Oral hearing: Bosutinib (Neubewertung nach Fristablauf: Chronische myeloische Leukämie, Ph+, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zu unseren Anhörungen im Rahmen des § 35 a, jetzt konkret eine Neubewertung nach Fristablauf, Wirkstoff Bosutinib zur Behandlung der CP-CML. Wir haben als Basis der heutigen mündlichen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. August 2021, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Pfizer Pharma GmbH, Stellung genommen hat, zum anderen Novartis Pharma GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder in diesem digitalen Format Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Pfizer, müssten Frau Schmitter, Herr Kullack, Herr Dr. Schefe und Frau Dr. Herzberg zugeschaltet sein – ja –, für die DGHO Frau Professor Dr. Saußele, Herr Professor Dr. Hochhaus und wieder Herr Professor Dr. Wörmann – ja –, für Novartis Frau Dr. Meyer und Herr Dr. Dreiseidler – ja – und für den vfa jetzt Herr Dr. Rasch – ja. Frage in die Runde: Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und die aus seiner Sicht relevanten Punkte, bezogen auf den Wirkstoff im Anwendungsgebiet, einzugehen. Anschließend machen wir unsere übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Pfizer? – Frau Schmitter, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Wenn Sie einverstanden sind, stellen meine Kollegen und ich uns zuerst vor. Anschließend geht Herr Dr. Schefe auf die chronisch myeloische Leukämie ein, und ich sage etwas zur Nutzenbewertung.

Jawohl, bitte schön.

Mein Name ist Sarah Schmitter; ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist.

Mein Name ist Jan Schefe; als Medical Director und Facharzt für Hämatologie und Onkologie leite ich den medizinischen Fachbereich für Hämatologie und Biosimilars bei Pfizer in Deutschland.

Mein Name ist Claudia Herzberg; ich bin Senior Scientific Advisor in der Hämatologie und betreue die CML und auch dieses Nutzendossier.

Ich bin Max Kullack im Team von Frau Schmitter und war für Modul 4 des Bosutinib-Dossiers verantwortlich.

Herr Professor Hecken, sind Sie einverstanden, dass ich seitens der Medizin einleite?

