Oral hearing: Tagraxofusp (Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie, Erstlinie)

Guten Tag, meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie zu unserer vierten Anhörung des heutigen Tages zum Wirkstoff Tagraxofusp als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit blastischer plasmazytoider dendritischer Zellneoplasie. Es geht hier um die Stellungnahme zur Nutzenbewertung des Fachbereichs Medizin vom 15. September 2019. Sie werden sicher Herrn Professor Hecken vermissen. Er musste heute Morgen kurzfristig einen Termin wahrnehmen, deshalb übernehme ich seine Vertretung. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundessausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses des Gemeinsamen Bundesausschusses. Zu diesem Wirkstoff haben eine schriftliche Stellungnahme eingereicht: Stemline Therapeutics Switzerland als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), das Kommittee Kutane Lymphome der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, die ADO, dann als Vertreter der medizinischen Praxis Herr Dr. Wirths und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir ein Wortprotokoll führen, ist es unumgänglich, die Anwesenheit festzustellen. Das muss ich jetzt formal durchführen. Es sollten Herr Dr. Franz Lechner, Frau Dr. Michaela Häger, Frau Dr. Kirsten Herrmann und Frau Dr. Barbara Balser von Stemline zugeschaltet sein, dann Herr Kay Sadrinna und Frau Gisela Tantsch als Simultanübersetzer. Ist das richtig? Sind die beiden Simultanübersetzer da? Herr Kay Sadrinna und Frau Gisela Tantsch sind anwesend. Sehr gut, dann ist das auch festgestellt. Ebenso sollten anwesend sein Herr Dr. Wirths vom Universitätsklinikum Tübingen, Herr Professor Assaf von der ADO, Herr PD Dr. Herling sowie Herr Professor Wörmann von der DGHO und vom vfa Herr Dr. Rasch. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Wer wird die Stellungnahme zu Anfang abgeben? – Herr Dr. Lechner, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, dass wir heute im Namen von Stemline zu Ihnen sprechen können. Mein Name ist Franz Lechner, Geschäftsführer der DACH-Region Firma Stemline Therapeutics, die mittlerweile Teil der Menarini-Gruppe ist. Von Stemline sind mit mir in der Runde Frau Dr. Michaela Häger, Medizinische Direktorin, Frau Dr. Kirsten Hermann, Direktorin Market Access, und aus den USA zugeschaltet Frau Dr. Barbara Balser, Chief Scientific Officer der Firma Veristat; sie unterstützt uns in statistischen Fragen und spricht Englisch. Ihre Beiträge werden selbstverständlich für das Wortprotokoll ins Deutsche übersetzt. Ich würde gerne im Folgenden auf die Erkrankung selbst eingehen, die blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie, kurz BPDCN, und die erste prospektive Studie mit dem Produkt Tagraxofusp in dieser Indikation. Die Erkrankung ist eine sehr seltene, aggressiv verlaufende Form von Blutkrebs mit rascher systemischer Ausbreitung. Wegen des Befalls des Knochenmarks sowie innerer Organe zeigen sich in circa 90 Prozent der Fälle auch kutane Manifestationen. Die Erkrankung wurde erstmals 2008 als Unterkategorie der AML und erst später, 2016, als eigenständige Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen. Bislang gab es keinen Konsensus über die Behandlung der Erkrankung. Eine Vielfalt von kombinierten Polychemotherapien, tatsächlich in der Literatur mit über 20 beschrieben, wurde bislang empirisch und entlehnt aus anderen myeloischen und lymphatischen Erkrankungen eingesetzt. Tagraxofusp ist nun die erste und einzige Therapie in Deutschland, die seit 2021 spezifisch für die BPDCN zugelassen ist; konkret für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten. Historische