Oral hearing: Venetoclax (neues Anwendungsgebiet: Akute Myeloische Leukämie, Kombinationstherapie, Erstlinie)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Wir kommen zur letzten Anhörung heute vor der Mittagspause zum Wirkstoff Venetoclax in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie. Es geht um die Nutzenbewertung des IQWiG vom 15. September 2021. Zunächst möchte ich Herrn Professor Hecken entschuldigen, der heute Morgen kurzfristig einen anderen Termin wahrnehmen musste. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender dieses Arzneimittelausschusses. Zu dieser Nutzenbewertung haben neben dem pharmazeutischen Unternehmer Stellung genommen: AbbVie Deutschland, Astellas Pharma GmbH, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, MSD Sharp, Novartis, SERVIER, die AkdÄ und die DGHO sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir ein Wortprotokoll führen, müssen wir jetzt eine sehr lange Anwesenheitsliste feststellen: Vom pharmazeutischen Unternehmer sollten anwesend sein: Frau Natalia Wolfram, Frau Dr. Shuang Li, Frau Dr. Sternberg und Herr Dr. Klee. Von der DGHO sollten Herr Professor Bullinger, Herr Professor Wörmann und Herr Professor Röllig anwesend sein, von der AkdÄ Herr Professor Ludwig. Von GlaxoSmithKline GmbH sollten Frau Hülsmans und Frau Dr. Ederle da sein, von Astellas Frau Dr. Burzik und Frau Frau Hösch. – Ist Frau Dr. Burzik anwesend?

Ja, sie ist per Telefon zugeschaltet.

Wunderbar. Danke schön. – Von Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Bazarganipour und Frau Glogger, von Novartis Frau Dr. Meyer und Frau Dr. Pfister, von SERVIER Frau Dr. Klein und Frau Glaser, von MSD Sharp & Dohme Frau Hecker und Herr Dr. Ziegler sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. – Habe ich jemanden nicht aufgerufen? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann bitte ich den pharmazeutischen Unternehmer, sein Eingangsstatement zu halten. Wer macht das von AbbVie? – Frau Wolfram, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Herzlichen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Wir freuen uns sehr auf die heutige Anhörung. Mein Name ist Natalia Wolfram, ich leite den Bereich Health Technology Assessment für Onkologie bei der Firma AbbVie und bin heute mit meinen Kolleginnen und Kollegen hier, die sich kurz selbst vorstellen, wenn Sie es erlauben, Herr Vorsitzender. – Danke.

Ja.

Mein Name ist Florian Klee. Ich arbeite im Bereich Market Access bei AbbVie und bin heute für Versorgungsfragen und Fragen rund um Modul 3 hier. Ich gebe gern an meine Kollegin, Frau Sternberg, weiter.

Schönen guten Tag. Ich bin Statistikerin bei AbbVie. Ich leite die Gruppe Statistik in der Nutzenbewertung und bin hier für alle statistisch-methodischen Fragen. Damit gebe ich weiter an meine medizinische Kollegin.

Auch guten Tag von meiner Seite. Ich arbeite in der medizinischen Abteilung und bin heute für alle medizinischen Fragen zuständig. Damit gebe ich gern zurück an meine Kollegin, Frau Wolfram.

