Oral hearing: Atezolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, PD-L1 Expression ≥ 50 % auf TC oder ≥ 10 % auf IC, EGFR/ALK-negativ, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, wir dürfen wieder eine Vielzahl von Anhörungen durchführen. Wir beginnen mit dem Tagesordnungspunkt 4.1.1, das ist Atezolizumab als Monotherapie, angewendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC. Wir haben im Bewertungsverfahren auf die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. September 2021 Stellungnahmen erhalten von Roche Pharma als pharmazeutischem Unternehmer, dann eine gemeinsame Stellungnahme der Arbeitsgruppe Internistische Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, dann eine Stellungnahme von Novartis Pharma, von MSD Sharp & Dohme, von Eisai, von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, von Bristol Myers Squibb GmbH & Co. KGA, von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die lästige Anwesenheitskontrolle durchführen, weil wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für Roche Pharma müssten zugeschaltet sein Herr Hildebrandt, Frau Dr. Sibbe, Frau Dr. Hell und Frau Dr. Hieke-Schulz, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr Professor Dr. Huber, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr Privatdozent Dr. Eberhardt, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Privatdozent Dr. Scheel, für Boehringer Ingelheim Herr Dr. Henschel und Frau Urbisch, für Sanofi Frau Dr. Niemann und Frau Dr. Lampert, für Eisai Frau Dr. Hüber und Frau Dr. Schneider, für MSD Herr Isabela und Frau Dr. Pointner, für Novartis Frau Zehaczek und Frau Dr. Handrock – Fragezeichen, okay –, dann Frau Dr. Ulbrich und Frau Friedrich für Bristol sowie Frau Meyer und Herr Dr. Rasch für den vfa. Ist noch jemand da, der nicht adressiert worden ist? – Das ist nicht der Fall. – Ich sehe gerade, Frau Dr. Handrock ist auch anwesend. Sie war nicht zu hören, hat sie uns gerade geschrieben. Dann haben wir sie alle. Ich würde dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung des IQWiG und zum Wirkstoff in diesem Anwendungsgebiet – es ist ein neues Anwendungsgebiet – vorzutragen, danach werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Roche? – Herr Hildebrandt, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die Möglichkeit, dass wir uns einleitend zum Verfahren äußern können. Bevor ich zum eigentlichen Verfahren komme, würde ich gerne, wie üblich, kurz das Team vorstellen, wenn Sie gestatten. Mit mir im Raum sitzen zum einen Frau Dr. Sibbe; sie vertritt die Abteilung Market Access und war für die Projektleitung des Dossiers verantwortlich, zum anderen Frau Dr. Hell, sie vertritt die Abteilung Medizin, und Frau Dr. Hieke-Schulz; sie vertritt die Bereiche Statistik und Epidemiologie. Ich selbst bin Teamleiter im Bereich Nutzenbewertung der Roche Pharma AG. Jetzt zum Verfahren, das heute zu diskutieren ist: Das dem Verfahren zugrundeliegende Anwendungsgebiet von Atezolizumab bezieht sich auf die Erstlinienbehandlung als Monotherapie von Patienten mit metastasiertem PD-L1-hochexprimierendem NSCLC ohne EGFR-Mutation oder ein ALK-positives NSCLC. Die Patienten im neuen Anwendungsgebiet werden also mit palliativer Zielsetzung behandelt. Unbehandelt ist die Prognose des metastasierten NSCLC mit einer mittleren Überlebenszeit von sieben Monaten ungünstig, die gemittelten relativen Fünfjahresüberlebensraten betragen nur 15 Prozent für betroffene Männer und 21 Prozent für betroffene Frauen, und mehr als 50 Prozent der Patienten mit NSCLC befinden sich bei der Erstdiagnose bereits im fortgeschrittenem Stadium. Daher gibt es nach wie vor einen hohen Bedarf an neuen Therapieoptionen, insbesondere für Patienten, die aufgrund ihrer Krankheitssituation auf gut verträgliche Monotherapien angewiesen sind. Bezüglich der Bewertung von Atezolizumab im neuen Anwendungsgebiet ist Roche der Auffassung, dass die Zulassungspopulation der PD-L1-Hochexprimierer gesamthaft gegenüber Pembrolizumab als zweckmäßiger Vergleichstherapie bewertet werden sollte. Grundlage für diese Bewertung ist ein adjustierter indirekter Vergleich von Atezolizumab gegenüber Pembrolizumab auf der Grundlage der Studie IMpower 110 sowie KEYNOTE 024 und KEYNOTE 042. Das IQWiG erkennt in seiner Nutzenbewertung an, dass diese Studien grundsätzlich für einen indirekten Vergleich von Atezolizumab gegenüber Pembrolizumab geeignet sind. Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigen sich in diesem indirekten Vergleich numerische, allerdings statistisch nicht signifikante Vorteile von Atezolizumab gegenüber Pembrolizumab. Insgesamt ist daher davon auszugehen, dass das Gesamtüberleben unter den beiden Therapien vergleichbar ist. Bezüglich der Verträglichkeit bewertet das IQWiG die Ergebnisse für die Endpunkte unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, schwere unerwünschte Ereignisse und Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse als nicht ausreichend ergebnissicher und lässt diese nicht in den indirekten Vergleich einfließen. Aus Sicht von Roche werden damit die Vorteile, die Atezolizumab den Patienten in der Verträglichkeit bietet, nicht ausreichend gewürdigt. So ergeben sich numerische Vorteile bei den Endpunkten Patienten mit unerwünschten Ereignissen jeglichen Grades, schweren unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sowie ein statistisch signifikanter, deutlicher Vorteil bei Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Hier ist es so, dass das Risiko, die Therapie mit Atezolizumab abzubrechen, gegenüber Pembrolizumab um 80 Prozent reduziert war und insbesondere Pneumonitiden als Abbruchgrund unter Atezolizumab deutlich seltener als unter Pembrolizumab waren. Im Unterschied zur Bewertung durch das IQWiG hält Roche die Ergebnissicherheit der Analysen zur Verträglichkeit für ausreichend robust, um in der Bewertung berücksichtigt zu werden, und das aus folgenden Gründen: Erstens. Aufgrund der sehr hohen Effektgröße im Endpunkt Patienten mit Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse ist eine ausreichend hohe qualitative Ergebnissicherheit gegeben. Zweitens. Die Analysen zum Endpunkt Therapieabbruch einer ergänzenden Metaanalyse unter Einbeziehung von Verträglichkeitsdaten aus der Studie KEYNOTE 042 zeigen konsistente Ergebnisse zum indirekten Vergleich der Studien IMpower 110 und KEYNOTE 024. Das weist darauf hin, dass der Vorteil in diesem Endpunkt nicht durch Störgrößen alleine erklärbar ist. Drittens. Die Bedenken des IQWiG am unterschiedlichen Anteil von Patienten mit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed in den Studien des indirekten Vergleiches haben wir mit der Stellungnahme adressiert. Anders als vom IQWiG in der Bewertung beschrieben, sind die Anteile von Patienten mit einer Pemetrexed-Erhaltungstherapie in den Kontrollarmen aller Studien vergleichbar. Damit stellt die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed keinen erhöhten Unsicherheitsfaktor für die Ergebnisse der Effektwirklichkeit dar. Wie eingangs angesprochen, sollte die Bewertung von Atezolizumab nach Ansicht von Roche gesamthaft erfolgen und nicht in zwei separate Fragestellungen aufgeteilt werden. Die zur Diskussion stehende Unterscheidung in Hoch- und Niedrigexprimierer nach dem Tumor-Proportion-Score, TPS, ergibt sich aus der Zulassung von Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet. Die Zulassung von Atezolizumab als Monotherapie wiederum bezieht sich ausschließlich auf Patienten mit einem PD-L1-hochexprimierenden NSCLC, und die Zulassung definiert zur Bestimmung dieser Hochexpression auch keinen spezifischen der verschiedenen PD-L1-Tests. Durch die Unterteilung der Wertung in zwei Fragestellungen entsteht eine scheinbare Aufteilung in Patienten, deren Tumoren eine hohe bzw. niedrige PD-L1-Expression aufweisen. Das entspricht nicht dem Kontext der Zulassung von Atezolizumab. Wie vom G-BA in der Niederschrift