Daten legen nahe, dass die Überlebenszeit von Patienten, die sich nach erfolgreicher Komplettremission einer allogenen oder autologen Transplantation unterziehen, deutlich verlängert werden kann. Die Leitlinie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie empfiehlt daher die allogene Transplantation in erster kompletter Remission als Behandlungsziel bei BPDCN. In der Realität sind jedoch intensive Chemotherapien, die zur Remissionsinduktion und zur Überbrückung zur Transplantation eingesetzt werden, aufgrund ihrer meist hohen Toxizität eine recht begrenzte Option für diese Patienten. Diese sind durchschnittlich etwa 65 Jahre alt und leiden häufig an Begleiterkrankungen. Tagraxofusp ist vom Wirkmechanismus her ein CD-123 gerichtetes Fusionsprotein. Basis für seine Zulassung ist eine einarmige Phase-I/II-Studie Stemline 401-0114. Diese Studie ist die einzige prospektive Studie, die jemals bei BPDCN durchgeführt und publiziert wurde. Diese Studie zeigt, dass mit Tagraxofusp als Monotherapie dieses Behandlungsziel, nämlich möglichst viele Patienten in kompletter Remission in eine Transplantation zu überführen, in hohem Maße erreicht werden konnte, nämlich bei fast der Hälfte aller untersuchten Patienten, die mit der zugelassenen Darreichung und Dosis behandelt wurden, die fachinformationskonforme Kohorte. Die meisten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Tagraxofusp traten im ersten Zyklus auf und kumulierten nicht in den Folgezyklen – ein Vorteil, der für die erzielte hohe Transplantationsrate sicher mitentscheidend war. Das mediane Alter dieser transplantierten Patienten lag in der Studie bei 65 Jahren, der älteste war 72. Für die Studie wurde das Ansprechen erstmals neu definiert und das Kriterium klinische Komplettremission CRc eingeführt. CRc beschreibt eine komplette Remission bei residueller Hyperpigmentierung, ohne Anzeichen von Tumor. Entscheidend: Patienten mit einer CRc haben ein vergleichbares Behandlungsergebnis wie Patienten mit einer CR. Sowohl die Behörde FDA als auch die Behörde EMA bestätigen, dass CRc, das CR und CRc zusammen das maximal erreichbare therapeutische Ansprechen darstellen. Das Ansprechen erfolgte sehr schnell, in der Regel bereits nach einem bis zwei Behandlungszyklen. Neben der Möglichkeit zur Transplantation ist auch die Reduktion der Krankheitslast der Haut unmittelbar patientenrelevant. In der Studie wurde dies durch die mSWAT-Methode erfasst. Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine Hautbeteiligung aufwiesen, erfuhren innerhalb weniger Zyklen eine deutliche Verbesserung des mSWAT-Scores bis hin zur vollständigen Auflösung der Hautläsionen im Verlauf der Therapie. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten in der Studie erreichte schließlich 26 Monate. Aus unserer Sicht verspricht Tagraxofusp neue Hoffnung für Patienten mit dieser aggressiv verlaufenden Erkrankung. Eine zielgerichtete Monotherapie, ein effektives schnelles Ansprechen, akzeptable, nicht kumulierende Nebenwirkungen resultierten in einer hohen Transplantationsrate – und dies im kurativen Ansatz. – In diesem Sinne freuen wir uns auf eine konstruktive Diskussion. Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Lechner, für Ihren Vortrag. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. In Ihrer Stellungnahme gehen Sie auf die hohe Nebenwirkungsrate von Tagraxofusp im Grad 3/4 ein, aber auch im Bewertungsbericht der EMA wird das Sicherheitsprofil kritisch diskutiert. Meine Frage deshalb: Welche Bedeutung hat derzeit das Sicherheitsprofil von Tagraxofusp hinsichtlich der Therapiewahl in der Versorgung? Wer kann dazu Ausführungen machen? – Bitte schön, Herr Dr. Wirths.

