Oral hearing: Cenobamat (Epilepsie, fokale Anfälle, nach mind. 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, diejenigen, die neu in den Unterausschuss hinzugekommen sind, heiße ich herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Anhörung im Rahmen des §-35a-Verfahrens Cenobamat zur Behandlung fokaler Anfälle bei Erwachsenen, Markteinführung. Zunächst Entschuldigung, dass wir 17 Minuten zu spät sind, aber die vorhergehenden Anhörungen haben sich ein bisschen länger hingezogen. Dies ist die vierte, die wir heute Morgen machen. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. August 2021, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Angelini Pharma Deutschland GmbH, Eisai GmbH, UCB Pharma, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie, als Kliniker Herr Professor Dr. Strzelczyk, Leitender Oberarzt des Epilepsiezentrums Frankfurt Rhein-Main, Uniklinik Frankfurt, Herr Dr. Mayer, Sächsisches Epilepsiezentrum Radeberg-Kleinwachau, Herr Dr. Baier, Chefarzt der Abteilung für Epileptologie am Epilepsiezentrum Bodensee, und von den Verbänden der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder, weil wir auch heute Wortprotokoll führen, die Anwesenheit kontrollieren. Für den pharmazeutischen Unternehmer Angelini Pharma Deutschland GmbH sind zugeschaltet Herr Kindling, Herr Dr. Noack-Rink, Herr Dr. Schwenke und Herr Dr. Schneider, Herr Dr. Mayer vom Sächsischen Epilepsiezentrum Radeberg-Kleinwachau, Herr Professor Dr. Hamer – Herr Professor Dr. Holtkamp ist nicht zugeschaltet – für die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Herr Professor Dr. Strzelczyk für das Epilepsiezentrum Frankfurt Rhein-Main, Herr Professor Dr. Lempert und Herr Dr. Wille für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sowie Herr Dr. Rasch für den vfa, für UCB Pharma GmbH Frau Dr. Dehmlow und Herr Dr. Brunnert, für Eisai GmbH Herr Mehlig und Herr Dr. Kockelmann. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht einführend zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff Stellung zu nehmen. Danach gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Herr Kindling.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir heute die Gelegenheit bekommen, die aus unserer Sicht zentralen Punkte in der Nutzenbewertung für Cenobamat benennen zu dürfen. Wenn Sie gestatten, möchte ich Ihnen ganz kurz das Team für die heutige Anhörung vorstellen. Das ist Herr Dr. Noack-Rink, der die Dossiererstellung aus medizinischer Sicht begleitet hat und Ihnen von daher heute die medizinischen Fragen beantwortet. Herrn Dr. Schwenke muss ich Ihnen, glaube ich, nicht mehr vorstellen, allseits bekannt. Er berät uns zu den methodischen Fragestellungen in der Nutzenbewertung. Herr Dr. Schneider von der Firma Ecker + Ecker war an der Dossiererstellung beteiligt und wird Ihnen Fragen zum Dossier und zum indirekten Vergleich beantworten. Mein Name ist André Kindling, und ich bin der Geschäftsführer von Angelini Pharma in Deutschland. Bevor wir auf die inhaltlichen Aspekte eingehen, möchte ich ganz kurz die Gelegenheit ergreifen, Ihnen das Unternehmen Angelini vorzustellen. Anschließend würde ich an meinen Kollegen Herrn Dr. Noack-Rink übergeben wollen. Der Ursprung von Angelini liegt im kleinpharmazeutischen Labor, das im Verlaufe von jetzt über 100 Jahren zu einem internationalen Familienunternehmen gewachsen ist. Der Hauptsitz von Angelini ist in Rom. Unsere deutsche Niederlassung befindet sich in München. Angelini selbst ist ein nach vorne gerichtetes forschendes Unternehmen, immer mit dem Ziel, innovative Möglichkeiten zur Identifikation und Verbesserung von Gesundheitslösungen zu finden. Das Hauptaugenmerk liegt hier in dem Bestreben, Patienten in ihrem ungedeckten therapeutischen Bedarf zu helfen, wobei wir uns auf den therapeutischen Bereich der Gesundheit des Gehirns konzentrieren, das heißt auf psychische Erkrankungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Genau aus dieser Motivation erklärt sich auch unser Engagement für das Antiepileptikum Cenobamat, den Wirkstoff, um den es heute in der Anhörung geht. Wir sind überzeugt, dass genau dieses Cenobamat einen wichtigen therapeutischen Beitrag für Patienten mit fokaler Epilepsie leistet, die als therapieresistent gegenüber den bisherigen Antiepileptika anzusehen sind. Die nähere inhaltliche Erläuterung hierzu würde ich gerne meinem Kollegen Dr. Noack-Rink überlassen. – Bitte schön.

