Oral hearing: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (Neues Anwendungsgebiet: Zystische Fibrose, Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor bei Personen ab 12 Jahren (heterozygot bzgl. F508del- und RF-Mutation))

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Zunächst einmal Entschuldigung für die Verspätung von fünf Minuten. Wir hatten heute Morgen schon vier Anhörungen, sind erst um zehn nach zwei mit der letzten fertig geworden und haben uns 25 Minuten Pause gegönnt. Ich begrüße Sie herzlich zu einem Anhörungsverfahren. Es sind im Prinzip sechs Verfahren, drei Spiegelverfahren. Es geht um die Dossiers 685 bis 690. Wir haben es mit den Wirkstoffen Ivacaftor plus Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor oder umgekehrt Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor plus Ivacaftor bei zystischer Fibrose zu tun: Anwendungsgebiet C, heterozygot F508del plus Gating-Mutation, Anwendungsgebiet D, heterozygot F508del plus RF-Mutation, und Anwendungsgebiet E, heterozygot F508del plus unbekannte/andere Mutation. Basis sind die Dossierbewertungen des IQWiG vom 30. August 2021. Dazu sind Stellungnahmen eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer, also von Vertex, von der Arbeitsgemeinschaft der Ärzte/Ärztinnen im Mukoviszidose e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin – diese Stellungnahme wurde von Herrn Dr. Carsten Schwarz abgegeben –, von Frau Privatdozentin Dr. Miriam Stahl von der Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose und von Frau Dr. Jutta Hammermann, Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie, sowie von klinischen Experten, namentlich von Herrn Professor Dr. Tümmler, Medizinische Hochschule Hannover, von Herrn Professor Dr. Mall, Charité Berlin, von Frau Dr. Poplawska, Universitätsmedizin Mainz, nur zum Anwendungsgebiet D, von Herrn Dr. Sutharsan von der Universitätsmedizin Essen, des Weiteren von BIO Deutschland e. V., vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller sowie von der Firma AbbVie zum Anwendungsgebiet E. Ich muss, um die Formalien auf die Spitze zu treiben, die Anwesenheit feststellen, weil wir heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Vertex Pharmaceuticals, sind zugeschaltet Frau Schmeding, Herr Dr. Bönisch, Herr Dr. Dr. Banik und Herr Petry, von der Medizinischen Hochschule Hannover Herr Professor Dr. Tümmler, für die Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie Frau Dr. Hammermann, von der Charité Berlin Herr Professor Dr. Mall, von der Klinik für Immunologie und Intensivmedizin mit Mukoviszidosezentrum, Charité Berlin, Frau Privatdozentin Dr. Stahl, von der Arbeitsgemeinschaft der Ärzte/Ärztinnen im Mukoviszidose e. V. Herr Privatdozent Dr. Schwarz, von der Universitätsmedizin Essen Herr Dr. Sutharsan, vom BPI Herr Dr. Wilken und Frau Dr. Wöhling, vom vfa Herr Dr. Rasch, vom BIO Deutschland Herr Kahnert und Frau Dr. Kräss sowie von AbbVie Herr Straub und Frau Dr. Dietz. Ist noch jemand da, der nicht als Stellungnehmer aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, in die Dossiers bzw. in die Dossierbewertungen einzuführen. Dann würden wir in die übliche Frageund-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Herr Petry.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Einen wunderschönen guten Tag! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für Ihre einführenden Worte. Wir freuen uns, heute gemeinsam mit Ihnen erneut, zum zweiten Mal in diesem Jahr, über die Tripelkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor sprechen zu dürfen. Mein Name ist Dennis Petry. Ich bin bei Vertex im Market Access tätig und habe das Dossier für die Tripelkombination in der noch zu besprechenden Patientenpopulation verantwortet. Bevor wir inhaltlich starten, möchte ich Ihnen kurz die Kollegen an meiner Seite vorstellen bzw., dem derzeitigen Format geschuldet, sich diese selbst kurz vorstellen lassen. Dazu übergebe ich an Frau Schmeding.

Guten Tag noch einmal! Annette Schmeding ist mein Name. Ich leite bei Vertex die Abteilung Market Access. Ich übergebe das Wort an meinen Kollegen Dr. Bönisch.

Guten Tag! Clemens Bönisch ist mein Name. Ich bin Direktor in der Medizin in Deutschland und verantwortlich für die Tripelkombination. Ich gebe das Wort weiter an Norbert Banik.

Noch einmal guten Tag! Norbert Banik von Winicker Norimed. Wir haben Vertex bei der Dossieraufstellung unterstützt. – Ich gebe zurück an Herrn Petry.