Ja, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Noch Anfang der 90er-Jahre waren mehr als 60 Prozent der CML-Patienten nach fünf Jahren verstorben, mehr als zehn Jahre überlebten sogar nur 10 Prozent der Patienten. Die CML-Therapie konnte in der Folge verbessert werden: durch Interferon, durch allogene Stammzelltransplantation. Den bahnbrechenden Fortschritt für CML-Patienten stellte dann aber letztlich die Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib Anfang der 2000er-Jahre dar. Mit diesem Wirkstoff wurde die CML zu einer chronischen Erkrankung mit annähernd normaler Lebenserwartung. Mit TKIs überleben heutzutage mehr als 90 Prozent der Patienten die folgenden fünf Jahre. Warum hat man dann überhaupt TKIs der zweiten Generation, wie Bosutinib einer ist, noch entwickelt? Man brauchte Behandlungsoptionen für Patienten, die intolerant oder resistent gegenüber Imatinib waren, ganz klar. Schnell konnte man jedoch auch sehen, dass das zytogenetische und molekulare Ansprechen unter Imatinib bei vielen Patienten suboptimal war. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde häufig recht spät erreicht, ein tiefes molekulares Ansprechen vielfach nie. Man weiß seit Längerem, dass diese CML-Patienten mit nicht optimalem Ansprechen einen schlechteren Verlauf hatten: Erstens. Die Resistenz- und Progressionsraten waren höher. Zweitens. Die Einleitung einer Zweitlinientherapie war häufiger notwendig. Und drittens. Auch die weitere Lebenserwartung dieser Patienten mit insuffizientem Ansprechen war deutlich eingeschränkt. Genau deshalb ist das gute bzw. tiefe molekulare Ansprechen der zentrale, heute klinisch relevante Endpunkt – nicht nur in Studien, sondern auch im klinischen Alltag. Das ist so klar in allen nationalen und internationalen Leitlinien zur CML formuliert. Die Betrachtung des Gesamtüberlebens in CML-Studien bei Erstlinienpatienten macht wiederum kaum mehr Sinn, weil ja bereits eine normale Lebenserwartung im Kontrollarm erwartet werden kann. Ein wichtiger zusätzlicher Punkt, der den Stellenwert des Ansprechens unterstreicht: Mittlerweile ist bewiesen, dass man bei einem tiefen molekularen Ansprechen der CML, das über einige Jahre anhält, die medikamentöse CML-Therapie absetzen kann. Bei etwa der Hälfte dieser Patienten kann auf die TKI-Therapie dann auch länger als fünf Jahre verzichtet werden, was für alle CML-Patienten ein wichtiges Therapieziel darstellt, weil dies natürlich Nebenwirkungen einer TKI-Therapie verhindert und Lebensqualität sicherstellt. Genau das haben die Zweitgenerations-TKIs wie Bosutinib geliefert. Sie sind eine wichtige und wirksamere Therapiealternative zu Imatinib in der Erstlinie, da sie mithin schnelleres und tieferes Ansprechen der CML erzielen. Diese Überlegenheit gegenüber Imatinib hat Bosutinib in der pivotalen Studie BFORE klar bewiesen. Lassen Sie mich einen weiteren Punkt anführen, da er klinisch hochrelevant ist. Mehr denn je spielen im Management der CML heute Nebenwirkungen und Komorbiditäten eine Rolle. Jeder TKI hat spezifische und recht typische Nebenwirkungen sowie ein eigenes Sicherheitsprofil, was bei der Auswahl des TKIs für den individuellen Patienten unbedingt berücksichtigt werden muss. So kommen einzelne Zweitgenerations-TKIs bei Vorerkrankungen im Bereich der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder auch bei gewissen Stoffwechselerkrankungen nicht infrage, wobei Bosutinib gemäß CML-Leitlinien hier explizit empfohlen wird. Bosutinib selbst zeigt ein typisches Nebenwirkungsprofil mit gastrointestinalem Schwerpunkt: Erhöhung von Leberwerten sowie Durchfall sind typische Ereignisse gerade am Anfang der Therapie, die jedoch meist transient sind und im klinischen Alltag von erfahrenen Hämatologen gut beherrschbar sind. Nicht reversible, schwere Nebenwirkungen sind sehr selten. Es ist zudem zu betonen, dass diese Bosutinib-Nebenwirkungen keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben, wie in der BFORE-Studie nachgewiesen wurde. Ich möchte zusammenfassen. Erstens. Eine optimale TKI-Therapie ermöglicht möglichst schnell ein tiefes molekulares Ansprechen der CML, und genau dies resultiert in einer normalen Lebenserwartung sowie in einer möglichen Unterbrechung der TKI-Therapie. Zweitens. Eine TKI-Therapie muss ein in der klinischen Praxis für den individuellen Patienten handhabbares Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil haben, in dem irreversible Nebenwirkungen rar sind und das natürlich auch eine gute Lebensqualität der Patienten sicherstellt. Beides trifft auf Bosutinib zu und ist in der BFORE-Studie nachgewiesen worden. Wir sehen deshalb als pharmazeutischer Unternehmer einen Zusatznutzen für den Wirkstoff Bosutinib bei der Erstlinientherapie der CML. – Vielen Dank. Damit übergebe ich zurück an Frau Schmitter.