zum Beratungsgespräch vom 3. April 2020 erläutert, haben wir im Dossier dargelegt, warum die Zulassungspopulation der PD-L1-Hochexprimierer aus der Studie IMpower110 eine Annäherung an eine Population mit TPS > 50 Prozent darstellt. Hier haben wir insbesondere gezeigt, dass sich die PD-L1-hochexprimierenden Patienten aus IMpower 110 bezüglich ihrer Charakteristika in Wirksamkeit und Verträglichkeit nahezu identisch verhalten, unabhängig davon, welches Testsystem zur Bestimmung dieser Hochexpression verwendet wird. Damit ist aus Sicht von Roche eine ausreichende Annäherung der Zulassungspopulation aus IMpower 110 an die Population TPS > 50 Prozent gegeben und die gesamthafte Bewertung der IMpower 110-Zulassungspopulation gegenüber der zVT Pembrolizumab möglich. Auch wenn wir hier eine unterschiedliche Auffassung haben, haben wir mit unserer Stellungnahme die Daten aus der Zulassungsstudie IMpower 110 für die Population der zweiten Fragestellung nachgereicht. Hier handelt es sich allerdings um die Betrachtung einer kleinen Teilpopulation der Zulassungspopulation, die, wie ich schon erwähnt habe, nur durch die Bestimmung der PD-L1-Expression mittels TPS entsteht. Wie zu erwarten, lassen sich aufgrund der kleinen Patientenzahlen keine Unterschiede zur Behandlung mit einer Chemotherapie im Kontrollarm zeigen. Jedoch müsste nach Auffassung von Roche die Vergleichstherapie zur zweiten Fragestellung auch nicht eine Chemotherapie sein, sondern die Kombinationstherapie von Chemotherapie und Krebsimmuntherapie, da eine alleinige Chemotherapie im heutigen Therapiealltag nur noch eine untergeordnete Rolle spielt. Zusammenfassend lässt sich damit aus Sicht von Roche festhalten: Die Bewertung von Atezolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet sollte sich auf eine Fragestellung beziehen, die Beurteilung des Zusatznutzens von Patienten mit hoher PD-L1-Expression, unabhängig vom verwendeten Testsystem gegenüber der zVT Pembrolizumab. In diesem indirekten Vergleich zeigt sich ein vergleichbares Gesamtüberleben unter den beiden Therapien. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit sind von ausreichend hoher qualitativer Ergebnissicherheit, sodass sie in der Bewertung zu berücksichtigen sind. Hier zeigen sich Vorteile von Atezolizumab gegenüber Pembrolizumab, insbesondere eine statistisch signifikante Risikoreduktion um 80 Prozent für ein Abbrechen der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse. Damit besteht in der Gesamtschau für Atezolizumab ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen gegenüber der Monotherapie mit Pembrolizumab. – Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit, und wir sind gespannt auf die sich nun anschließende Diskussion. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Hildebrandt, für diese Einführung. Ich schließe mit meinen ersten beiden Fragen direkt an die Punkte an, die Sie zuletzt adressiert haben. Mich würde aus Sicht der Kliniker interessieren, wie sie im vorliegenden Anwendungsgebiet die Relevanz der Patientengruppe mit einem TPS unter 50 Prozent und einer PD-L1-Expression auf Immunzellen von ≥ 10 Prozent überhaupt einschätzen. Es ist die Frage, wie sinnvoll Differenzierungen hier sind. Und dann – Sie hatten es angesprochen – die Testsysteme. Aus der vorliegenden Evidenz und den Stellungnahmen geht hervor, dass die notwendigen immunhistochemischen Tests zur Bestimmung der PD-L1-Expression unterschiedliche, nicht deckungsgleiche Patientenpopulationen mit einer PD-L1-Expression identifizieren. Da würde mich interessieren, wie damit in der Versorgung, insbesondere bei der Therapieentscheidung für eine bestimmte Immuncheckpointmonotherapie mit PD-L1-Schwellenwert laut Zulassung umgegangen wird; denn das ist hier ein relativ großes Problem, wenn man sich die Zulassung anschaut. Vor diesem Hintergrund wäre eine Rückmeldung aus der Praxis wichtig. Gibt es dazu eine Wortmeldung, eine Einlassung? – Ich sehe Herrn Professor Wörmann.

