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Oral hearing: Ponesimod (Schubförmige Multiple Sklerose)

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gba:procedure:706
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2021-10-25

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Hearing · incoming

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Official Wortprotokoll turns

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 3–3

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich darf Sie ganz herzlich zu unserer heutigen Anhörung zum Wirkstoff Ponesimod begrüßen. Bei unserer Anhörung geht es um die Ergebnisse der IQWiG-Nutzenbewertung vom 13. September 2021. Ich möchte zunächst Herrn Professor Hecken entschuldigen, der heute Morgen sehr kurzfristig zu einem anderen Termin musste. Mein Name ist Christian Zahn, ich bin stellvertretendes unabhängiges Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender dieses Arzneimittelausschusses. Zunächst einmal möchte ich mitteilen, dass schriftliche Stellungnahmen zu diesem Wirkstoff vom pU, Janssen-Cilag, eingegangen sind; weitere pharmazeutische Unternehmer sind Merck Serono, Novartis Pharma, Sanofi-Aventis, Biogen GmbH, Roche, Bristol-Myers Squibb. Weiterhin haben die AkdÄ und das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose sowie der vfa Stellungnahmen eingereicht. Wie immer bei diesen Anhörungen führen wir ein Wortprotokoll. Ich muss deshalb die Anwesenheitsliste formell feststellen. Vom pU sollten Herr Dr. Jörn Sindern, Frau Dr. Heymann, Frau Theisen und Herr Dr. Möller da sein, von der AkdÄ Herr Dr. von Brevern und Herr Dr. Wille – das müssen wir noch offenlassen – und Herr Professor Mäurer vom Krankheitsbezogenen Kompetenznetz Multiple Sklerose, Herr Fabian Beye

Frau Giesl (Merck Serono)

Pages 3–3

Dürfte anwesend sein, hat nur noch keinen Ton!

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 3–3

–und Frau Giesl von Merck Serono, Herr Dr. Ettle und Frau Vogelmann von Novartis, Herr Dr. zu Eulenburg von Sanofi – ist noch nicht anwesend – und Frau Dr. Sommer.

Frau Dr. Sommer (Sanofi)

Pages 3–3

Ich bin anwesend, Herr zu Eulenburg ist auch anwesend; er hatte nur seinen Lautsprecher noch nicht angestellt.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 3–3

Alles gut. Dann können wir seine Anwesenheit auch feststellen. Frau Dr. Simone Behre und Frau Bettina Gehmacher von Biogen, Frau Dr. Steinl und Herr Dr. Flacke von Roche Pharma, Frau Lina Hohmann und Herr Altmann von Bristol-Myers Squibb und schließlich Herr Dr. Rasch vom vfa. Sind weitere Personen, die ich nicht aufgerufen habe, hier in dieser Konferenz? – Das ist erkennbar nicht der Fall.

Herr Dr. Wille (AkdÄ)

Pages 3–3

Ich war wahrscheinlich noch nicht drin im System.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 3–3

Dann halten wir für das Protokoll fest: Herr Dr. Wille ist auch da. Seien Sie herzlich willkommen, Herr Dr. Wille. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pU. Wer macht das von Ihnen? – Herr Dr. Sindern, bitte schön, Sie haben das Wort.

Herr Dr. Sindern (Janssen-Cilag)

