Oral hearing: Enzalutamid (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, metastasiert, hormonsensitiv, Kombination mit Androgenentzugstherapie)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen für diejenigen, die jetzt neu hinzugekommen sind, im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA zu Anhörungen im §-35a-Verfahren, jetzt ganz konkret Enzalutamid, neues Anwendungsgebiet im Bereich der Behandlung des Prostatakarzinoms. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. August dieses Jahres. Stellungnahmen sind zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer, Astellas Pharma GmbH, eingegangen, zum anderen von Bayer Vital, von Janssen-Cilag, von Roche Pharma, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie der Deutschen Gesellschaft für Urologie, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss, der lästigen Pflicht folgend, die Anwesenheit jetzt auch einzeln feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, die Firma Astellas, müssten Herr Dr. Hatz, Herr Dr. Groß-Langenhoff, Frau Zoelch und Herr Giersdorf anwesend sein – ja. Für die AkdÄ müssten Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Dr. Spehn da sein, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, außerdem Herr Professor Wörmann und Frau Prof. Dr. von Amsberg für die DGHO – ja –, für Bayer Frau Dr. Schmall und Frau Beinhauer – ja –, für Roche Herr Köhler und Herr Thiebach – ja –, Frau Kerßenboom und Herr Dr. Krochmann von Janssen – ja – sowie Frau Meyer und Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist sonst noch jemand da? – Ich sehe keinen. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff einzugehen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Dr. Hatz, Sie haben das Wort; bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für Ihre einleitenden Worte. Wir freuen uns, dass wir mit Ihnen heute offene Fragen zum Wirkstoff Enzalutamid im Rahmen des neuen Anwendungsgebietes metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom, kurz mHSPC, diskutieren können. Bevor wir zum eigentlichen Thema kommen, würde ich gerne die Gelegenheit nutzen, um unser Anhörungsteam kurz vorzustellen. Mit mir gemeinsam anwesend sind heute einmal Herr Ole Giersdorf aus der Abteilung Value & HTA. Herr Giersdorf ist einer der führenden Köpfe bei der Erstellung unseres Dossiers gewesen. Dann – –

Wir verstehen Sie nicht mehr.

... (akustisch unverständlich) Können Sie mich noch verstehen? Die Verbindung scheint unterbrochen gewesen zu sein.

Wir haben Sie verstanden, bis Sie begonnen haben, Ihr Team vorzustellen. Wenn Sie da vielleicht noch einmal ansetzen würden, Herr Dr. Hatz.

Das mache ich sehr gerne. Ich fange hier noch mal an. – Funktioniert es nicht?

Nein, das kommt abgehackt an.

Die Verbindung ist sehr schlecht. Herr Vorsitzender. Wir könnten aus unserem Team vielleicht die Videos stoppen. Es scheint hier Verbindungsprobleme zu geben.

Das wäre vielleicht gut, ja. Ich schalte mein Video auch einmal aus.

Gut. Ich hoffe, dass mich alle hören können.

Ja, im Moment ist es gut.

