Oral hearing: Dostarlimab (Endometriumkarzinom, nach vorheriger Platin-basierter Therapie)

Schönen guten Tag, meine Damen und Herren! Wir sind bereits ein wenig in Verzug. Seien Sie alle herzlich willkommen zur Anhörung zum Wirkstoff Dostarlimab zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom. Es geht hier um die Ergebnisse der IQWiG-Nutzenbewertung vom 13. September dieses Jahres. Ich möchte zunächst Herrn Professor Hecken entschuldigen, der kurzfristig einen anderen Termin wahrnehmen muss. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses. Zu der Nutzenbewertung haben schriftliche Stellungnahmen eingereicht: GlaxoSmithKline als pU, Eisai, MSD Sharp & Dohme, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie, Geburtshilfe, die DGHO, die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie und der vfa. Wie immer müssen wir die Anwesenheitsliste feststellen, da wir ein Wortprotokoll führen. Es sollten Herr Dr. Robert Welte, Herr Dr. Hennig, Herr Dr. Kirscher und Herr Dr. Karl von Glaxo-SmithKline zugeschaltet sein, von der NOGGO Herr Dr. Grabowski, Frau Professor Lüftner und Herr Professor Wörmann für die DGHO, Herr Dr. Engelbrecht und Frau Dahlems von Eisai, Frau Dr. Art und Frau Dr. Schubert von MSD Sharp sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Herr Dr. Welte, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier Stellung nehmen zu dürfen. Zunächst möchte ich kurz unser Team vorstellen. Herr Dr. Hennig vertritt die Biostatistik, Herr Dr. Karl den Bereich Market Access und Herr Dr. Kirscher die Medizin. Zusammen mit Herrn Kirscher werde ich das Eingangsstatement vortragen. Mein Name ist Robert Welte, ich leite den Bereich Market Access bei GSK. Zum Produkt: Der PD1-Inhibitor Dostarlimab ist in der EU zugelassen als Immuntherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz, kurz dMMR, bzw. hoher Mikrosatelliteninstabilität, kurz MSI-H, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinbasierten Therapie progredient ist. Es handelt sich hier um eine wichtige Patientengruppe mit weniger als 1.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland, die im Größenbereich einer Orphan-Indikation liegt. Für diese Patientinnen gab es vor der Dostarlimab-Zulassung keine zugelassene zielgerichtete Therapieoption. Als klar wurde, dass die PD1-Inhibition bei Patientinnen mit dMMR funktioniert, hat GSK Dostarlimab schnellstmöglich entwickelt und zugelassen; denn wir wollten den Patientinnen eine wirksame und chemotherapiefreie Behandlungsoption eröffnen. Als Basis diente die einarmige GARNET-Studie. Um trotzdem einen validen Evidenzkörper für die Nutzenbewertung zu schaffen, hat GSK auf Rat des G-BA möglichst adäquate indirekte Vergleiche durchgeführt. Hierdurch ist es uns gelungen, umfangreiche und belastbare vergleichende Evidenz zu generieren. Vor allem konnten wir ein Register sowie eine randomisierte klinische Studie identifizieren, die sogenannte ZoptEC-Studie, aus der wir den Kontrollarm mit Doxorubicin nutzen konnten. Jeweils konnten wir auf Basis von patientenindividuellen Daten indirekte Vergleiche mit guter Validität rechnen. Insgesamt zeigen diese Analysen statistisch signifikante und klinisch relevante positive Effekte von Dostarlimab für Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen im Vergleich zur zVT. Aufgrund der Größenordnung dieser Effekte ist sichergestellt, dass diese keine Artefakte für die Analyse darstellen, sondern tatsächlich durch Dostarlimab verursacht werden. Zudem wurde mit dem Register sowie Doxorubicin als der am häufigsten eingesetzten zugelassenen Chemotherapie in dieser Behandlungssituation die zVT, das heißt Therapie nach ärztlicher Maßgabe, gut abgebildet. – Wäre es in Ordnung, wenn Herr Dr. Kirscher nun auf einige Punkte näher eingeht?