Bitte schön, Herr Dr. Noack-Rink.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender und sehr geehrte Damen und Herren im Gemeinsamen Bundesausschuss! Auch ich bedanke mich für die Möglichkeit, hier unsere bzw. meine medizinische Einschätzung des therapeutischen Nutzens von Cenobamat zu erläutern. Vorab vielleicht ganz kurz zu meinem Hintergrund. Ich arbeite seit 1996 in der pharmazeutischen Industrie in der Indikation Epilepsie, seit 20 Jahren in unterschiedlichen Positionen innerhalb des Bereichs Medical Affairs. Deshalb kenne ich nicht nur die Studiendaten der Produkte, für die ich zuständig war, sondern auch die publizierten Daten der Wettbewerbsprodukte. Alle zusammen bilden den Pool für die zweckmäßige Vergleichstherapie von Cenobamat. Leider – das möchte ich an dieser Stelle noch einmal betonen – hat sich in diesen 25 Jahren trotz einer Vielzahl neu eingeführter Medikamente am Therapieergebnis nichts geändert. Circa ein Drittel der Patienten mit Epilepsie werden nach wie vor nicht anfallsfrei. Die Publikation von Chen aus dem Jahre 2018 zeigt, dass in der Dekade von 1982 bis 1991 unter Verwendung vorwiegend älterer Antiepileptika 63 Prozent der Patienten in ihrer Institutsambulanz anfallsfrei wurden gegenüber 61 Prozent der Patienten in der Dekade von 2002 bis 2012, in der dann vorwiegend Antiepileptika der neueren Generation zum Einsatz kamen. Zudem bestätigt die Arbeit noch einmal, dass mit zunehmender Anzahl erfolgloser Therapieversuche die Chance auf Anfallsfreiheit für die Patienten dramatisch abnimmt. Es besteht also nach wie vor ein hoher therapeutischer Bedarf an wirksamen Antiepileptika. Genau in diese therapeutische Lücke stößt Cenobamat mit seinen für mich beeindruckenden Wirksamkeitsdaten, und damit meine ich sowohl die 50 Prozent Responder-Raten als auch den Anteil anfallsfreier Patienten von bis zu etwa einem Fünftel der behandelten Patienten in der Doppelblindstudie C017. Das hat noch kein anderes Anfallsmedikament in vergleichbaren Studien erzielen können. Dies ist nicht nur meine Meinung, sondern auch die von Experten wie zum Beispiel Jacqueline French in ihrem Kommentar zur Publikation der Ergebnisse der C017-Studie. Frau French ist Professorin für Neurologie und Epileptologin in New York, und sie gilt weltweit als wahrscheinlich die renommierteste Expertin für Design und Methodik klinischer Studien in der Epileptologie. Was mich allerdings besonders überzeugt hat, war die Konsistenz dieser hohen Wirksamkeit mit ähnlichen Zahlen in beiden Doppelblindstudien, in den offenen Verlängerungsstudien, einer Post-hoc-Analyse der offenen Sicherheitsstudie C021 und nicht zuletzt dem Feedback, das ich von behandelnden Ärzten im Rahmen des Arzneimittel-Härtefallprogramms mit Cenobamat bekommen habe, auf das ich gleich noch gesondert eingehen werde. Das heißt, die Studienergebnisse decken sich mit den Ergebnissen und Erfahrungen in der klinischen Praxis, und das ist alles andere als selbstverständlich. Die Verträglichkeit von Cenobamat ist dabei vergleichbar mit der anderer Antiepileptika, und das resultiert in einer außergewöhnlich hohen Effektivität der Therapie mit Cenobamat, wie die vergleichsweise hohen Retentionsraten der offenen Verlängerungsstudie belegen, die hier ein kombiniertes Maß für Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments darstellen. Abschließend komme ich noch einmal auf das Arzneimittel-Härtefallprogramm mit Cenobamat zu sprechen. Die rechtliche Grundlage bildet die Arzneimittel-Härtefall-Verordnung. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat als zuständige Bundesbehörde dieses Härtefallprogramm genehmigt. Dabei musste es neben formalen Aspekten entscheiden, ob die Patientengruppen, für die Cenobamat vorgesehen wurde, an einer schweren, zu einer Behinderung führenden oder lebensbedrohlichen Erkrankung leiden und mit den in Deutschland zugelassenen Arzneimitteln nicht ausreichend behandelbar sind. Beides hat das BfArM für die eingereichte Population von erwachsenen Epilepsiepatienten mit fokalen Anfällen, die trotz Vorbehandlung mit drei Antiepileptika nicht anfallsfrei sind, bestätigt. Zudem hat das BfArM bestätigt, dass Cenobamat aufgrund der eingereichten Daten eine wirksamere therapeutische Option für diese Patienten darstellt und deshalb bereits vor Erteilung der Zulassung und der eigentlichen Markteinführung verfügbar sein soll. Meines Wissens ist Cenobamat das bislang einzige Antieptileptikum, für das ein Härtefallprogramm in der Indikation Zusatztherapie fokaler Epilepsien bei Erwachsenen genehmigt wurde. Insgesamt haben an dem Cenobamat-Härtefallprogramm 23 zertifizierte Epilepsiezentren teilgenommen und im Zeitraum von September 2020 bis zum 1. Juni 2021, also der Markteinführung, 421 Patienten eingeschlossen. Dies zeigt den hohen therapeutischen Bedarf. Zu den klinischen Erfahrungen mit Cenobamat im Rahmen des Härtefallprogramms oder auch nach der Zulassung können Ihnen sicher die hier anwesenden Experten erheblich kompetenter Auskunft geben als ich. Mein Fazit ist: Dies alles zusammen einschließlich des indirekten Vergleichs, der im Dossier dargestellt wurde, belegt aus meiner Sicht den herausragenden therapeutischen Wert von Cenobamat in seiner zugelassenen Indikation „Zusatztherapie bei erwachsenen Epilepsiepatienten mit fokal beginnenden Anfällen nach erfolgloser Vortherapie mit mindestens zwei Antiepileptika“, also praktisch als therapieresistent geltenden Patienten. Schlussendlich dient es damit auch unserem Gesundheitssystem. Dies sollten erst einmal meine einleitenden Worte sein. Ich bedanke mich für die Aufmerksamkeit.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Noack-Rink und Herr Kindling, für diese Einführung. Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen? Wer möchte beginnen? – Herr Kaiser, IQWiG, bitte.