Sehr gut. Dann mache ich hier weiter. – Ich fange noch einmal an bei unserem ersten Mitglied des Anhörungsteams, nämlich Herrn Ole Giersdorf. Er ist aus der Abteilung Value & HTA und auch einer der führenden Köpfe bei der Erstellung unseres Dossiers gewesen. Dann haben wir hier weiter Frau Bernadette Zoelch, ebenfalls aus der Abteilung Value & HTA und bei uns im Team zuständig für die statistischen Fragestellungen, dann Herrn Dr. Marco Groß-Langenhoff aus der Abteilung Health Economics and Outcomes Research. Er unterstützt uns heute bei den medizinischen Fragestellungen. Und zu guter Letzt zu mir selbst: Mein Name ist Dr. Maximilian Hatz, und ich bin Leiter der Abteilung Value & HTA bei Astellas. Kommen wir nun zu Enzalutamid. Enzalutamid ist ein dem G-BA bereits sehr gut bekannter Wirkstoff. Die Substanz wurde im Jahr 2013 in Deutschland zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms nach Chemotherapie eingeführt und hat darauf folgend zwei Indikationserweiterungen erhalten. Enzalutamid konnte in allen drei Indikationen einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber dem bisherigen Behandlungsstandard zeigen und bekam vom G-BA auch in allen drei Patientenpopulationen einen Zusatznutzen zugesprochen. Enzalutamid ist damit die einzige in Deutschland zugelassene Substanz, die einen Zusatznutzen über das gesamte kastrationsresistente Prostatakarzinom hinweg nachweisen konnte. Heute möchten wir mit Ihnen allerdings über die Bedeutung von Enzalutamid im neuen Anwendungsgebiet mHSPC sprechen. Aus unserer Sicht ist die zentrale Frage für die heutige Diskussion, ob für Enzalutamid auch für Patienten mit mHSPC ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht. Das IQWiG hat diese Frage auf Basis der in unserem Nutzendossier vorgestellten Vorteile von Enzalutamid bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bereits eindeutig bejaht. Seit der Veröffentlichung der IQWiG-Nutzenbewertung konnten jedoch neueste wissenschaftliche Erkenntnisse gewonnen werden, die zusätzlich zu den Vorteilen von Enzalutamid bei den Nebenwirkungen nun noch einen deutlichen Vorteil beim Gesamtüberleben gegenüber Docetaxel belegen und daher für den laufenden Nutzenbewertungsprozess von höchster Relevanz sind. Wir freuen uns, dass wir diese Daten mit unserer schriftlichen Stellungnahme beim G-BA einreichen konnten. Vor drei Wochen wurden neue Ergebnisse zum Gesamtüberleben von Patienten mit mHSPC unter einer Behandlung mit Enzalutamid beim Europäischen Krebskongress, dem ESMO, vorgestellt, die auf dem präspezifizierten ereignisgesteuerten finalen Datenschnitt der pivotalen Studie ARCHES basieren. Es konnte nun gezeigt werden, dass Enzalutamid gegenüber einer androgenen Deprivationstherapie einen deutlichen und statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben aufweist. Zum Zwecke der Nutzenbewertung konnten wir diese Daten nun verwenden, um eine Aktualisierung unseres indirekten Vergleichs gegenüber der vom G-BA definierten zVT Docetaxel durchzuführen. Diese Analyse belegt, dass eine Therapie mit Enzalutamid auch gegenüber Docetaxel zu einem deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben führt. Im Vergleich ergibt sich trotz Cross-over eine statistisch signifikante 24-prozentige Reduktion des Sterberisikos. Nach Anwendung mehrerer Korrekturmethoden zeigt sich konsistent eine statistisch signifikante und noch ausgeprägtere Reduktion des Sterberisikos von mindestens 31 Prozent. Darüber hinaus ist besonders hervorzuheben, dass zusätzlich zum Überlebensvorteil der außergewöhnlich große Vorteil von Enzalutamid bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen im finalen Datenschnitt bestätigt wurde. Eine ergänzende Langzeitanalyse hat gezeigt, dass dieser Vorteil auch über die Zeit der Gabe von Docetaxel hinaus bestehen bleibt. Die eingangs von mir angeführte Frage, ob Enzalutamid einen Zusatznutzen gegenüber Docetaxel aufweist, ist aus unserer Sicht daher eindeutig mit Ja zu beantworten. Astellas ist davon überzeugt, dass die von uns nun vorgelegte starke Evidenz ein neues Licht auf die Behandlung von mHSPC-Patienten in Deutschland wirft. Zum ersten Mal konnte für eine Therapie im mHSPC ein konsistenter und bedeutsamer Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel nachgewiesen werden. Zudem stehen den Vorteilen von Enzalutamid im Gesamtüberleben und bei den Nebenwirkungen keinerlei Nachteile gegenüber. Dies lässt unserer Meinung nach, den Schluss zu, dass wir heute über eine Therapieoption sprechen, deren therapeutische Vorteile einen neuen Standard für die Versorgung von mHSPC-Patienten in Deutschland markieren könnten. Auf Grundlage der genannten Evidenz sehen wir einen klaren Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Enzalutamid gegenüber Docetaxel. Wir freuen uns nun sehr auf die Diskussion mit Ihnen und stehen Ihnen auch sehr gerne für Ihre Fragen zur Verfügung. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Hatz, für diese Einführung. – Ich schaue in die Runde: Wer hat Fragen? – Herr Vervölgyi, IQWiG, bitte schön.