Das ist natürlich in Ordnung. – Bitte schön, Herr Kirscher, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte Ihnen den Stellenwert von Dostarlimab in der Zweitlinientherapie des Endometriumkarzinoms darstellen. Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom in späten Stadien stehen vor einer herausfordernden Therapiesituation. Die Prognose der Frau ist in dieser Erkrankungssituation mit einer Überlebenszeit von nicht einmal einem Jahr mit den bisher zur Verfügung stehenden Therapieoptionen sehr schlecht. Bis heute gelten laut der aktuellen S3-Leitlinie Platinsalze, Anthrazykline und Taxane als die effektivsten Substanzen im Anwendungsgebiet; jedoch konnte die Überlegenheit eines dieser Chemotherapie-Regime gegenüber Best Supportive Care nicht gezeigt werden. Der therapeutische Bedarf für diese belastete Population ist also nach wie vor sehr hoch, da es bis zur Zulassung von Dostarlimab keine verfügbare zielgerichtete Therapie in dieser Indikation gab. Vor diesem Hintergrund hat GSK entschieden, Dostarlimab schnellstmöglich Frauen mit einem Endometriumkarzinom mit Unterstützung der Zulassungsbehörden zur Verfügung zu stellen. Diese Zulassung basiert auf den klinisch relevanten beobachteten Effekten der einarmigen Studie GARNET. Für die Nutzenbewertung wurden mehrere indirekte Vergleiche mit der GARNET-Studie über alle verfügbaren Datenquellen hinweg durchgeführt. Gerne möchte ich Ihnen die beobachteten Effekte darstellen. Hier möchte ich insbesondere auf die Vergleiche der GARNET mit den individuellen Patientendaten eingehen, zum einen aus einem englischen Register, in dem die zVT vollständig abgedeckt wird, und zum anderen aus der randomisierten kontrollierten ZoptEC-Studie, die methodisch die belastbarste Evidenz liefert. Diese beiden Vergleiche ergänzen einander und bilden zusammen einen Evidenzkörper, der konsistent den positiven Behandlungseffekt von Dostarlimab unterstreicht. Auch weitere im Dossier vorgelegte indirekte Vergleiche auf Basis aggregierter Daten aus der Literatur bestätigen dies. Im Register wird die Vielzahl von Therapien nach ärztlicher Maßgabe abgebildet und somit die zVT vollständig abgedeckt. Anhand einer von GSK durchgeführten Kassendatenanalyse lässt sich sagen, dass diese Vielzahl der Therapien im Register die deutsche Versorgungsrealität abbildet. Die durchschnittliche Überlebenszeit der Patientinnen im Register lag mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe bei 10,3 Monaten. In der GARNET-Studie ist mit Dostarlimab das mediane Gesamtüberleben hingegen noch nicht erreicht, weil die Mehrzahl der Patientinnen erfreulicherweise noch am Leben ist. Selbst bei einer konservativen Annahme ist von einer medianen Überlebenszeit von mindestens 18 Monaten unter Dostarlimab auszugehen. Hieraus ergibt sich also ein Überlebensvorteil von mindestens sieben Monaten durch die