vorstellen, das mich heute begleitet. Da ist zunächst Frau Dr. Aylin Pichler, die unsere medizinische Abteilung vertritt, Herr Dr. Schwenke für Fragen zu methodischen und statistischen Aspekten und Herr Professor Neubauer, zuständig für Epidemiologie und Kosten. Mein Name ist Lutz Harms. Ich bin Geschäftsführer der GW Pharma Deutschland. Cannabidiol bzw. Epidyolex wird seit 2019 in den Anwendungsgebieten für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom oder dem Dravet-Syndrom angewendet. Heute diskutieren wir Aspekte des Zusatznutzens von Epidyolex für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose, einer Form der Epilepsie, die noch seltener auftritt als in den zwei anderen Anwendungsgebieten. Trotz der Seltenheit der Erkrankung liegt auch in diesem Anwendungsgebiet eine randomisierte kontrollierte Studie mit Epidyolex zur adjuvanten Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC vor. In dieser randomisierten Studie wurden Patienten in den Epidyolex-Arm mit der empfohlenen Tageshöchstdosis oder in den Placeboarm randomisiert. Wir konnten hier eine signifikante und patientenrelevante Reduktion von epileptischen Anfällen zeigen. Verschiedenste Perspektiven zum Endpunkt epileptischer Anfälle und weitere patientenrelevante Endpunkte belegen dabei die hohe Wirksamkeit von Epidyolex in diesem Anwendungsgebiet. Wir sprechen hier von Patienten mit im Median 54 bis 56 epileptischen Anfällen, TSC-assoziiert bzw. als Gesamtzahl im Baseline-Zeitraum von 28 Tagen, obwohl die Patienten mit im Median drei Antiepileptika behandelt wurden. Das heißt, sie hatten einen deutlichen Therapiebedarf. In der Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit ein wichtiges Therapieziel und von hoher klinischer Relevanz. In der Reduktion der Zahl der Anfälle um mindestens 75 Prozent zeigt sich ein signifikantes relatives Risiko in der Behandlungsphase von 12 bzw. 25. Das sind gewaltige Effekte in der Anfallsreduktion mit Epidyolex bei diesen hoch therapierefraktären Patienten. (Tonausfall)

Kann jemand anders das Eingangsstatement übernehmen?

Ich übernehme. – Auch in der Zeit bis zur Baseline-Frequenz TSC-assoziierter Anfälle und der Anzahl der Tage ohne TSC-assoziierte Anfälle zeigen sich deutliche, statistisch signifikante Vorteile von Epidyolex. Die Ergebnisse zum Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer und den behandelnden Arzt, unterstützen das Ergebnis. Im Epidyolex-Arm wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustandes notiert. Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als beträchtlich betrachtet. Nun zum Sicherheitsprofil von Epidyolex. Das Sicherheitsprofil im Anwendungsgebiet der TSCassoziierten Anfälle unterscheidet sich qualitativ nicht von dem, was wir aus den beiden bereits erfolgten Bewertungsverfahren zum Dravet-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom kennen. Die in der hier zu bewertenden randomisierten kontrollierten Studie verwendete Dosis betrug 25 mg/kg pro Tag. Dies ist die in der Fachinformation empfohlene Höchstdosis für TSC. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 10 mg. In den Hauptkategorien Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zeigt sich ein signifikanter Nachteil für Epidyolex, wohlgemerkt gegenüber Placebo. Zu berücksichtigen ist dabei aber, dass Patienten gemäß Fachinformation nur nach Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos eine Dosierung über die empfohlene Erhaltungsdosis von 10 mg hinaus bis zu maximal 25 mg erhalten sollen. Die Ergebnisse der Epidyolex-Gruppe in der randomisiert kontrollierten Studie stellen damit eine konservative Abschätzung des Sicherheitsprofils dar. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ist damit deutlich weniger häufig zu erwarten, als in der randomisiert kontrollierten Studie zu sehen war, in denen alle Patienten auf die Höchstdosis titriert werden sollten. Hinsichtlich der statistisch signifikanten Unterschiede der schweren unerwünschten Ereignisse ist festzuhalten, dass die meisten berichteten schweren unerwünschten Ereignisse Laborwerte waren, die klinisch asymptomatisch, transient und reversibel waren. Ähnlich wie für das Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom ist davon auszugehen, dass das Risiko für das Auftreten derartiger negativer Effekte im Versorgungsalltag durch eine gemäß Zulassung vorgesehene individuelle Dosistitration reduziert werden kann. Insgesamt sieht GW bei TSC unter Berücksichtigung der Ergebnisse zur Höchstdosis einen Zusatznutzen aufgrund beträchtlicher Vorteile in der Anfallskontrolle durch Epidyolex. Die Daten aus der vorliegenden randomisierten kontrollierten Studie bestätigen die signifikante und patientenrelevante Reduktion der Zahl der Anfälle. Das in der randomisierten kontrollierten Studie aufgezeigte Sicherheitsprofil für die Höchstdosis stellt dabei eine konservative Abschätzung dar und keinesfalls den Zusatznutzen von Epidyolex infrage. – Vielen Dank. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Ich danke für das Eingangsstatement. – Ich möchte die Gelegenheit nutzen und die erste Frage stellen. Sie haben besonders die Dosierung angesprochen und drauf hingewiesen, dass es nicht das Sicherheitsprofil infrage stellt. Aber haben möglicherweise sowohl die unterschiedliche Anfangstitration bzw. die Nicht-Titration auf 25 mg, wie es in der Studie gelaufen ist, als auch die unterschiedliche Dosierung, die in Real Life jetzt laufen wird, einen Effekt auf die Wirksamkeit? Gibt es da Unterschiede? Kann man die Studiendaten auf das übertragen, was jetzt läuft? – Vielleicht beginnen die Kliniker, auf diese Frage zu antworten. – Herr Hamer, bitte.