Heute sind wir hier, um über Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, kurz AML, zu sprechen und auch darüber, was Venetoclax in der Therapie dieser schwerkranken Patienten bedeutet. Aus unserer Sicht ist es sehr wichtig, in der heutigen Diskussion nicht zu vergessen, über welche Indikation wir sprechen und welche Konsequenz die Diagnose für die Betroffenen hat. Bei einer AML haben wir es mit einer sehr aggressiven Erkrankung zu tun, die leider sehr schnell tödlich verläuft. Bei Patienten mit AML ohne intensive Chemotherapiemöglichkeit sprechen wir maßgeblich über ältere Menschen oder Menschen mit Komorbiditäten und reduziertem Gesundheitszustand, die deshalb eine intensive Chemotherapie leider nicht überstehen würden. Für diese Patienten bedeutet die Diagnosestellung den Wettlauf um Leben oder Tod. Bisher gab es für diese Menschen nur sehr wenige limitierte Therapieoptionen mit unzufriedenstellenden klinischen Ergebnissen. Die Hälfte dieser Patienten überlebt nach der Diagnosestellung leider nur circa zehn Monate oder sogar weniger. Der therapeutische Bedarf für diese Patientengruppe ist deshalb sehr hoch. Die neuen effektiven Therapieoptionen müssen die Überlebenszeit dieser Menschen verlängern, die Krankheit möglichst langfristig stabilisieren und kontrollieren und dies beim Erhalt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und einer ausgewogenen Verträglichkeit. Es ist uns gelungen, Venetoclax in einer doppelblinden randomisierten kontrollierten Studie Viale-A bei insgesamt 433 Menschen sehr gut zu untersuchen und dabei bei diesen vulnerablen, sehr fragilen Menschen viele wertvolle Daten zu sammeln, nicht nur zum Gesamtüberleben und weiteren wichtigen klinischen Parametern, sondern auch und vor allem für die langfristige Transfusionsfreiheit und patientenberichtete Endpunkte, beispielsweise Fatique oder gesundheitsbezogene Lebensqualität. In der Nutzenbewertung wurde der Überlebensvorteil der Kombinationstherapie mit Venetoclax mit HMA - hypomethylierenden Substanzen - als erheblich eingestuft. Das ist die höchstmögliche Kategorie, die es gibt. Wir freuen uns sehr über diese Einordnung des Ergebnisses für die Patienten. Gleichzeitig ist es aus unserer Sicht sehr wichtig und dringend erforderlich, neben der erheblichen Verlängerung der Überlebenszeit auch die Ergebnisse zum Transfusionsverhalten heranzuziehen. In allen Analysen, in allen Auswertungen, die wir mit dem Dossier und nun auch mit der Stellungnahme vorgelegt haben, zeigen sich für die Venetoclax-Kombinationstherapie erhebliche robuste Vorteile gegenüber der Monotherapie mit HMA Azacitidin. Nun kommen wir zur Verträglichkeit: Die Verträglichkeit sehen wir in der Gesamtschau aller Ergebnisse als gut charakterisiert, ausgewogen und in der Praxis gut kontrollierbar. Es zeigen sich in einzelnen Ereignissen sowohl bekannte Nachteile als auch Vorteile der Therapie, und was ganz wichtig ist, in der Gesamtheit, vor allem bei den schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Kombinationstherapie mit Venetoclax und der Monotherapie mit Azacitidin. Was bedeuten diese Ergebnisse für die Betroffenen genau? Mit der Therapie aus Venetoclax mit HMA steht diesen sehr kranken, fragilen Menschen zum ersten Mal die Therapie zur Verfügung, die die Überlebenszeit dieser Patienten um mehr als 50 % verlängert hat und dies beim Erhalt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Wir haben mit der Studie Viale-A die erste Studie trotz vieler Anstrengungen in dem vorliegenden Anwendungsgebiet, in der es überhaupt gelungen ist, so ein relevantes Ergebnis für die Patienten zu zeigen. Nun kommen wir zum Thema Transfusionsfreiheit: In allen Analysen zeigt sich für die Transfusionsfreiheit ein erheblicher Vorteil für die Venetoclax-Kombinationstherapie. Aber was bedeutet das konkret? Die langfristige Transfusionsfreiheit bedeutet für diese Menschen, dass sie weniger an Symptomen der Erkrankung leiden. Diese sind für sie sehr belastend, zum Beispiel Fatique oder Blutungsneigung. Das bedeutet auch, dass sie weniger unter Risiko für Folgekomplikationen stehen. Dabei ist es wichtig, nicht zu vergessen, dass diese Menschen nicht immer wieder ins Krankenhaus müssen, um die Transfusion zu erhalten. Sie gewinnen dadurch wertvolle Lebenszeit, die für die Menschen in dieser Phase sehr wichtig ist. Mit Blick auf die Schwere und die Aggressivität dieser Erkrankung bedeuten all diese Ergebnisse und im Kontext die Ergebnisse weiterer Substanzen in diesem Indikationsgebiet einen erheblichen Zusatznutzen für die Patienten, die die Venetoclax-Kombinationstherapie erhalten. – Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit, und wir freuen uns alle sehr auf die heutige Diskussion.

Vielen Dank, Frau Wolfram, für diese Ausführungen. – Ich frage die Runde: Wer stellt Fragen? Wer macht den Aufschlag? – Frau Ludwig vom GKV-Spitzenverband. Bitte schön.