Ich glaube, dass es sehr klug ist, die Toxizitäten im Vergleich zu den Therapien, die wir sonst zur Wahl haben, zu betrachten. Die Therapien, die wir sonst bei diesen Patienten eingesetzt haben, sind abgeleitet von der Behandlung von akuten lymphatischen und akut myeloischen Leukämien, manchmal von Lymphomen, wenn wir der Meinung waren, dass sich Patienten sonst nicht für eine intensivere Therapie geeignet haben. Diese Therapien sind mit Abstand toxischer als das Nebenwirkungsprofil von Tagraxofusp, wobei wir einige Nebenwirkungen von Tagraxofusp auch vom klinischen Einsatz anderer Substanzen kennen, wie das Capillary-Leak-Syndrom, und wesentlich ist, dass man über diese Nebenwirkungen Bescheid weiß und weiß, wie man die Substanz an sich handhabt, indem man dann die Therapie unterbricht und die Substitution von Albumin und das Monitoring macht. Aber ich glaube, dass es in der Relation zu den bislang verwendeten eher zufällig ausgewählten Therapien ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil hat.

Vielen Dank, Herr Dr. Wirths. – Herr Professor Wörmann.

Ich glaube, Herr Dr. Wirths hat schon ganz genau eingeführt, was wir in unserer Stellungnahme im Algorithmus aufgeführt haben. Das Ziel bei dieser sehr seltenen Erkrankung ist an erster Stelle die Heilung. Das, womit wir die Kuration nach unserem jetzigen Wissensstand am besten erreichen können, ist die allogene Stammzelltransplantation. Das heißt, eines der wichtigen Themen hier ist: Auf welchem Weg bekommen wir die Patienten in eine Situation, bei der eine allogene Stammzelltransplantation in kurativer Absicht möglich ist? Herr Dr. Wirths hat es genauso ausgeführt: Das sind Therapien der akuten Leukämie und vor allem der akuten lymphatischen Leukämie. Das haben wir jetzt nicht als Vergleich hier, aber da würden wir die Rate schwerer Nebenwirkungen bei minimal 99 Prozent ansetzen, wenn wir über Neutropenie, eine mit Neutrozytopenie, Thrombozytopenie sprechen. Alle Patienten erreichen diese schweren Nebenwirkungen, sonst sind diese Therapien nicht durchführbar. Insofern, genau, was eben gesagt worden ist, ist die Relation. Die andere Diskussion ist dann: Was machen wir mit den Patienten, die einen weniger hohen Therapieanspruch haben, die zum Beispiel sehr alt sind. Da ist es dann eine Abwägung. Ich würde im Moment sagen: Die Remissionsrate ist auch hoch durch Tagraxofusp im Verhältnis zu anderen, wenig niedrig dosierten Schemata, aber es ist eine individuelle Abwägung, was man dem Patienten in der jeweiligen Situation zumuten kann. Vielleicht sollte ich noch kurz sagen, in welcher Situation wir sind, weil Sie sich vielleicht wundern, dass wir ein relativ buntes Expertenspektrum hier haben. Das Besondere ist, dass sich diese Krankheit initial häufig dermatologisch manifestiert und für uns die interdisziplinäre Kooperation hier ein sehr großes Thema ist, dass diese Patienten sehr frühzeitig durch die Kooperation und die Kommunikation, auch mit den Pathologen, identifiziert werden. Es gibt Statistiken, die zeigen, dass gerade bei der BPDCN die Zeit bis zur endgültigen Diagnose relativ lange dauert, weil die Krankheit so selten ist. Deshalb haben wir uns seitens der DGHO entschieden, trotz der sehr großen Seltenheit dieser Erkrankung eine eigene Leitlinie zu entwickeln, und der Erstautor ist Herr Privatdozent Herling, der hier als Experte anwesend ist.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Gibt es Fragen an den pU oder die Experten?

Ich glaube, Herr Dr. Herling hat die Hand gehoben, aber im Chat kein X gemacht. Herr Dr. Herling gewöhnt sich noch an die Gepflogenheiten.

Es ist für mich etwas schwierig, das zu sehen. – Herr Dr. Herling, Sie haben das Wort.

Ich stimme meinen beiden Kollegen vollkommen zu und möchte nur ergänzen, dass die sogenannte Awareness immer dann wie bei Tagraxofusp erhöht wird, wenn die Nebenwirkungen neuartig oder andersartig sind als die, die wir bisher kennen. Würde man aber in Absolutzahlen den bisherigen Standard Polychemotherapie intensiver Natur mit seiner Toxizitätsrate von 99,9 Prozent gegen die Toxizität von Tagraxofusp vergleichen, läge Tagraxofusp wesentlich günstiger. Jedoch hat Tagraxofusp, was mein Kollege, Herr Dr.Wirths, erwähnte, dieses Capillary-Leak-Syndrom, das man als Kliniker nicht so häufig sieht wie zum Beispiel die Neutropenien, die durch die Polychemotherapien induziert werden. Deshalb ist das Motto, beim Anwender die Awareness anzuheben. Das ist erfolgt und erfolgt weiterhin. Kein Patient fängt ein Tagraxofusp an, ohne dass das behandelnde Team nicht eine Schulung zum Produkt durchlaufen hat, um diese etwaigen Nebenwirkungen abzufedern. Also, verglichen zum Standard ein eher günstiges Toxizitätsprofil.