Danke schön, Herr Banik. – Die Tripelkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor ist bereits seit ihrer ersten Zulassung im August 2020 ein Durchbruch in der Therapie der Mukoviszidose und hat das Leben der Patienten maßgeblich verbessert. Heute besprechen wir die Indikationserweiterung der Tripelkombination hin zu Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation. Mit dieser können noch mehr Patienten vom Wert der Therapie profitieren. Die Mukoviszidose, oft auch zystische Fibrose genannt, abgekürzt CF, ist der Schwerpunkt von Vertex. Wir forschen seit über 20 Jahren mit dem Ziel, allen Betroffenen eine kausale Therapie, das heißt eine Therapie, die an der Ursache der Erkrankung ansetzt, zu ermöglichen. Mit der erteilten Indikationserweiterung der Tripelkombination sind wir unserem Ziel einen deutlichen Schritt nähergekommen. Die Tripelkombination erlaubt die hocheffektive Behandlung von insgesamt 85 Prozent der Mukoviszidose-Patienten ab 12 Jahren in Deutschland. Die zystische Fibrose ist eine angeborene, seltene und lebensverkürzende Erkrankung. Sie betrifft verschiedene Organe, doch immer ist die Lunge beteiligt. So ist die bei Weitem häufigste Todesursache die Lungenerkrankung. Acht von zehn der Betroffenen sterben hieran. Das mediane Sterbealter liegt in Deutschland bei lediglich 34 Jahren. Die Ursache der CF sind Mutationen, also Fehler im Erbgut, im sogenannten CFTR-Gen. Mit einem CFTR-Modulator ist es möglich, spezifisch durch die Mutation verursachte Fehler im CFTR-Protein zu korrigieren und damit die zugrunde liegende Krankheitsursache zu adressieren. Die Krankheitsprogression wird also durch die CFTR-Modulation gebremst. Die Tripelkombination ist der vierte und gleichzeitig der bisher effektivste und für die meisten Patienten einsetzbare CFTR-Modulator. Sie ist seit September 2020 für Patienten ab 12 Jahren in Deutschland verfügbar. Zum damaligen Zeitpunkt wurde sie für Patienten zugelassen, die entweder homozygot für die F508del-Mutation sind oder die heterozygot für diese Mutation sind und auf dem zweiten Allel eine Minimalfunktionsmutation aufweisen. In beiden Populationen attestierte der G-BA im Februar dieses Jahres einen erheblichen Zusatznutzen. Die im April dieses Jahres erteilte Indikationserweiterung erlaubt die Behandlung von 85 Prozent der Mukoviszidose-Patienten ab 12 Jahren. Die Tripelkombination ist nun für alle Patienten ab 12 Jahren zugelassen, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, das bedeutet: unabhängig von der Mutation auf dem zweiten Allel. Patienten mit einer F508del-Mutation und einer sogenannten anderen oder unbekannten Mutation auf dem zweiten Allel konnten bisher nur symptomatisch behandelt werden. Mit der Tripelkombination steht für diese Patienten zum ersten Mal eine hocheffektive, kausale Therapie zur Verfügung. Diesen Patienten wird nun das ermöglicht, was die schon mit der Tripelkombination behandelten Patienten erleben dürfen: ein weitgehend normales Leben. Patienten mit einer Gating- oder Restfunktionsmutation haben zwar mit anderen CFTR-Modulatoren bereits hochwirksame Behandlungsoptionen. Aber auch in diesen zeigt die Tripelkombination eine weitere Verbesserung sowohl der Lungenfunktion als auch der Lebensqualität. Aufgrund des progressiven Charakters der Krankheit macht dies über die Jahre hinweg einen erheblichen Unterschied für die Patienten, langfristig betrachtet. Je früher die Therapie indiziert werden kann, desto besser. Insgesamt gilt, das ausschlagende Kriterium für die Wirksamkeit der Tripelkombination ist das Vorliegen von mindestens einer F508del-Mutation. Somit ergibt sich der positive Behandlungseffekt unabhängig von der Mutation auf dem zweiten Allel. Die Tripelkombination bietet somit für Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation einen patientenrelevanten Zusatznutzen. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken, damit bin ich mit meiner Einführung am Ende und übergebe, wenn Sie gestatten, das Wort an meinen Kollegen Herrn Dr. Bönisch für die medizinischen Details.