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Vielen Dank, Herr Zahn. – Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Ponesimod ist angezeigt für Patienten mit RMS und aktiver Erkrankung. Wir haben die beiden Teilanwendungsgebiete RMS I und RMS II, und mit den einleitenden Worten möchte ich insbesondere auf die RMS I eingehen, wo wir einen Zusatznutzen sehen. Bevor ich dazu komme, möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Für das Dossier und die Fragen dazu sind Frau Dr. Heymann und Frau Theisen verantwortlich, beide aus der Abteilung Marktzugang. Herr Dr. Möller ist Mediziner und heute für die medizinischen Fragen zuständig. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite bei Janssen die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Die MS ist eine chronisch progressive Autoimmunerkrankung, bei der es mit zunehmender Erkrankungsdauer zu einer stetigen Behinderungsprogression kommt. Die Lebenserwartung ist bei MS-Patienten um sieben bis 14 Jahre geringer als in der Gesamtbevölkerung. In den letzten Jahren wurden viele neue Wirkstoffe für die MS zugelassen, die die Therapielandschaft verändert haben. Dennoch ist die MS eine therapeutische Herausforderung, die darin besteht, für die individuellen Krankheitsverläufe die Therapie zu finden, um insbesondere die Schubrate sowie Dauer und Schwere der Schübe zu reduzieren und die Progression der Behinderung zu verzögern. Die OPTIMUM-Studie, die wir vorgelegt haben, wird den Ansprüchen gerecht, die heute aus medizinischer Sicht an eine Studie im Therapiegebiet der MS gestellt werden. Sie hat erstens eine Laufzeit von zwei Jahren, die Einschlusskriterien erlauben zweitens die Zuordnung der Patienten zu dem gegebenen Anwendungsgebiet der RMS I, und drittens handelt es sich um eine aktiv kontrollierte Studie. Auf die medizinische Sicht zu diesen drei Punkten will ich zunächst weiter eingehen. Erstens. Eine Studiendauer von zwei Jahren ist erforderlich, um bei dieser chronischen Erkrankung die Wirksamkeit, insbesondere hinsichtlich der Behinderungsprogression und Schubreduktion beurteilen zu können, aber auch um Verträglichkeit und Sicherheit vergleichen zu können. Zweitens. In den letzten Jahren hat sich die Charakterisierung der Zielpopulation verändert bzw. sie wird heute differenzierter als vor etwa zehn Jahren beschrieben. Zu dieser Weiterentwicklung im Anwendungsgebiet gehört, dass zwischen aktiven und hochaktiven Formen sowie mit und ohne Vorbehandlung unterschieden wird. Diese Differenzierung hat zum einen Eingang in die Formulierung der Zulassungen gefunden, zum anderen auch zu der Aufteilung des Anwendungsgebietes in der Nutzenbewertung in RMS I und RMS II durch den G-BA. Damit geht einher, dass die aktuellen Therapien anhand ihrer Wirksamkeit und der Verlaufsform der Erkrankung klassifiziert werden können. Die Leitlinien sowie das Positionspapier der MSTKG empfehlen für die RMS I alle Vertreter der Basistherapeutika. Auch in der Nutzenbewertung ordnet der G-BA die zweckmäßigen Vergleichstherapien in Teilanwendungsgebieten RMS I und RMS II entsprechend zu. Zu den in der RMS I als Bestandteil der Basistherapeutika empfohlenen Wirkstoffen gehört auch das Teriflunomid. Damit komme ich zum dritten Punkt, dem aktiven Komparator, den wir in der OPTIMUM-Studie gewählt haben und zu der aus unserer Sicht heute in der Anhörung wichtigsten Frage: Ist Teriflunomid ein in der Nutzenbewertung geeigneter Komparator? Ist ein Vergleich gegen Teriflunomid in der Nutzenbewertung für das Teilanwendungsgebiet RMS I aussagekräftig? Das ist aus unserer Sicht der Fall. Diese Frage sollte aus unserer Sicht heute hier besprochen werden. Dafür spricht in erster Linie die Stellung, die Teriflunomid mittlerweile evidenzbasiert sowohl in der Leitlinie als auch im Positionspapier der MSTKG einnimmt. Hier wird Teriflunomid als Wirkstoff für die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung der Multiplen Sklerose neben dem Beta-Interferon, Glatirameracetat und Dimethylfumarat geführt. Diese vier Wirkstoffe sind die sogenannten Basistherapeutika. Dabei besteht innerhalb der Basistherapeutika keine Präferenz aufgrund einer Über- oder Unterlegenheit eines der Wirkstoffe. Insbesondere für therapienaive Patienten mit MS ist Teriflunomid innerhalb der Basistherapeutika nicht nur in der Sicherheit und Verträglichkeit, sondern auch in der Wirksamkeit eine vorteilhafte und empfohlene Therapieoption. Die Langzeitdaten der Extensionsstudien der Phase-III-Studien mit Teriflunomid erlauben evidenzbasierte Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Teriflunomid von bis zu neun Jahren. Aus diesen Daten folgert die dieses Jahr aktualisierte deutsche Leitlinie einen anhaltenden Effekt ohne neue Sicherheitssignale. Daher kann Teriflunomid bei den therapienaiven Patienten mit MS und den Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist, also im Teilanwendungsgebiet RMS I, aus unserer Sicht als geeignet bei einem aussagekräftigen Vergleich im Rahmen der Nutzenbewertung angesehen werden. Weil Teriflunomid auch medizinisch wissenschaftlich relevant ist, wird es als Komparator in weiteren Studien mit anderen in der Entwicklung befindlichen Substanzen im Therapiegebiet angewendet. Teriflunomid wird daher auch in Zukunft als relevanter Komparator eine Rolle spielen. Die OPTIMUM-Studie hat signifikante Vorteile von Ponesimod gegenüber Teriflunomid in patientenrelevanten Endpunkten gezeigt. Unter Ponesimod erleiden weniger Patienten in der Teilpopulation RMS I einen Schub. Die Reduktion der jährlichen Schubrate im Vergleich zu dem aktiven Komparator beträgt dabei 30 Prozent. Dies bedeutet einen wesentlichen Vorteil für Patienten, die unter Ponesimod im Durchschnitt nur alle 4,6 Jahre, unter Teriflunomid im Durchschnitt alle 3,3 Jahre einen Schub haben. In Bezug auf die Anzahl der Patienten mit einer 24-wöchigen andauernden Behinderungsprogression steht Ponesimod dem Komparator Teriflunomid nicht nach. Dabei wird Teriflunomid in der RMS I hinsichtlich der Vermeidung von Behinderungsprogression durchaus als wirksam erachtet. Die Wirksamkeit in der Behinderungsprogression unter Ponesimod ist konsistent zu den positiven signifikanten Effekten, die bei den schubassoziierten Endpunkten ebenfalls zu beobachten sind. Der Vorteil von Ponesimod hinsichtlich der reduzierten Krankheitsaktivität zeigt sich auch in den MRT-Parametern. Da die MS durch schwere, die Lebensqualität beeinträchtigende Symptome gekennzeichnet ist und die Patienten bereits in frühen Lebensphasen betroffen sind, ist es ein wichtiges Behandlungsziel, langfristig eine Verschlechterung der Lebensqualität zu vermeiden. Bei Ponesimod zeigt sich eine Verringerung des relativen Risikos bei einer Verschlechterung im SF-36 Summenscore PCS und somit konsistent zum Vorteil in der Morbidität, auch ein Vorteil in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Insgesamt zeigt Ponesimod eine höhere Wirksamkeit bei ausgeglichenem Sicherheitsprofil gegenüber Teriflunomid. Daher ist aus unserer Sicht die OPTIMUM-Studie für die Ableitung des Zusatznutzens in der Nutzenbewertung geeignet, und sie belegt in den Kategorien der Morbidität und Lebensqualität einen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 5–5