Danke schön.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Eine optimale TKI-Therapie erreicht möglichst schnell ein möglichst tiefes molekulares Ansprechen der CML, hat Dr. Schefe gesagt. Genau das zeigen die Ergebnisse der BFORE-Studie, die Grundlage dieser Nutzenbewertung ist. Patienten erreichen unter Bosutinib nach 36 Wochen ein gutes molekulares Ansprechen und damit zehn Wochen früher als unter Imatinib. Die Chance für ein gutes molekulares Ansprechen nach zwölf Monaten ist unter Bosutinib um knapp 30 Prozent höher. Weiterhin hat Dr. Schefe ausgeführt, dass ein TKI zur Behandlung der CML ein handhabbares Sicherheitsprofil haben sollte. Auch das zeigt sich für Bosutinib. In der Dossierbewertung wird ein Zusatznutzen für Bosutinib bei bestimmten unerwünschten Ereignissen wie peripheren Ödemen und Muskel- sowie Knochenschmerzen festgestellt. Bei einigen spezifischen unerwünschten Ereignissen bestehen signifikante Nachteile für Bosutinib. Diese führen auch zu einem signifikanten Nachteil bei den schweren unerwünschten Ereignissen auf Gesamtebene. Eine doppelte Zählung der Ergebnisse bei den spezifischen Ereignissen, wie sie in der Dossierbewertung erfolgt ist, sollte bei der Bewertung des Zusatznutzens von Bosutinib vermieden werden. Wir sind nach wie vor der Ansicht, dass ein molekulares Ansprechen höchst patientenrelevant ist, weil es für den Patienten eine Linderung der Symptome und langfristig die Kontrolle seiner Erkrankung bedeutet. Nur ein tiefes molekulares Ansprechen gibt dem Patienten die Chance auf ein Absetzen der Therapie. Wir haben beim letzten Mal eine andere Auffassung vertreten. Dies kam vermutlich von dem Verständnis, dass nur patientenrelevant sein kann, was ein Patient spürt. Ist dieses Verständnis aber noch passend für die CML, bei der der Patient in der chronischen Phase keine Symptome bemerkt? In der CML ist vielmehr die Verbesserung des Ansprechens für den Patienten essenziell und daher bei der Bewertung des Zusatznutzens zu berücksichtigen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung. – Meine erste Frage knüpft an die Nebenwirkungsdiskussion an, die Sie ja gerade auch nochmals adressiert hatten. Ich richte die explizite Frage an die Fachgesellschaft, also hier die DGHO. Wir sehen ja in der Studie, bezogen auf Bosutinib, Nachteile bei Nebenwirkungen im Vergleich zu Imatinib. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass einige dieser Bosutinib-assoziierten Nebenwirkungen, zum Beispiel Diarrhö, zeitlich begrenzt und selbstlimitierend seien, während andere „nur“ Laborwerte beträfen. Sie sagen, kritische Langzeitnebenwirkungen wie Kardiotoxizität unter Bosutinib seien überhaupt nicht festzustellen. Deshalb meine ganz konkrete Frage: Wie stellen sich diese Nebenwirkungen in der Versorgungsrealität dar? Denn wir kennen ja die IQWiG-Bewertung und sehen, welche Folgerungen daraus gezogen worden sind. Das wäre ein wichtiger Punkt. Außerdem würde ich gern zwei, drei Takte zur Wirksamkeit im Vergleich zu Imatinib hören. – Herr Professor Wörmann, Sie hatten sich gemeldet.