Bitte schön, Herr Bönisch.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Heute geht es um die Erweiterung der Zulassung der Tripelkombination. Sie ist laut Fachinformation zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen aufweisen. Die Behandlung ist damit einfacher geworden. Es kommt nur noch auf eine Mutation an: F508del. Für einen Teil der Patienten bedeutet die Zulassungserweiterung die erste Option auf eine kausale Therapie: für die Patienten mit F508del- und anderer oder unbekannter Mutation. Diese Patientenpopulation erfüllt die Kriterien für einen Evidenztransfer von den Patienten mit F508del- und Minimalfunktionsmutation, für die bereits im Februar dieses Jahres ein erheblicher Zusatznutzen festgestellt wurde. Erstens. Sie haben die gleiche Erkrankung. Die Patienten in beiden Anwendungsgebieten haben die klinische Diagnose zystische Fibrose. Zweitens. Sie haben die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie. Die Tripelkombination ist für beide Patientenpopulationen der erste CFTR-Modulator. Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist also in beiden Fällen Best Supportive Care. Drittens. Sie haben eine F508del-Mutation, die nun effektiv behandelt werden kann. Bei dieser Mutation hat das Fehlen einer einzigen Aminosäure dramatische Konsequenzen. Es kommt fast kein CFTR-Chloridkanal an der Zelloberfläche an, und das, was ankommt, ist defekt. Die Tripelkombination behandelt ganz gezielt die F508del-Mutation. Zwei sogenannte Korrektoren, Elexacaftor und Tezacaftor, mit verschiedenen Bindestellen im CFTR-Protein erhöhen gemeinsam, synergistisch, die Menge an Chloridkanal an der Zelloberfläche. Der Potentiator Ivacaftor verbessert zusätzlich die Funktion dieser drei Wirkstoffe bei allen Patienten mit F508del-Mutation. F508del wird effektiv behandelt. Das bedeutet, dass die Evidenz von Patienten mit F508del- und Minimalfunktionsmutation auf die Patienten mit F508del- und anderer oder unbekannter Mutation übertragen werden kann und damit auch der erhebliche Zusatznutzen. Für den anderen Teil der Patienten, für die Patienten mit Gating- oder Restfunktionsmutation auf dem zweiten Allel, ist die Tripelkombination eine Verbesserung der bereits verfügbaren hochwirksamen CFTR-Modulatoren. Das zeigen die klinischen Daten. Ich möchte hier noch auf einen einzigen, ganz wichtigen Punkt eingehen. Was ist das Ziel der CFTR-Modulation? Das Ziel der CFTR-Modulation ist die Erhöhung der Aktivität des CFTR-Chloridkanals, und zwar in den Bereich von gesunden Genträgern, in den Bereich der gesunden Eltern von CF-Patienten. Dieses Ziel ist mit der Tripelkombination bei Patienten mit F508del- und Gating- oder Restfunktionsmutation erreicht. Meine Damen und Herren, ich fasse zusammen. Die Tripelkombination bedeutet für die Patienten entweder die erste kausale Therapieoption oder die Verbesserung der bereits verfügbaren CFTR-Modulatoren. Das ist es auch, was wir von den Behandlern aus dem klinischen Alltag zurückgespielt bekommen. Patienten, die mit der Tripelkombination behandelt werden, verbessern sich objektiv klinisch und subjektiv. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung. Ich schaue in die Runde: Fragen? – Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung. Bitte schön, Frau Bickel.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage; vielleicht könnten Sie mir das noch einmal erläutern. Sie argumentieren in dem Dossier, beim Anwendungsgebiet E, also mit der unbekannten Mutation auf dem zweiten Allel, komme es nur auf die Wirkung auf dem CFTR-Gen, also auf dem ersten, an. Warum haben Sie bei den anderen beiden Anwendungsgebieten Studien durchgeführt? Die Argumentation müsste die gleiche sein, oder nicht?

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Bönisch, bitte.

Die Argumentation für das Anwendungsgebiet E basiert auf dem Übertrag von Patienten mit F508del- und Minimalfunktionsmutation, wo die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie vorliegt. Das ist der wesentliche Unterschied. Wir haben für die Patienten in den Anwendungsgebieten C und D andere zweckmäßige Vergleichstherapien, weil vor der Zulassung der Tripelkombination bereits CFTR-Modulatoren zugelassen waren. Für die Patienten im Anwendungsgebiet C mit F508del- und Gating-Mutation lag bereits Ivacaftor als Monotherapie vor, ein hocheffektiver CFTR-Modulator, der deutliche Verbesserungen der Lungenfunktion und Lebensqualität gezeigt hat. Bei den Patienten im Anwendungsgebiet D hat Tezacaftor/Ivacaftor ebenfalls deutliche Verbesserungen der Lungenfunktion, der Lebensqualität usw. gezeigt. Wir haben also unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien. Deswegen ist der Übertrag von Anwendungsgebiet A nicht möglich. Wir haben die klinischen Daten vorgelegt, die zeigen, dass bereits über den Behandlungszeitraum von acht Wochen deutliche Verbesserungen in der Lungenfunktion, in der Lebensqualität auftreten. Diese Verbesserungen sind in der offenen Verlängerungsstudie stabil, die wir mit der Stellungnahme eingereicht haben. Wir sehen diese Verbesserungen in den verschiedenen Parametern wie Lungenfunktion, Lebensqualität oder Reduktion des Schweißchlorids also über mindestens 24 Wochen.