Vielen Dank. – Ich habe eine Nachfrage zu dem nachgereichten zweiten Datenschnitt der Studie ARCHES. Sie sprachen selber schon an, dass es da ein Crossover im Sinne eines Treatment Switchings gab. Es war so, dass die Patienten nach Entblindung nach dem ersten Datenschnitt aus dem Placeboarm auf eine Therapie mit Enzalutamid wechseln konnten, und zwar entweder, solange sie unter Behandlung waren, noch mit Placebo; es konnte also entweder vor Progression oder auch nach Progression sein. Dazu habe ich zwei Fragen. Die eine Frage ergibt sich aus Folgendem: Aus Ihrer Stellungnahme geht hervor, dass nach der Entblindung 245 Patienten für das Cross-over erst einmal geeignet waren. Tatsächlich haben es aber nur 153 Patienten umgesetzt. Meine Frage ist jetzt: Was ist mit den anderen 92 Patienten? Aus welchen Gründen ist es bei denen nicht gemacht worden, gibt es Gründe dafür, und was ist mit diesen Patienten passiert? Haben wir Angaben zu Folgetherapien für diese Patienten? Die andere Frage ist: Hinsichtlich der 153 Patienten, die dann tatsächlich auf Enzalutamid gewechselt sind, muss man – das habe ich eben schon gesagt – zwischen Patienten unterscheiden, die noch keinen Progress hatten, und Patienten, die schon unter Progress waren, aber trotzdem Placebo weiter bekommen haben. Für die letzteren Patienten stellt Enzalutamid eine zugelassene Nachfolgetherapie dar, für die anderen nicht. Aus Ihrer Stellungnahme geht nicht hervor, wie sich das verteilt, also bei wie vielen Patienten es tatsächlich so ist, dass Enzalutamid eine zugelassene Nachfolgetherapie ist. Vielleicht können Sie das noch erläutern.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Herr Giersdorf.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Ich möchte zunächst auf die erste Frage von Herrn Vervölgyi eingehen. Es ist so, dass die betroffenen Patienten, die sich eben nicht für ein Cross-over entschieden hatten, ja noch keine Krankheitsprogression hatten. Deswegen wäre es grundsätzlich denkbar, dass diese vielleicht eine Therapieintensivierung vermeiden wollten. Vielleicht ist auch noch von Interesse, dass es auch einige Patienten gab, die Enzalutamid dann als Folgetherapie und nicht im Rahmen der Open-label-Extension erhalten haben. Zu Ihrer Frage in Bezug auf die Folgetherapien ist es so: Zunächst ist ein einfacher Vergleich der Folgetherapien im indirekten Vergleich nicht adäquat, da es sich um unterschiedliche Therapien handelt. Was jetzt eben die Studie ARCHES im Speziellen angeht, so haben deutlich mehr Patienten im Vergleichsarm als im Interventionsarm eine Folgetherapie erhalten. Insbesondere bezogen auf die Therapieabbrecher haben 70 Prozent der Patienten im Vergleichsarm eine lebensverlängernde Folgetherapie erhalten. Zum Beispiel haben 33 Prozent der Therapieabbrecher im Vergleichsarm Docetaxel als Folgetherapie erhalten, 23 Prozent Abirateron und 29 Prozent Enzalutamid. In unserer schriftlichen Stellungnahme haben wir auch eine Tabelle dargestellt, in der die verschiedenen Folgetherapien dargestellt sind.

Danke schön. – Herr Vervölgyi, beantwortet das Ihre Frage?

Meine zweite Frage ist, glaube ich, nicht beantwortet worden, bei wie vielen von den 153 Patienten, die Treatment Switching hatten, tatsächlich nach Progression der Treatment Switch erfolgte. Diese Frage habe ich jetzt noch nicht beantwortet gehört. Wenn ich das richtig sehe, so sind aus Ihrer Stellungnahme die Informationen zu Nachfolgetherapien aber nicht für alle Patienten aus der Studie ARCHES für den zweiten Datenschnitt da. Könnten Sie dazu noch etwas sagen?

Danke. – Herr Giersdorf.

Soweit mir bekannt ist, war ein Patient im Vergleichsarm für das Cross-over eben noch geeignet, wenn er nach dem Progress trotzdem noch mit Placebo weiterbehandelt wurde, also eher eine Ausnahmesituation. Das ist unseres Wissens nicht der Fall. Ich kann das gerne auch gleich noch einmal prüfen. Von daher würde ich davon ausgehen, dass eben alle Patienten, die dann das Cross-over gemacht haben, auch noch keine Krankheitsprogression hatten.