Vielen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Darstellung. Ich habe im Anschluss an Ihre Darstellung an die Kliniker die Frage: Welchen Stellenwert hat der Wirkstoff Teriflunomid in der Praxis in der Behandlung der schubförmigen MS bei therapienaiven Erwachsenen sowie bei vorbehandelten Erwachsenen mit nicht hochaktiver Erkrankung? Denn das ist hier eine der entscheidenden Fragen. Wer könnte dazu von den Klinikern Stellung nehmen? – Herr Professor Mäurer, bitte schön.

Herr Prof Dr. Mäurer (Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose)

Pages 5–5

Ich will gerne dazu Stellung nehmen, weil es in Bezug auf diese Nutzenbewertung eine sehr wichtige Frage ist. Teriflunomid ist ein orales Basismedikament – das kann man aus klinischer Sicht komplett unterstützen – und mittlerweile in der Therapie der MS auf diesem Segment sehr gut angekommen, weil es eine orale Therapie ist, die wesentlich weniger Belastung für den Patienten mitbringt als die Interferonpräparate, das Copaxone. Es gibt eine Studie, die zumindest eine Gleichwertigkeit andeutet, die TENERE-Studie, die die beiden Substanzen verglichen hat, aber ich denke, in der klinischen Anwendung setzen wir dieses Präparat mittlerweile gleichwertig im Bereich dieses Segmentes ein. Das kann man insoweit bestätigen. Wir merken, dass die Injektionstherapien immer mehr heruntergehen, weil die oralen Therapien bei den Patienten zunehmend beliebter sind. Vielleicht darf ich aus wissenschaftlicher Sicht noch anfügen: Wenn man heutzutage eine Studie mit relativ gut verträglichen oralen Medikamenten macht, wie zum Beispiel die S1P-Modulatoren, ist es vom Studiendesign her durchaus interessanter, wenn man eine Vergleichssubstanz wie Teriflunomid nimmt, die ebenfalls in der Anwendung kaum Probleme macht. Wenn Sie heutzutage dieses double blind Double-Dummy-Design mit einem Injectable durchführen, haben Sie immer die Verzerrung, dass Sie das als Patient merken, wenn Sie ein Interferonpräparat bekommen. Deshalb: Aus Studiendesignsicht kann ich das absolut verstehen, dass immer mehr Studien mit Teriflunomid als Vergleichssubstanz gemacht werden, wenn die zu prüfende Substanz eine orale Therapie ist, die ein relativ ausgeglichenes und gutes Nebenwirkungsprofil hat. Ich kann aus klinischer Sicht durchaus das bestätigen, was wir eben gehört haben.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 5–5