Therapie mit Dostarlimab. Von den zugelassenen Chemotherapien wird in dieser Behandlungssituation am häufigsten Doxorubicin eingesetzt. Das belegen sowohl das Register als auch die Kassendatenanalyse. Doxorubicin ist somit ein wesentlicher Bestandteil der zVT-Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Der Vergleich zwischen den Studien GARNET und ZoptEC war anhand der guten Vergleichbarkeit und Verfügbar individueller Patientendaten möglich. Hier konnte eindrucksvoll ein bedeutsamer Vorteil von Dostarlimab in den patientenrelevanten Endpunkten Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen gezeigt werden. Das mediane Gesamtüberleben unter Doxorubicin in der ZoptEC-Studie lag bei elf Monaten. Auch in dieser prognostisch schlechten, lebensbedrohlichen Situation entspricht dies unter Dostarlimab einer Verlängerung um mindestens sieben Monate. Eine Frage, die sich aus der IQWiG-Bewertung ergeben hat, ist die Rolle des Biomarkers dMMR MSI-H. Zu den Biomarkern möchte ich grundsätzlich zwei Dinge sagen: Der prognostische Wert, dass Frauen mit dMMR MSI-H klassifiziertem Endometriumkarzinom länger leben, ist nicht geklärt. Außer Frage steht jedoch der prädiktive Wert dieses Biomarkers. Durch ihn können nun Frauen identifiziert werden, die von einer Immuncheckpointinhibitor-Therapie deutlich profitieren. Eine regelhafte Testung dieses Biomarkers ist nun also unbedingt notwendig. Auch in punkto Sicherheit, insbesondere bei schweren unerwünschten Nebenwirkungen, zeigte sich im Vergleich zu Doxorubicin ein signifikanter Vorteil zugunsten von Dostarlimab. Auch die Lebensqualität war unter Dostarlimab auf Basis des EORTC QLQ-C30 in der Zeit bis zur Verschlechterung in der Mehrzahl der Skalen signifikant überlegen. Dies sind zwei wesentliche Punkte, die entscheidend und hochgradig patientenrelevant sind. Zusammenfassend ist aus Sicht von GSK die Eignung der GARNET-Studie und der durchgeführten indirekten Vergleiche für eine Nutzenbewertung gegeben. Unsere vorgelegten Daten zeigen eindrucksvoll signifikante, eindeutige und konsistente Vorteile für Dostarlimab. Dies ist insbesondere im Gesamtüberleben, bei schweren Nebenwirkungen und in der Lebensqualität zu sehen. Bei Frauen mit stark fortgeschrittenem und vorbehandeltem Endometriumkarzinom bedeutet dies, endlich eine effektive und vergleichsweise verträgliche, zielgerichtete, neue und vor allem chemotherapiefreie Therapieoption mit höchst bedeutsamem Zusatznutzen in dieser herausfordernden Situation zu haben. Wir sehen einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren, der Effektgröße nach erheblichen Zusatznutzen von Dostarlimab im Vergleich zur zVT-Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Aus Sicht der Patientinnen ist der Zusatznutzen sicherlich ebenfalls als erheblich einzustufen. – Nun freuen wir uns auf Fragen und die Diskussion.