Vielen Dank erst einmal für die Einleitung. Ich möchte gleich auf einen Punkt zu sprechen kommen, weil mir aus Ihrem Dossier einfach nicht klar geworden ist, warum Sie einen bestimmten Schritt nicht gemacht haben. Vielleicht kurz zur Einordnung, weil Sie am Ende noch gesagt haben: zusätzlich der indirekte Vergleich. Wir reden hier nicht von der Zulassung, sondern wir reden von einem Vergleich mit einer zweckmäßigen Vergleichstherapie, also von der Frage: Gibt es einen Zusatznutzen? Die Frage, ob das Arzneimittel wirksam ist oder nicht, ist hier nicht Gegenstand der Betrachtung. Daher sind im Fokus vergleichende Daten und der Versuch von Ihnen, mit dem indirekten Vergleich Daten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorzulegen. Darauf ist es jetzt konzentriert. Die konzeptionelle Diskussion ist bei Brivaracetam sehr intensiv geführt worden; Sie kennen das aus den Tragenden Gründen zu Brivaracetam. Ist ein solcher indirekter Vergleich im Falle einer patientenindividuellen Therapie aussagekräftig, ja oder nein? Da haben wir hier keine andere Situation; deswegen werde ich darauf nicht eingehen. Ich habe tatsächlich ein, zwei Fragen, die mir wirklich nicht klar geworden sind. Sie haben gerade in Ihrer Einleitung selber gesagt – das ist völlig konsistent zu der Evidenz, zu Leitlinien, zu dem, was Sie auch im Dossier beschrieben haben –, dass die Erfolgswahrscheinlichkeit einer Anfallsreduktion oder sogar Anfallsfreiheit mit der Anzahl der zuvor durchgeführten erfolglosen Therapieversuche drastisch abnimmt. Da haben wir offensichtlich Konsens. Ich habe mich nur gefragt, warum Sie bei der Ähnlichkeitsprüfung diesen Umstand nicht berücksichtigt haben. Sie haben bei der Ähnlichkeitsprüfung in Bezug auf die Vorbehandlung lediglich geprüft, ob eine Mindestzahl an Vorbehandlungen in den Vergleichsstudien vorlag, sprich: ob quasi eine Zulassungsindikation von Cenobamat in den Studien erst einmal abgedeckt wurde, Sie haben aber überhaupt nicht berücksichtigt, dass die Studien teilweise völlig unterschiedliche Populationen bezogen auf die Vorbehandlung eingeschlossen haben. Nehmen wir nur das Beispiel der Studie mit Lacosamid. Da haben Sie Studien eingeschlossen, bei denen 80 Prozent der Patienten eine Vorbehandlungssituation von mindestens vier erfolglosen Versuchen hatten. Da liegen Sie mit Ihrer Cenobamat-Studie erheblich darunter. Also meine Frage an dieser Stelle ist: Warum haben Sie das bei der Ähnlichkeitsprüfung gar nicht berücksichtigt, obwohl das im Grunde genommen der entscheidende Faktor ist? Eine zweite Frage hätte ich dann noch zu Daten aus der Stellungnahme. Das würde ich dann als Zweites machen.