Vielen Dank, Herr Professor Mäurer. – Es hat sich noch Herr Dr. Wille dazu gemeldet. Bitte schön, Herr Wille.

Herr Dr. Wille (AkdÄ)

Pages 6–6

Ich bin zwar kein Kliniker, aber wir haben das auch in unserer Arbeitsgruppe diskutiert. Es war überwiegend die Meinung und die Erfahrung, dass das Teriflunomid eingesetzt wird und eine relevante Rolle spielt. Wir wollen die Grundsatzdiskussion über die Wirksamkeit im Vergleich zu Interferon nicht noch einmal aufmachen. Wir wissen, dass da die Datenlage für das Teriflunomid vielleicht nicht ganz optimal ist mit dieser nicht nachgewiesenen Nichtunterlegenheit, was andererseits nicht bedeutet, dass eine Unterlegenheit bewiesen ist. Von der EMA wird das als allenfalls gleichwertig beurteilt. Nichtsdestotrotz ist es aber so, dass es in den deutschen und auch den internationalen Leitlinien immer wieder genannt wird, aufgeführt wird, soweit ich das überblicke, in allen relevanten zumindest. Es gibt aber Verordnungszahlen aus Deutschland 2019 zum Beispiel, wo es von den DDGs mit knapp 4 Millionen doch nicht weit entfernt liegt zum Beispiel von dem Fumarat mit 6,7 oder von dem Fingolimod, das eine andere Zielrichtung bzw. Einsatzgebiet hat, mit 4,8 Millionen. Das ist sowieso schon ein Mittel, das eingesetzt wird, wo auch von den Klinikern in unserer Arbeitsgruppe betont wurde, dass der große Vorteil ist, dass es zunächst einmal oral eingesetzt wird. Das ist erst mal der Stellenwert von dem Teriflunomid, wie er in unserer Arbeitsgruppe gesehen worden ist.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 6–6

Vielen Dank, Herr Dr. Wille. – Herr Kaiser vom IQWiG, bitte schön.

Herr Dr. Kaiser ()