Vielen Dank, Herr Dr. Kirscher. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. Für alle vom pharmazeutischen Unternehmen für den Vergleich mit der Studie GAR-NET vorgelegten Studien fehlen die Angaben zum dMMR/MSI-H-Status. Deshalb meine Frage: Welchen prognostischen Stellenwert hat aus Ihrer Sicht der dMMR- bzw. MSI-H-Status im vorliegenden Anwendungsgebiet? – Herr Professor Wörmann, bitte schön.

Wenn sich die anderen noch vorbereiten, kann ich kurz einordnen, worum es für uns hier geht. Wir haben, seit wir über Immuncheckpointinhibitoren diskutieren, immer auch diskutiert, für welche Gruppe von Patienten sie am besten geeignet sind. Wir haben die PD-L1-Expressionen rauf und runter dekliniert, wir haben zuletzt noch diskutiert, ob es auf den Tumorzellen sein sollte oder auf den Immunzellen. In der ersten Arbeit, die sehr prominent publiziert und schon vor über sechs Jahren im New England Journal veröffentlicht worden ist, wurde gezeigt, dass Patienten mit einer DSI oder dMMR, also MSI-H-Situation besonders gut auf Immuncheckpointinhibitoren anzusprechen scheinen. In dieser allerersten Studie, damals von Li 2015, waren schon zwei Patientinnen mit Endometriumkarzinom dabei. Also, die ganze Geschichte geht für uns schon über sechs Jahre zurück, wo der Eindruck entsteht, dass hier eine Subgruppe von Patientinnen vielleicht besonders gut reagiert. In der jetzigen Situation ist für uns die Herausforderung, dass es für mehrere Immuncheckpointinhibitoren Hinweise gibt, dass innerhalb der Endometriumkarzinom-Patientinnen Patientinnen mit dieser Situation MSI-H oder dMMR ein überdurchschnittlich gutes Ansprechen haben könnten. Da gibt es publizierte Daten, unter anderem auch zu Pembrolizumab oder zu Avelumab. Die Situation ist dieselbe, die wir hier schon mal diskutiert haben: Reichen uns diese Daten aus einer Phase-II-Studie? Sie haben gerade Mitte September in einer ähnlichen Situation über das kolorektale Karzinom entscheiden müssen. Beim kolorektalen Karzinom gab es auch schon seit 2015 Daten, dass die Patienten mit dieser Situation, biologischen Situation beim kolorektalen Karzinom ein besonders gutes Ansprechen haben. Die FDA hatte unter anderem dafür schon 2017 eine Zulassung für Pembrolizumab erteilt. In Europa gab es eine große Zurückhaltung, die von Ihnen im September bewertete Studie – randomisierte! – von Immuncheckpointinhibitoren Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie, und Sie haben aufgrund der randomisierten Studie einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen festgestellt. Die Schwierigkeit, die wir beim Endometriumkarzinom haben, ist, dass wir diese randomisierte Studie – Herr Zahn, genau, wie Sie es gerade anfragen – mit biologischer Stratifikation für MSI-H-Patienten nicht haben, aber jetzt Daten vorliegen, wo wir sehen, dass die Patientinnen, die auf die Therapie ansprechen, offensichtlich ein sehr gutes progressionsfreies Überleben mit sehr wenigen Rezidiven haben und, wie es aussieht, für die Gruppe ein relativ langes Langzeitüberleben, wobei es mangels der randomisierten Studie etwas schwierig oder eigentlich nicht möglich ist, das wirklich zu quantifizieren. Die Frage, die Sie stellen, ist, welche Prognose die Frauen insgesamt haben, also, ob die sowieso eine gute Prognose hätten. Das würde ich gerne an Herrn Grabowski und Frau Lüftner geben, mit der Frage, ob wir hier einen künstlichen Bias einführen, indem wir nur auf die Frauen schauen, die sowieso schon eine gute Prognose haben. Der Eindruck ist, dass es nicht so ist, aber, ich glaube, die beiden würden sich gut dafür eignen, das zu spezifizieren.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Sind Frau Lüftner oder Herr Grabowski bereit, dazu ergänzend Stellung zu nehmen? – Bitte schön, Herr Grabowski.

Sehr gerne. Vielen Dank. – Zu den Vergleichsstudien: Die Bestimmung des MS-Status ist bisher kein Standard gewesen. Von daher ist es wirklich schwierig, eine Vergleichsstudie mit diesen Angaben zu finden, bzw. das ist nicht möglich. Es ist allerdings auch so, dass die MSI-H-Patientinnen – – Es ist eher eine durchschnittliche Prognose unter den Patientinnen mit Endometriumkarzinom zu betrachten. Dazu gibt es eine aktuelle Veröffentlichung in einem Ärzteblatt 2021, wonach es sich bei dieser Gruppe tatsächlich eher um eine typisch durchschnittliche Endometriumkarzinom-Gruppe handelt. Von daher: Das besondere Ansprechen auf Dostarlimab deutet darauf hin, dass dadurch die Prognose der Patientinnen bzw. eine Verbesserung des PFS erreicht werden kann.

Vielen Dank, Herr Dr. Grabowski. – Frau Professor Lüftner, wollen Sie ergänzend noch Stellung nehmen?