Herzlichen Dank, Herr Kaiser. Wer möchte darauf antworten? – Herr Schneider.

Zu der Frage, ob wir die Anzahl der Vortherapien geprüft haben, kann man sagen: Das haben wir geprüft. Wie immer beim indirekten Vergleich – Herr Kaiser, Sie werden das wissen – ist da auch irgendwo eine Subjektivität drin, die man nie herausbekommt. Wir haben natürlich versucht, an allen Stellen, wo das irgendwie möglich ist, das so weit wie möglich zu verhindern. Wir haben zum Beispiel, wenn es um die Anfallshäufigkeit geht, oder auch allgemein versucht, uns Algorithmen zu überlegen, die die Vergleichbarkeit verbessern. Bei der Vortherapie geht das nur eingeschränkt, wobei für uns ein wichtiger Punkt ist, dass neben der Vortherapie auch noch die Begleittherapie wichtig ist. Hier haben wir also zusätzliche Informationen, die wir aufgreifen können. Alles zusammen – das ist unsere Perspektive – sagt uns, dass die Studien, die wir als vergleichbar eingestuft haben, vergleichbar sind.

Danke schön, Herr Schneider. – Herr Kaiser.

Herr Schneider, das beantwortet meine Frage leider nicht, denn in Ihrem Flussdiagramm zur Prüfung ist die Obergrenze, also wie viele erfolglose Versuche es insgesamt gab, nicht berücksichtigt, sondern das, was Sie berücksichtigt haben, ist die Untergrenze. Deswegen noch einmal die Frage: Warum haben Sie in Ihrem Algorithmus die Frage, ob sehr viele erfolglose Therapieversuche vorlagen, nicht berücksichtigt, wirklich gar nicht berücksichtigt, obwohl es dafür viel Evidenz gibt und Sie das selber auch beschreiben? Wenn man sich die Studien anschaut, die Sie eingeschlossen haben, dann sieht man eine erhebliche Nichtvergleichbarkeit. Aber Sie schließen die ein, weil Sie sich das gar nicht ansehen. Die Frage noch einmal: Warum nicht?

Danke schön, Herr Kaiser. – Noch einmal Herr Schneider.