Pages 6–7

Vielen Dank, Herr Zahn. – Also, es ist völlig richtig, dass die Frage ist, ob Teriflunomid eine akzeptable zweckmäßige Vergleichstherapie ist – darum geht es hier – und nicht, ob es ein akzeptabler Studienkomparator für eine Zulassung ist, sondern eine zweckmäßige Vergleichstherapie, dass ist der Dreh- und Angelpunkt, weil in dem Dossier gegenüber der festgelegten und vorab kommunizierten Vergleichstherapie vom Hersteller keine Daten vorgelegt worden sind. Das ist erst einmal zu konstatieren. Wenn wir uns einmal dem Begriff „evidenzbasiert“ zuwenden, der auch in der Einleitung des pharmazeutischen Unternehmers gesagt wurde, also zu den konkreten Daten kommen, dann ist es mitnichten so, dass evidenzbasiert nachgewiesen wäre, dass Teriflunomid hier auch nur annähernd gleichwertig wäre. Es gibt nämlich genau die TENERE-Studie. Eben fiel sogar der Begriff „Gleichwertigkeit“, was man ohnehin praktisch nicht nachweisen kann, aber es geht hier um die Frage der Nichtunterlegenheit. Die deutsche S2K-Leitlinie, die nach dem Regelwerk der AWMF und auch so, wie es beschrieben ist, keine evidenzbasierte Leitlinie ist, kommt ausgerechnet in dem Absatz zu Teriflunomid zu einer nachweislich falschen Aussage. Darin steht: „Diese TENERE-Studie hätte das Studienziel gehabt, die Nichtunterlegenheit nachzuweisen. Das stimmt nicht. Diese Studie hatte das Ziel, eine Überlegenheit nachzuweisen, und das ist ihr nicht gelungen. In dem entsprechenden Bewertungsbericht der europäischen Zulassungsbehörde ist dann der kombinierte Endpunkt, der primäre, kritisch hinterfragt worden, und zwar deshalb – und auch das ist evidenzbasiert –, weil die beiden Teilkomponenten – Schübe und Therapieabbruch – in gegenläufige Richtungen gegangen sind. In einer solchen Situation, seit vielen Jahren bekannt, kann man einen kombinierten Endpunkt nicht sinnvoll interpretieren. Aus dem Grund ist die Zulassungsbehörde noch mal reingegangen und wollte weitere Daten und Einzelauswertungen unter Berücksichtigung entsprechender, möglicherweise unterschiedlicher Laufzeiten haben. Was man bei den Schüben sieht, ist eine Größenordnung des Unterschiedes – nicht statistisch signifikant aufgrund der Größe der Studie oder bei der Größe der Studie –, die von der Effektschätzung sogar noch oberhalb dessen liegt, was hier von Ponesimod gerade gegenüber Teriflunomid liegt, nämlich ein Effektschätzer von 1,5; zumindest umgerechnet mit den 0,75, befinden sie sich da ungefähr bei 1,3 mit Ponesimod. Die Aussage, die noch in der Leitlinie steckt, hier wäre Teriflunomid nachweislich gegenüber Interferon nicht unterlegen, ist gleichbedeutend damit – wenn man die Methodik von Nichtunterlegenheit anwendet und kennt, die es seit 30 Jahren gibt –, dass man eine um 2,5-fach erhöhte Schubrate – das ist das Konfidenzintervall – als klinisch irrelevant ansehen würde. Ich kann mir nicht vorstellen, dass irgendjemand hier eine 2,5-fach erhöhte Schubrate als klinisch irrelevant ansehen würde. Also, Fakt ist: Wir haben Daten zu Teriflunomid, die nahelegen, dass es potenziell eine geringere Wirksamkeit hat. Das ist in dem Bewertungsbericht thematisiert. Die Aussage Nichtunterlegenheit in der Leitlinie ist falsch, die Leitlinie ist nicht evidenzbasiert. Mich wundert auch nicht, dass Teriflunomid in Studien angewandt wird, nämlich genau aus dem Grund, weil hier potenziell eine geringere Wirksamkeit bei den Schüben besteht, und der Effekt von Ponesimod gegenüber Teriflunomid wundert mich an der Stelle auch nicht. Wie gesagt, der liegt sogar noch etwas in einer geringeren Größenordnung, als Interferon gegenüber Teriflunomid hat. Wir sollten versuchen, in einem evidenzbasierten Verfahren auch evidenzbasiert zu bleiben. Ich möchte eine Frage daran formulieren; die konkret an die Firma Sanofi geht, die verantwortlich für die Studie TENERE gewesen ist. Können Sie bestätigen, dass die Studie als Überlegenheitsstudie geplant worden ist und entsprechend die Zulassungsbehörde diese Dinge geplant hat? Dann würde mich interessieren – ich weiß nicht, ob irgendjemand von den Anwesenden an der Leitlinienentwicklung S2K teilgenommen hat –, wie diese Aussage der Nichtunterlegenheit einerseits der Studienplanung und andererseits bezüglich des Ergebnisses zustande kommt, weil die definitiv falsch ist, steckt auch nicht in der zitierten Publikation der Studie.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 7–7

Vielen Dank, Herr Kaiser. – Ist jemand von Sanofi in der Lage, das zu beantworten? – Frau Dr. Sommer, bitte schön.

Frau Dr. Sommer (Sanofi-Aventis)

Pages 7–7

Das kommt jetzt für mich etwas überraschend, weil man normalerweise als teilnehmendes und nicht betroffenes pharmazeutisches Unternehmen hier nicht wirklich spricht. Aus dem Kopf heraus war die Studie TENERE Teriflunomid versus Rebif nicht auf Überlegenheit gepowert, sondern es ging darum, zu zeigen, dass es eine vergleichbare Aktivität ist. Ich würde aber gerne noch mal konkret auf den EPAR referenzieren; das könnte auch Janssen als pharmazeutischer Unternehmer im Nachhinein machen.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 7–7

Vielen Dank. – Herr Dr. Sindern, Sie haben sich ohnehin gemeldet.