Guten Morgen! Ja, wir sehen es genauso. Das sind die kritischen Fragen. Die schwierigste Frage ist: Wie gehen wir mit diesem anderen TPS-Score um bis auf die Immunzellen? In vorausschauendem Gehorsam haben wir uns erlaubt, Privatdozent Dr. Scheel aus Köln einzuladen. Er ist dort in der Pathologie und Mister PD-L1. Mein Vorschlag wäre, dass er zuerst etwas zur Methodik sagt und wir dann auf die klinischen Implikationen eingehen.

Ja, wunderbar, machen wir es so. – Herr Scheel, bitte.

Vielen Dank. – Tatsächlich ist es so, dass sich die AtezolizumabStudien in zwei Punkten von der bisherigen PD-L1-Testung unterscheiden. Das eine ist die Art der Testung, und – ganz wichtig – die Interpretation, was gerade vorgestellt wurde. Wir haben diese zusätzliche Population an IC-positiven Patienten, die einen niedrigen TPS aufweisen, die auch als PD-L-high definiert sind. In den bisher genannten Vergleichsstudien ist es so, dass PD-L-high durch einen hohen TPS ≥ 50 Prozent definiert ist. Das heißt, wir haben hier eine Unterpopulation von Patienten, die quasi nur in diesen Studien so untersucht worden ist. Entsprechend erscheint es durchaus relevant, dass auch diese Population so Berücksichtigung findet, und quasi berücksichtigt wird, dass es unterschiedliche Definitionen dazu gibt, was unter PD-L1 stark positiv definiert worden ist.

Herr Scheel, sprechen Sie noch? Nein, das wars. Okay. – Herr Wörmann, bitte.

Ich glaube, der Punkt ist genau der, den Herr Scheel gemacht hat und der eben kurz anklang. Die Gruppen sind überlappend, aber nicht identisch. Es gibt Patienten mit sehr hohem TPS-Score über 50 Prozent, die auch hohe IC-Scores haben, aber es gibt eine zusätzliche Gruppe, die da nicht hineinfällt und nicht erfasst würde und die in der jetzigen Indikation mit Atezolizumab die Chance hat, nur den Immuncheckpointinhibitor zu bekommen. Die halten wir für relevant. Wir hatten unsere Stellungnahme auch so organisiert, zu sagen: Die sind mit der zweiten Gruppe nicht komplett überlappend, die Sie mit 10 bis 50 Prozent als Subgruppe definiert hatten. Das ist eine eigene Gruppe, die aufgeführt werden muss, für die es leider keinen Vergleich gibt. Tut uns leid.

Gibt es dazu noch Ergänzungen von Herrn Huber oder Herrn Eberhardt? Sonst würde ich Herrn Jantschak das Wort geben. – Herr Eberhardt.

Sorry, ich hatte gerade eine schlechte Internetverbindung. – Ich muss sagen, ich habe auch eine sehr gespaltene Meinung dazu. Es ist für uns sehr schwierig, dass wir es hier mit zwei unterschiedlichen Scoresystemen zu tun haben. Wir müssen lokal eine sehr enge Zusammenarbeit mit unseren Pathologen haben. An den großen Zentren und in den niedergelassenen Pathologien ist es mittlerweile so, dass hier doch eine sehr gute Zusammenarbeit stattfindet. Aber es ist für uns trotzdem nicht ganz einfach. Ich will aber einen Punkt zu bedenken geben: PD-L1 ist ein schwieriger Marker. Als Kliniker aus der Praxis haben wir die Erfahrung gemacht, dass diese Null-eins-Entscheidung zwischen Hochexprimierer und Niedrigexprimierer nicht die Klinik abbildet. Da ist es wirklich interessant gewesen, dass die Firma Roche mit der Analyse des lymphozytären Infiltrates und der Messung einen zusätzlichen Parameter hineingebracht hat, der wahrscheinlich in diesem ganzen mechanistischen Ablauf zur Wirkung der Immuntherapie wichtig ist. Insofern ist das für uns doch ein wichtiger Punkt, der vielleicht in Zukunft weitere Konsequenzen haben wird, nämlich wenn es um den Mechanismus dieser Immuntherapie geht, der letztlich immer noch nicht hundertprozentig verstanden ist. Insofern ist es eine gute Ergänzung, dass mit diesem Scoring-System zusätzlich diese Immunzellinfiltrate analysiert werden. Ich glaube, das ist das, was uns in der Praxis hilft, gewisse Populationen – das sind kleine Populationen – mit hineinzunehmen, bei denen der klassische TPS-Wert nicht erhöht ist, aber wenn man diesen Zusatzscore benutzt, hat man hier die Möglichkeit, in der Firstlinetherapie so eine Substanz einzusetzen. Das ist klinisch für einige Patienten von Relevanz, aber es ist eine kleine Gruppe.