Vielleicht fange ich einfach nur an, um den Tenor unserer Stellungnahme noch einmal darzustellen, wie Sie ihn aber auch dargestellt haben, Herr Hecken, und wie wir es dargestellt haben wollten. Der Punkt ist für uns: Die rein numerische Summation von Nebenwirkungen wird diesen Präparaten nicht gerecht. Die Transaminasen sind oft nur labormäßig erfasst, machen den Patienten nicht krank; auch eine Lipaseerhöhung ist eine Laborsymptomatik, die den Patienten nicht krank macht. Der kritische Punkt für uns ist bei dem sehr heterogenen Patientenkollektiv, zum Teil auch mit älteren Patienten, dass wir neben Imatinib auch noch Dasatinib und Nilotinib haben. Alle diese TKI haben ein Risiko für kardiale Komplikationen. Ich sage das mal ganz konkret: Ich habe aus der Kinderklinik gerade einen 18-jährigen Patienten übernommen, der mit 15 Jahren schon eine CML hatte und der darunter heftigste Herzrhythmusstörungen entwickelt hat. Das ist nicht nur für ältere Patienten so, und das tritt bei Bosutinib offensichtlich bei ihm nicht auf. Das heißt jetzt nicht, dass Bosutinib insgesamt das für viele bessere Medikament ist. Vielmehr wählen wir bei Patienten, von denen wir schon wissen, dass sie zusätzliche Morbiditäten haben, bestimmte Präparate aus, und so würden wir die Nebenwirkungen gerne gewichten. Das Einzelfallbeispiel ist dabei nur eine Erklärung dessen, was ich gerade sagen wollte. Also, der erste Punkt wäre: Wir müssen die Art der Nebenwirkungen sehen. Da würden wir sehen, dass Bosutinib ein durchaus eigengewichtiges Spektrum hat – wir hatten die kardialen Nebenwirkungen erwähnt –, und würden deshalb in der Gesamtheit der Nebenwirkungen nicht einen Vor- oder Nachteil für einen von diesen TKI sehen. Der Punkt, den ich an der vorherigen Präsentation vielleicht noch einmal deutlich machen sollte, ist: Alle drei Nächstgenerationen TKI – das sind Bosutinib, Dasatinib und Nilotinib – sind etwas wirksamer als Imatinib. Die kritische Frage für uns ist: Für wie viele Patienten erreichen wir diese molekulare Remission, die auch ein Absetzen ermöglicht? Da ist es jetzt etwas unglücklich, dass diese Daten für Bosutinib in dieser Studie nicht präsentiert wurden. Das heißt, wir sehen, dass es wirksamer ist; aber ob dieses Absetzen wirklich auch in der Studie erreicht wurde, ist zumindest für uns aus dem Dossier nicht erkennbar gewesen. Das wäre meine Einleitung.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Ergänzungen? Frau Professor Saußele oder Herr Professor Hochhaus? – Frau Saußele.

Ich kann Herrn Wörmann hier nur bestätigen, dass die Nebenwirkungen, die das Bosutinib verursacht, in der Klinik bei den Patienten nur bei Therapiebeginn auftritt. In den Studien wird ja oft nicht klar, dass dieser zeitliche Verlauf von Nebenwirkungen gar nicht so dargestellt wird. Es gibt viele Anregungen, wie man so etwas verbessern könnte, indem man das auch über die Zeit aufträgt, was leider nicht immer so aufgegriffen wird. Daraus würde dann schon ersichtlich werden, dass gerade diese Diarrhösymptomatik wirklich nur in den ersten vier, fünf Wochen eine Rolle spielt, man das aber gut managen kann. Ich persönlich habe in den letzten Jahren bei mehreren Patienten mit Bosutinib begonnen, und bei keinem einzigen ist diese Diarrhöproblematik aufgetreten; denn wenn man das mit dem Patienten bespricht und Prophylaxe gibt, zum Beispiel Antidiarrhoika, dann kann man diese Nebenwirkungen sehr gut managen. Auch die hepatologischen Nebenwirkungen sind oft zeitlich begrenzt oder durch Dosisreduktion managbar, sodass nur wenige Patienten wirklich absetzen müssen. Es gibt durchaus schon auch Probleme im Langzeitverlauf; aber es wäre für die Klinik extrem wichtig, hier noch weiter einen TKI zu haben, der eben hinsichtlich der Komorbiditäten bei dem einen oder anderen Patienten noch zur Verfügung steht, wo einfach die anderen secondgeneration TKIs kontraindiziert sind.

Herzlichen Dank, Frau Saußele. – Herr Professor Hochhaus, Ergänzungen, Erweiterungen?