Ich kann mich an dieser Stelle nur wiederholen. Aus unserer Sicht sind die Studien vergleichbar. Es mag da bei mehreren Vortherapien vielleicht noch Unterschiede geben. Das wäre aber vielleicht eine Frage eher an Experten. Ich glaube, ob jetzt ein höherer Anteil an Patienten fünf Vortherapien oder vier Vortherapien hat, ist in der Erfolgswahrscheinlichkeit dann auch nicht mehr so entscheidend. Den größten Unterschied sehen wir im Prinzip nach zwei Vortherapien und dann noch einen gewissen Unterschied nach drei Vortherapien. Aber ob jemand vier oder fünf Vortherapien hat – wie gesagt, das ist hier eine Frage an die Experten –, ist am Schluss kein großer Unterschied mehr. Insofern haben wir an dieser Stelle in den Algorithmus keine Obergrenze eingefügt, aber wir haben, wie gesagt, die Vergleichbarkeit dennoch geprüft, und aus unserer Sicht ist die gegeben.

Danke schön. – Herr Dr. Noack-Rink hat sich vom pU gemeldet. Danach würde ich die Kliniker befragen.

Ich wollte eigentlich nur das sagen, was Herr Schneider eben auch gesagt hat: dass es ab einer gewissen Zahl keinen Unterschied macht, wie viele Vortherapien da sind, weil die Chance auf Anfallsfreiheit dann schon so weit unten ist, dass eigentlich nur noch Zufälle die Patienten anfallsfrei machen.

Danke schön. – Dann fragen wir einmal die Kliniker. Herr Professor Hamer oder Herr Strzelczyk oder Herr Mayer? – Herr Strzelczyk.

Ich denke, es ist so, dass die ersten zwei, drei Therapien deutliche Wahrscheinlichkeit für eine Anfallsfreiheit haben, ab der vierten, fünften, sechsten Therapie sinkt das deutlich unter 10 Prozent. Es gibt zusammenfassende Systematic Reviews, die sagen: wahrscheinlich um 5 Prozent. Das heißt, das ist die Messlatte, die wir in den meisten Studien sehen. Wenn wir ein besseres Ansprechen sehen, dann sagt es uns, dass das Medikament, wenn es in einer älteren Therapie geprüft wird, schon besser ist und eine gute Chance auf eine Anfallsfreiheit hat. Aber da muss man zustimmen: Ab der vierten, fünften Therapie sehen wir keine gute Chance auf Anfallsfreiheit.

Danke schön. – Dann hat sich Herr Professor Lempert gemeldet.

Da ist sicher zuzustimmen, dass es zwischen vier, fünf und sechs Therapien keinen Unterschied mehr macht. Aber wir müssen auch auf die andere Seite schauen: die C017-Studie, wo ein Teil der Patienten – ich glaube, es waren 14 Prozent – nur eine Vorbehandlung hatten. Daraus wird ja deutlich, dass die Vergleichbarkeit hier nicht gegeben ist.

Danke schön, Herr Professor Lempert, für diesen Hinweis. – Herr Professor Dr. Hamer.

Genau. Ich möchte mich jetzt nicht so sehr über die Studienmethodik auslassen, sondern genau das Thema aufgreifen, das Herr Strzelczyk aus der Klinik ganz treffend behandelt hat. Es ist schon so, dass die ersten Therapien eine höhere Chance haben, Anfallsfreiheit herzustellen und zu gewährleisten, und es dann immer schlechter wird, was die Chancen angeht. Aber ich glaube, es ist nicht so – das möchte ich hier noch einmal feststellen –, als ob ein Mittel in der dritten, vierten, fünften Therapie keine Chance auf Anfallsfreiheit hätte, sondern das hat durchaus noch die 5, vielleicht 10, manche Studien sagen 15 Prozent. Hier wurde die klinische Seite angesprochen. Ich möchte einen Punkt jenseits der Methodik machen, die gleich noch einmal Thema werden wird. Es ist weiterhin ein individuelles Ansprechen auf den einzelnen Patienten, und wenn der anspricht, ist es ihm egal, ob seine Chance 5 oder 95 Prozent gewesen ist. Es gibt weiterhin keinen Test, der das stratifizieren lässt, nach dem Mode of Action oder nach irgendwelchen anderen Vortherapien, dass das ein guter Kandidat für eine Substanz X oder eine Substanz Y wäre. Es bleibt eine individuelle Abwägung.