Herzlichen Dank, Herr Eberhardt. – Jetzt habe ich Herrn Jantschak und dann Frau Hell vom pharmazeutischen Unternehmer. – Herr Jantschak, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Danke. – Ich habe eine Rückfrage an Herrn Scheel dazu. Wie groß ist diese Gruppe, die sich hier ergibt, die nur diesen hochexprimierenden Status auf den Immunzellen hat? Eine zweite Frage gleich anschließend dazu: Wie wird das in der Praxis gemacht? Wenden Sie beide Tests an, also sowohl den Roche-Test als auch den 22C3-Assay, und kann dieses 22C3-Assay auch eingesetzt werden, um den Status auf den Immunzellen festzustellen?

Herr Dr. Scheel, bitte.

Die Gruppe ist relativ klein. Aus den Studiendaten geht hervor, dass es um die 6 Prozent sind. Tatsächlich ist das aber etwas, was in der Praxis so vorkommt, dass man eine wirklich kräftige PD-L1-Expression hat, die aber nicht aus den Tumorzellen stammt, sondern ausschließlich aus tumorinfiltrierenden Immunzellen. Ja, klein, aber es kommt vor. Ich meine, bei gewissen TKIs suchen wir nach Mutationen, die deutlich seltener sind als dieses. Zu der Art der Testung: Das ist noch ein wenig Gegenstand der Diskussion. Wir haben in Deutschland die Situation, dass wir als Pathologen gehalten sind, mit einem validierten Testsystem zu arbeiten, was eine gewisse Methodenfreiheit gestattet. Ich bin unsicher, ob es derzeit schon eine abschließende Meinung dazu gibt, wie man damit umgehen muss, dass es unterschiedliche Arten der PD-L1-Testung gibt und ob schon jemand einen Weg gefunden hat, es so zu validieren, den bisherigen TPS wie der 22C3-Assay und den IC-Score sowie SP142, vom selben Test abzulesen. Grundsätzlich sind alle Zellen auf dem Schnitt enthalten. Mein persönliches Vorgehen ist so, tatsächlich beide Tests durchzuführen, also einen Test wie 22C3 nach Art, wie wir es validiert haben, und SP142 auf der Ventana-Plattform, um dann beide Scores studienanalog erheben zu können. Ich könnte mir vorstellen, dass es darauf hinausläuft, dass es letztlich Verantwortung des durchführenden Pathologen bleibt, den jeweiligen Score validiert zu erheben.

Danke schön, Herr Scheel. – Herr Jantschak, Frage beantwortet?

Ja, danke.

Okay. – Dann habe ich Frau Hell vom pharmazeutischen Unternehmer, dann Frau Kunz vom GKV-SV. – Frau Hell, bitte.

Ich wollte darauf hinweisen, dass wir gesagt haben, diese Tests sind nicht überlappend und dass wir uns im Dossier herangetastet haben, indem wir eine Annäherung an den TPS ≥ 50 Prozent beschrieben haben. Wie haben wir das gemacht? In der Studie ist es so, dass beide Tests verwendet worden sind, der SP142 und der 22C3, und wir haben uns beide Populationen angeschaut, die mit dem anderen Testsystem als Hochexprimierer gelten, und haben die Patientencharakteristika verglichen, die Wirksamkeit, also die Ergebnisse gegenüber Chemotherapie im Hinblick auf Gesamtüberleben, im Hinblick auf Verträglichkeit überprüft und aufgrund dieser klinischen Daten zeigen können, dass sich diese Patientenpopulationen gleich verhalten und daraufhin aufgrund der klinischen Datenübertragbarkeit von der einen auf die andere Population abgeleitet. Das ging vielleicht etwas unter, das hatte Herr Hildebrandt im Eingangsstatement beschrieben.

Danke schön, Frau Hell, für diese Erläuterung. – Dann habe ich Frau Kunz vom GKV-SV, danach Frau Müller von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. – Bitte schön, Frau Kunz.

Guten Tag! Ich habe eine Frage zur Verteilung von TC3 und IC3. Kann man sagen, wie das Verhältnis von TC3 zu IC3 ist und wie viele Patienten gleichzeitig TC3 und IC3 haben?