Die Dosierungsfrage hatten wir schon beim Dravet-Syndrom und beim LGS. Aus meiner Sicht – ich spreche für Erwachsene, Thomas Bast ist Pädiater, der vielleicht die pädiatrische Sicht beleuchten kann – besteht ein Unterschied zwischen einer kontrollierten Studie, die in der Regel ein straffes und rigides Titrationsschema vorgibt, und der Behandlung des individuellen Patienten in der klinischen Praxis. Im Real Life gehen die Behandler in der Regel langsamer vor und durchaus individueller. Da geht es auf der einen Seite um Anfallsfrequenz und auf der anderen Seite um Gewicht, es geht um Patientenwillen auf der dritten Seite. Je schneller und je höher wir mit einer wirksamen Substanz gehen, umso höher steigt das Risiko für Nebenwirkungen – das ist kein Muss, aber ein Kann –, während je langsamer wir in der Titration bei der beginnenden Epilepsie gehen und je niedriger wir zunächst in der ersten Zieldosis bleiben, desto niedriger – aber nicht fehlend – ist das Nebenwirkungsrisiko, aber unter Umständen auch die Chance auf Wirksamkeit. Auf der einen Seite ist die Fachinfo – wie wir flapsig sagen – der Rahmen, den wir vorgeben, den wir aber ganz individuell und in der Regel etwas langsamer gehen, wenn wir die Zeit dazu haben. Aus klinischer Sicht ist also für uns wichtig, dass wir In-Label eine große Spannbreite haben, wie wir ein Medikament einsetzen können, sowohl, was die Titrationsgeschwindigkeit angeht, als auch, was die Dosierungsstärke und die Größe angeht, und dass wir das individuell auf den Patienten anwenden können, unter Umständen langsamer und seltener, aber auch schneller geben.

Danke. – Erwarten Sie Unterschiede in der Wirksamkeit im Verhältnis zur Studie?

Nein, ich erwarte keine Unterschiede in der Wirksamkeit aufgrund der Titrationsgeschwindigkeit oder solcher Dinge, ich erwarte Unterschiede in der Wirksamkeit aufgrund eines individuellen Ansprechens. Die Beeinflussung dieses Effekts – individueller Phänotyp, Ausprägung der Epilepsie bei ein und derselben Erkrankung, nämlich TSC – ist wahrscheinlich viel größer als die Eindosierungsgeschwindigkeit.

Vielen Dank. – Möchte jemand von den anderen Experten dazu etwas sagen? – Herr Strzelczyk, bitte.

Ganz wichtig zu sagen, was Herr Hamer schon erwähnte, ist: In der Epileptologie gilt, dass wir langsam aufdosieren, langsamer, als in den Beipackzetteln steht, und die niedrigst wirksame Dosis verwenden, weil damit das Nebenwirkungsspektrum am kleinsten ist. Das heißt, wir werden die Patienten entsprechend auftitrieren bis zu einer Dosis, wo wir eine Wirksamkeit sehen. Wichtig ist, dass wir immer die Möglichkeit haben, bei denen, wo wir mehr brauchen, höher zu gehen. Das ist nach diesen Studien erfreulicherweise möglich. Das wird in der Praxis von der Mehrheit der Patienten in der Regel nicht ausgenutzt.

Vielen Dank. – Herr Bast, noch eine Ergänzung?