Guten Tag. Vielen Dank erst einmal für die Einführung. – Ich habe zunächst eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Patienten mit niedrigem zytogenetischen Risiko wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Hier würde ich gern einmal nach den Gründen fragen, warum Sie diese Patienten mit niedrigem Risiko ausgeschlossen haben. Es waren nur Patienten mit intermediärem und hohem Risiko eingeschlossen. – Vielen Dank.

Vielen Dank. – Frau Li, bitte.

Die Patienten, die in die Viale-A-Studie eingeschlossen wurden, hatten entweder intermediäre oder ungünstige Zytogenetik. Sie Subgruppe mit günstiger Zytogenetik ist bei den Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet sehr stark unterrepräsentiert. Gerade bei älteren Patienten ist der Anteil sehr gering. Wir wissen, dass Patienten mit einer intermediären und ungünstigen Zytogenetik eher eine schlechtere Prognose haben. Gleichzeitig haben sie eine geringere Chance auf Heilung. Dieser Einschluss erfolgte in Anlehnung an die Einschlusskriterien bei den Azacitidin- und Decitabin-Zulassungsstudien.

Vielen Dank. – Frau Pitura von der KBV.

Meine Frage richtet sich an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Auch die Fachgesellschaft möchte ich um ihre Einschätzung zu diesem Thema bitten. Die AkdÄ kommentiert in ihrer Stellungnahme die Nichtberücksichtigung der Ergebnisse zur Transfusionsfreiheit in der Nutzenbewertung, die vom IQWiG unter anderem mit dem Fehlen objektiver Kriterien zur Gabe von Transfusionen, wie Laborparametern oder Symptomen begründet wurde. Sie schreiben, dass sich die Entscheidung, ob transfundiert wird oder nicht, nicht an einem oder mehreren objektiven Kriterien orientiert, sondern in der klinischen Praxis immer alle verfügbaren Befunde und damit auch subjektive Kriterien wie Luftnot herangezogen werden. Herr Professor Ludwig, können Sie einmal genauer erläutern, wovon die Entscheidung abhängt, ob ein Patient transfundiert wird? – Vielen Dank.

Das mache ich gern, weil ich in der Behandlung dieser Patienten auch einige Jahre Erfahrung habe. – Ich glaube, es wäre ein großer Fehler, den Hb-Wert so zu behandeln wie den Kreatininwert oder irgendeinen anderen laborchemischen Parameter, da wir uns bei der Frage der Transfusionsbedürftigkeit sehr an den Symptomen des Patienten, am Alter, an den Begleiterkrankungen etc. orientieren, und einzig und allein den Parameter Hb-Wert heranzuziehen, halte ich für nicht gerechtfertigt. Wir haben uns auch vor dem Hintergrund der Frage, wie man diesen Zusatznutzen bewertet, letztlich doch entschieden, weil infolge der längeren Transfusionsfreiheit und der deutlichen Reduktion von Symptomen bei diesen Patientinnen und Patienten ein eindeutiger Vorteil in der Lebensqualität entsteht und wir gleichzeitig mit diesem Wirkstoff schon längere Jahre Erfahrung bei der Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie haben. Das heißt, dass wir die Dosierung sehr gut kontrollieren und regulieren können, sodass sich dieser Zusatznutzen aus Sicht der AkdÄ zwischen erheblich und beträchtlich befindet. Ich glaube, dass die Einschätzung des IQWiG in dieser Situation bezogen auf die Transfusionsfreiheit aus klinischer Sicht nicht korrekt ist.

Vielen Dank, Herr Professor Ludwig. – Frau Pitura hatte auch die DGHO angesprochen. Möchten Sie dazu Stellung nehmen? – Herr Professor Wörmann.

Ich kann kurz dazu Stellung nehmen. Wir denken auf jeden Fall, dass die Transfusionsfreiheit ein kritischer Punkt ist. Ich darf kurz daran erinnern, dass beim Luspatercept – Niedrigrisiko MDS – die Transfusionsfreiheit einer der kritischsten Morbiditätsendpunkte war. Insofern haben wir schon Erfahrung mit dem Endpunkt. Damals war das ein ziemlich dramatischer Unterschied zugunsten von Luspatercept. Deshalb glaube ich, dass es wichtig ist, diesen Parameter hier zu berücksichtigen.

Vielen Dank. – Frau Pitura, ist damit Ihre Frage beantwortet?

Ja, danke schön.