Ich möchte zunächst einmal bei der Biochemie anfangen. Bosutinib unterscheidet sich wirklich sehr klar von den anderen genannten Medikamenten, so wegen der fehlenden PDGF-Rezeptorinhibition und der fehlenden KIT-Inhibition. Das ist, möglicherweise übersetzt, auch ein Grund, warum das Nebenwirkungsspektrum im positiven Sinne ein anderes ist, dass nämlich die irreversiblen Nebenwirkungen, die wir von anderen Medikamenten kennen – kardiovaskuläre, pulmonale Nebenwirkungen – bei Bosutinib nicht auftreten. Das wird auf alle Fälle aus dem unterschiedlichen Wirkungsspektrum so interpretiert. Auf der anderen Seite sind die eben von Frau Saußele genannten kurzfristigen Nebenwirkungen sehr klar dosisabhängig. Das heißt, wir haben einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Studien, die ja mit Bosutinib gemacht wurden – zunächst die BELA-, dann die BFORE-Studie –, mit 500 mg bzw. 400 mg Bosutinib gesehen. In der täglichen Praxis – danach haben Sie ja gefragt – adjustieren wir die Dosis sehr gewissenhaft, gerade am Beginn der Therapie: Wenn wir mit 400 mg starten und Diarrhö bzw. Transaminasenerhöhungen sehen, setzen wir die Therapie nicht ab, sondern reduzieren die Therapie, weil wir wissen, dass der Metabolismus, besonders der Lebermetabolismus, natürlich beim kompletten Absetzen an- und abgeschaltet wird. Aber wir wollen adjustieren, um die Nebenwirkungen über die ersten Wochen zum Abklingen zu bringen. Das klappt eigentlich sehr gut. Zur Wirksamkeit ein Punkt, der noch nicht besprochen wurde: Bei der tiefen molekularen Remission ist ein besonderer Umstand, der im Dossier auch zum Ausdruck kommt, dass insbesondere bei den Hochrisikopatienten ein beträchtlicher Unterschied zu Imatinib zu sehen ist; er ist größer als bei den anderen Medikamenten. Also, wir sehen einen Effektivitätsunterschied bei allen Patienten insgesamt, aber insbesondere für die MMR-Rate bei den Hochrisikopatienten. Das sind die besonderen Aspekte, die ich hier noch mal herausstellen wollte, aber insbesondere den Aspekt der Reversibilität vs. Irreversibilität der Nebenwirkungen.

Danke schön, Herr Professor Hochhaus. – Jetzt habe ich Herrn Blindzellner, Frau Müller und Herrn Schefe. – Herr Blindzellner, GKV-SV, bitte.

Ich habe zu diesem Themenkomplex eine Nachfrage an die Kliniker. Zunächst möchte ich festhalten, dass die Herzerkrankungen, und zwar dort einerseits die schweren unerwünschten Ereignisse, CTCAE Grad 3 und 4, in der Nutzenbewertung für Bosutinib einen Nachteil gezeigt haben: 6 vs. 1,7 Prozent hatten ein schweres UE der Kategorie Herzerkrankungen und damit knapp viermal so viele Patienten im Bosutinibarm, wenn man das Hazard Ratio betrachtet. Andererseits waren auch die Abbrüche wegen UE statistisch signifikant negativ, fast doppelt so viele. Es sind am Ende klinische Entscheidungen der Studienärzte, die Gabe des Medikaments abzubrechen, weil in der Studie die UE nicht handhabbar waren. Ich gehe davon aus, auch in der Studie waren ja entsprechende Begleittherapien durchgeführt, zum Beispiel bei Diarrhö. Meine Frage an die Kliniker richtet sich aber auf die Interaktion, die sich in der Nutzenbewertung gezeigt hat, und zwar, dass die schweren unerwünschten Ereignisse unter Bosutinib bei älteren Patienten, also über 65-Jährigen, noch mal deutlich stärker ausgeprägt waren. Das IQWiG hat da ein Hazard Ratio von 2,8, also knapp dreifach erhöhtes Risiko unter Bosutinib festgestellt. Da geht meine Frage an die Kliniker: Wie sehen Sie diese Interaktion im Hinblick auf die schon genannten häufig älteren Patienten in der klinischen Praxis, auch im Hinblick darauf, dass Bosutinib möglicherweise nicht immer nur als Erstlinientherapeutikum eingesetzt wird? Dazu bitte ich die klinischen Stellungnehmer um eine Stellungnahme. – Vielen Dank.