Ich kann das nur bestätigen. Das gilt für alle Medikamente. Das ist wichtig. Wir reden hier über Cannabidiol. Es ist aber eine grundsätzliche Sache, dass es bei einer chronischen Epilepsie, sei es das Lennox-Gastaut-Syndrom – das war beim letzten Mal Thema – oder jetzt tuberöser Sklerose auf vier oder acht Wochen nicht ankommt, Hauptsache, es wird vertragen. Wir haben auch genug Zeit, Effekte zu beobachten; auch das ist wichtig. Wir haben Patienten, die jeden Tag zehn Anfälle haben. Da kann ich nach drei Tagen schon sagen: Es tut sich etwas. Wir haben aber auch Patienten, die jeden zweiten Tag einen schweren Anfall haben. Wenn ich da so schnell titriere, wie in der Packungsbeilage steht, verpasse ich die niedrigst sinnvolle Dosis für diesen Patienten. Und die streben wir auch an. Aus der Erfahrung kann man sagen, dass wir auch bei den anderen Syndromen 20 mg/kg – jetzt werden es 25 – in vielen Fällen gar nicht ausschöpfen, sondern vorher schon feststellen: Wir haben eine gute Balance gefunden. Die Medikamente heilen ja nicht; es ist keine Chemotherapie, die dazu führt, dass jemand geheilt wird, sondern wir müssen durchs Leben kommen. Wir müssen das Gefühl haben, die Balance ist so, die Anfälle sind weniger belastend, und ich bleibe bei 10 oder 15 mg/kg und gehe nicht höher. Das geht nur, wenn man sich Zeit lässt. Das ist der Unterschied zur Studie. Im realen Leben, in meiner Ambulanz geht es nicht darum, die Wirksamkeit statistisch zu zeigen, sondern eine Familie zu haben, die sieht: Wir haben etwas erreicht. Die Familien drängen nicht auf zwei Wochen.

Vielen Dank. – Da stellt sich die Frage nach der Studiendauer unmittelbar. Aber das lasse ich erst einmal. – Frau Teupen, bitte.

Ich habe zwei Fragen zu den patientenberichteten Endpunkten. Es geht einmal um die epilepsiebedingte Hospitalisierung. Die wurde von der FBMed nur ergänzend dargestellt mit der Begründung, dass das eventuell nicht auf die deutsche Versorgungsstruktur übertragbar ist. Die Studien waren nun nicht so weit weg. Ich wollte den Hersteller fragen: Wie sieht es aus Ihrer Expertise aus? Die zweite Frage betrifft die Erhöhung der Lebensqualität, die an dieser Stelle sehr wichtig ist. Es sind verschiedene Fragebögen eingesetzt worden. Vielleicht können Sie darlegen, warum Sie das so gemacht haben und dadurch die Rücklaufquoten gering sind. Das würde uns interessieren.

Wer macht das vom pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Schwenke, bitte.

Bei der Hospitalisierung ist es so: Die meisten Patienten sind in den USA eingeschlossen worden, wo das Gesundheitssystem ganz generell zwar vergleichbar ist mit der Hospitalisierung, aber die Übertragbarkeit nicht ganz so gegeben ist. Deswegen haben wir diesen Endpunkt nur ergänzend dargestellt. Bei den Patient Reported Outcomes, den patientenberichteten Endpunkten, ist es so, dass es keine Fragebögen gibt, die explizit für die TSC validiert sind. Das heißt, hier müssen wir auf generellere Fragebögen übergehen. Das ist der QOLCE und der QOLIE-31. Die sind ganz generell in der Epilepsie validiert, aber nicht zwangsläufig explizit für die TSC. Hier war es so, dass die Patienten sehr stark eingeschränkt sind, zum Teil sehr stark kognitiv eingeschränkt, sodass das Ausfüllen der Fragebögen in der Regel den Betreuern obliegt. Nach dem, was wir von den Prüfärzten gehört haben, hat das Ausfüllen nicht den höchsten Stellenwert, weil die Lebensqualität bei diesen Patienten relativ schwer abschätzbar ist. Mehr können wir dazu aus der Studie selbst nicht sagen.

Frau Teupen, eine ergänzende Frage?

Zur Klarstellung: Der pU hatte diesen Endpunkt im Dossier angesprochen, die FB Med hat ihn ergänzend dargestellt.

Vielen Dank. – Herr Niemann, bitte.

Ich habe zwei Fragen an die klinischen Experten. Die erste Frage betrifft die Dosierung, über die wir gerade schon gesprochen haben. Ich habe mitgenommen, dass in der klinischen Versorgung individuell dosiert wird und dass in vielen Fällen die Höchstdosis gar nicht erforderlich ist. Dazu konkret die Nachfrage: Können Sie abschätzen, bei welchem Anteil von Patienten die Höchstdosis von Cannabidiol angewendet wird?