Vielen Dank, Herr Dr. Herling. – Herr Professor Assaf.

Ich habe meinen Kollegen nur hinzuzufügen: In Analogie zu dieser Substanz hatten wir in der Dermatoonkologie schon vor über zehn Jahren eine Substanz, die von der Struktur sehr ähnlich war. Da war das Diphtherietoxin gekoppelt statt mit den Interleukin-3-Rezeptor wie hier mit dem Interleukin-2-Rezeptor. Das Nebenwirkungsspektrum war sehr ähnlich. Mit Kenntnis dieses Nebenwirkungsspektrums und der Erarbeitung eines Managementplans war die Therapie dann so gut managbar, dass man sie rein im ambulanten dermatoonkologischen Setting durchführen konnte. Mit Kenntnis dieser Nebenwirkungen, wie bei anderen Medikamenten auch, lässt sich das so gut managen, dass man es a) in einem ambulanten Setting machen und b) die Therapie länger durchführen kann, sodass die Patienten mehr von der Effektivität der Therapie profitieren können, die hier doch sehr groß ist, als erste zielgerichtete Therapie überhaupt bei dieser Erkrankung.

Vielen Dank, Herr Professor Assaf. – Jetzt hat sich Herr Dr. Jantschak von der KBV gemeldet. Bitte schön, Herr Dr. Jantschak.

Ich habe eine Frage an die klinischen Experten. In der Studie wurden Transplantationsraten von ungefähr 50 Prozent erreicht. Da ist meine konkrete Frage, ob das Kollektiv, das in der Studie untersucht wurde, dem Versorgungsstandard entspricht und ob dieses Ergebnis tatsächlich im Bereich des Erwartbaren liegt, auch vor dem Hintergrund von historischen Daten. Es scheint eine große Fallserie zu geben, wo im Ergebnis Stammzelltransplantationen publiziert sind, allerdings nicht aus dem deutschen Versorgungskontext. Da ist meine Frage, wie das Ergebnis einzuordnen ist.

Vielen Dank. Wer beantwortet das aus dem Kreis der Experten?

Herr Dr. Herling möchte das machen, ganz undemokratisch, wenn ich das so sagen darf.

Dann ist Herr Dr. Herling ganz undemokratisch dran. Bitte schön, Herr Dr. Herling.

Vielen Dank. – Man muss zunächst sagen, dass die klinische Realität und Studiendaten bekanntermaßen immer mal ein Stück weit auseinanderliegen. Es ist so, dass Sie einen nicht unerheblichen Teil der Patienten überhaupt nicht therapieren können, und die bilden Sie in einer derartigen Studie nicht ab, sondern es sind Patienten im fortgeschrittenen Alter, die nicht therapiefähig sind, wie Herr Professor Wörmann sagte, mit niedrigem Anspruch. Palliation ist hier das Motto, und die finden in dieser Studie zum Beispiel oder in der erwähnten großen Fallserie mit knapp 300 Fällen, die Sie gerade wahrscheinlich zitierten, keinen Eingang. Es waren immer nur Patienten analysiert, die wenigstens eine Art, wenngleich auch mild, von Therapie erhalten haben. Der Anteil an Patienten, die mit klassischen Methoden, also Polychemotherapie, zu einer Transplantation, meist einer allogenen Stammzelltransplantation, gebracht werden können, liegt nach Einschätzung von Experten um die 30 bis 40 Prozent. Das liegt ein wenig unter der Zahl, die in der Studie angegeben ist. Deshalb finde ich die Zahl nicht unrealistisch, wahrscheinlich ist ein minimaler Selektionsbias drin, aber sie entspricht grob der Realität. Das heißt, wenn ein Patient mit einer BPDCN diagnostiziert wird, ist die Wahrscheinlichkeit ungefähr 30 bis 40 Prozent, dass es ein Transplantkandidat ist und demzufolge mit kurativem Ziel auch so intensiv primär induziert, also antherapiert wird, damit er zur Transplantation kommt.

Vielen Dank, Herr Dr. Herling. – Herr Dr. Jantschak, ist damit Ihre Frage beantwortet? – Okay. Dann ist Frau Kunz dran vom GKV-Spitzenverband. Bitte schön, Frau Kunz.

Guten Tag! Meine Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer. Ich wollte fragen, warum in der Studie die Lebensqualität nicht erhoben wurde.