Danke schön. – Frau Bickel, Nachfrage?

Eine Nachfrage an den pharmazeutischen Unternehmer. Wurden die drei Anwendungsgebiete so zugelassen, oder wie lautet genau das Anwendungsgebiet der EMA?

Danke schön. – Herr Bönisch, bitte.

Das von der EMA zugelassene Gebiet lautet: Patienten mit zystischer Fibrose, die mindestens eine F508del-Mutation auf dem CFTR-Gen aufweisen. Die fünf Anwendungsgebiete, die wir insgesamt haben, ergeben sich daraus. Das waren F508del- mit Minimalfunktionsmutation und die homozygoten Patienten, für die bereits der erhebliche Zusatznutzen festgestellt wurde. Dann kamen für die noch verbleibende Anzahl von Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation die drei Anwendungsgebiete hinzu, um die es heute geht, also die mit Gating-, Restfunktionsmutation oder anderer sowie unbekannter Mutation. Das ergibt sich alles aus der sehr einfachen Indikation: Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren mit mindestens einer F508del-Mutation.

Danke schön. – Frau Bickel.

Das heißt, die Aufteilung mit den drei verschiedenen Anwendungsgebieten hatte der G-BA aufgrund der Studienlage vorgenommen. An die Kliniker hätte ich die Frage: Wie sehen Sie das? Sind die Ergebnisse der Patienten mit heterozygoter F508del-Mutation plus der Minimalfunktionsmutation auf die Patienten zu übertragen, die auf dem zweiten Allel entweder eine unbekannte Mutation oder eine solche tragen, die wenig bekannt ist?

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Professor Tümmler hat sich gemeldet. Herr Tümmler, bitte.

Wir wissen mittlerweile, dass ein Delta-F508-Allel ausreicht, um eine hochsignifikante klinische Besserung zu bekommen. Das zweite Allel hat mindestens gleich viel oder mehr Funktion als ein Minimalfunktionsallel, was in der Studie 104 adressiert worden ist, was Thema der letzten G-BA-Sitzung zur Tripeltherapie war. Es könnte nur der Fall sein, dass eine zweite Mutation den Effekt der ersten Mutation Delta-F508 konterkariert. Wir selber haben in den letzten 20 Jahren den Basisdefekt einer Unzahl von Genotypen untersucht und haben den Fall des sogenannten Antagonismus von zwei Allelen nie beobachtet. Man kann daher von additiven Effekten ausgehen, weil das Protein als Monomer arbeitet. Somit konterkarieren die beiden Allele nicht miteinander. Das war die Argumentation von Herrn Bönisch. Wenn ich nur ein Delta-F508del-Allel habe und eine zweite Mutation kenne, ist davon auszugehen, dass die eine Mutation ausreicht. Vielleicht für Sie noch die Information: Warum ist nicht von allen Patienten das zweite Allel bekannt? Das liegt zum einen daran, dass viele Patienten im Erwachsenenalter seit vielen Jahrzehnten behandelt werden und die Kliniker nicht von allen Patienten die beiden Mutationen bestimmt haben. Das Zweite. Wir kennen zwar mittlerweile 2.000 Sequenzvarianten im Gen, aber wir finden immer weitere, weil bisher die Deutsche Gesellschaft für Humangenetik und die medizinische Genetik nur fordern, dass die kodierenden Sequenzen im CFTR-Gen analysiert werden. Aus den letzten zwei Jahren wissen wir mittlerweile, dass viele krankheitsauslösende Mutationen im nicht kodierenden Bereich des großen Gens sitzen, und die kristallisieren sich erst jetzt heraus. Im Augenblick ist es so, dass nur in Frankreich und in London diese Analytik gemacht wird – in Deutschland wird sie nicht angeboten –, die sogenannten Deep Intronic Mutations zu sehen. – Danke schön.