Herr Dr. Sindern (Janssen-Cilag)

Pages 7–7

Vielen Dank. – Ich wollte sagen, wir befinden uns hier im Verfahren zu Ponesimod. Wir haben in unserem Dossier nicht die Evidenz zu Teriflunomid, wie sie in einem Dossier zur Nutzenbewertung darzustellen wäre, dargestellt, sondern wir haben uns die Evidenzlage angesehen, die Rolle, die Teriflunomid spielt, und sind zu dem Ergebnis gekommen, dass Teriflunomid sehr wohl im Rahmen der Nutzenbewertung eine zVT sein sollte. Das wäre etwas, was der G-BA beschließen muss, aber aus unserer Sicht sollte es als zVT geführt werden. Dann haben wir uns die Evidenz und die Hierarchie der möglichen Evidenz angesehen, und wir haben eine Studie mit einer Laufzeit von zwei Jahren, die den Zuschnitt der Patienten auf die RMS I erlaubt. Das sind Bedingungen, die vor acht Jahren, als die TENERE-Nutzenbewertung geführt worden ist, nicht bestanden. Es wäre dann fraglich, inwieweit unter den heutigen Bedingungen, wie sich das Therapiegebiet weiterentwickelt hat, wie diese Studie heute bewertet werden würde. Ich denke, das lässt sich nicht sagen. Mittlerweile gibt es die Langzeitdaten, die jetzt auch in der Leitlinie erwähnt werden. Daher denke ich, dass Teriflunomid heute eine andere Rolle spielt, wenn man sich den Versorgungsstandard anschaut. Vor diesem Hintergrund haben wir die OPTIMUM-Studie im Dossier dargestellt und in Bezug auf diese Studie Ponesimod hier dargestellt und sind zu unserer Aussage zum Zusatznutzen gekommen. Das wollte ich nur auf den ersten Teil antworten.

Herr Zahn (stellv. Vorsitzender)

Pages 7–7

Vielen Dank, Herr Dr. Sindern. – Herr Professor Mäurer hatte sich, glaube ich, auch dazu gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Mäurer.

Herr Prof Dr. Mäurer (Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose)

Pages 7–8

Ich würde auch kurz dazu Stellung nehmen. Ich war nicht an der Leitlinie beteiligt, weil ich da Interessenskonflikte hatte, würde aber Herrn Kaiser in seinen Ausführungen komplett recht geben, dass ich auch denke, das ist falsch wiedergegeben. Aus meiner Sicht, wie ich das in Erinnerung habe, war das auf Überlegenheit geplant und dementsprechend eine Studie, die in dem Sinne jetzt nicht verwertbar ist. Auf der anderen Seite will ich aber auch sagen: Herr Kaiser, Sie haben kritikmäßig gesagt, wir sprechen über Zulassungsstudien zu einer Versorgungsrealität, und da muss man ganz eindeutig sagen, wir schauen auch auf Register und Langzeitbeobachtungen und Real-World-Data, und da ist Teriflunomid angekommen. Es lässt sich auch nicht leugnen, dass es eine Substanz ist, die letztlich zumindest klinisch gleichwertig ist, zumal sie klinische Gleichwertigkeit schon deshalb erreicht, weil sie wahrscheinlich zuverlässiger genommen wird als die Injectables. Ich will noch mal betonen, dass das Präparat in der Versorgungsrealität in Deutschland komplett angekommen und letztlich eine akzeptable Therapie der ersten Wahl ist, wie Sie es in Ihrer Klasse I auch beim IQWiG definieren. Ich möchte auch eine Kritik anschließen: Vielleicht wäre das etwas lockerer gesehen worden, wenn Sie externe Sachverständige mit eingeschlossen hätten. Das ist etwas, das wir persönlich von KKMS überhaupt nicht verstehen, dass Sie da niemanden gefunden haben. Die Gremien wurden nicht angefragt, ich selber bewerbe mich eigentlich regelmäßig, mich wollen sie nie. Im Endeffekt, glaube ich, wären externe Sachverständige bereit gewesen, Ihnen die Versorgungsrealität näherzubringen. Sie haben fachlich fundiert vollkommen recht, da will ich auch nicht dagegen sprechen, aber die Versorgungsrealität sieht nun mal so aus, wie sie aussieht.