Es ist wirklich alles gesagt. Herr Wörmann hat ausführlich darauf hingewiesen, dass es einen hohen prädiktiven Wert hat. Deshalb testen wir auch … (akustisch unverständlich) jetzt quasi in den beginnenden klinischen, wenngleich, wie Herr Wörmann darstellte, seit 2015 und früher schon in den entsprechenden akademischen Hintergrund gehen. Also, ich halte es für richtig und für einen hohen prädiktiven Faktor; wir machen das auch. Es ist ein riesiger Schritt für die Patientinnen mit dieser wirklich hochsymptomatischen Erkrankung.

Vielen Dank, Frau Professor Lüftner. – Es ist jetzt Frau Müller von der KBV dran. Bitte schön, Frau Müller.

Vielen Dank, auch danke für Ihre Ausführungen an die Fachgesellschaften. – Ich würde da gerne noch mal nachhaken. Professor Wörmann hat sich zu dem prädiktiven Status geäußert. Klar ist, dMMR-MS-Status ist Prädiktor für Ansprechen auf Checkpointinhibitoren; das ist klar. Ich denke, was auch relativ klar ist, dass bezüglich der bisherigen Therapieoptionen, zumindest sieht die Zulassungsbehörde das so, dieser Status keine prädiktive Relevanz hat. Das ist im EPAR so beschrieben. Durch den prädiktiven Value würden wir keine Verzerrung erwarten, weil nur der investigative Arm und nicht das investigative Arzneimittel betroffen wäre. Die Frage, die Herr Zahn gestellt hat, bezog sich auf den prognostischen Impact. Dazu hatten sie, Herr Dr. Grabowski, kurz etwas gesagt, dass sich die Patienten mit diesen Biomarkern nicht grundsätzlich von anderen unterscheiden würden. Dazu hätte ich gern noch etwas ausführlichere Informationen, weil das der entscheidende Punkt ist. Weil man den Status früher noch nicht erhoben hat und wir in den jetzt vorgelegten beiden Vergleichsstudien, der Registerstudie, der ZoptEC-Studie, die Informationen nicht haben, könnte sich daraus eine mögliche Verzerrung ergeben. Das IQWiG hat sich die beiden Kohorten in der pivotalen GARNET-Studie angesehen und in den beiden Populationen deutliche Unterschiede in den Krankheitscharakteristika festgestellt, in der Kohorte A mit dMMR MSI-H zwei Drittel endometrioide Typ-I-Karzinome, die meiner Kenntnis nach eine bessere Prognose haben. In der Kohorte II, die diese Biomarker nicht aufwies, 77 Prozent nicht endometrioide Typ-II-Karzinome. Jetzt ist meine Frage, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass damit unterschiedliche prognostische Parameter auf histologischer Ebene verbunden sein könnten. Könnten Sie und vielleicht auch der pharmazeutische Unternehmer dazu ausführen?

Vielen Dank, Frau Müller. – Das richtet sich, glaube ich, in erster Linie an Herrn Dr. Grabowski, wenn ich das richtig verstanden habe. Oder wer will von Ihnen, von den Klinikern, dazu Stellung nehmen? – Herr Dr. Grabowski.

Vielen Dank. – Bisher gibt es in den Studien wenig explizite Daten zu dem MSI. Allerdings ist es so, dass die Gruppe anhand der histologischen Charakteristika beschrieben werden kann, um welche Prognose es sich handelt. Die Unterscheidung zwischen Typ I und Typ II beim Endometriumkarzinom ist bisher noch Standard. Allerdings wird sich die Unterscheidung zwischen den Subgruppen des Endometriumkarzinoms in der Zukunft ändern. Es ist schon in den ESCO-Leitlinien bzw. den internationalen Leitlinien sichtbar, dass wir doch eine heterogenere Gruppe haben als nur Typ I und Typ II. Darunter sind die Patientinnen mit der POLE-Mutation, bei denen die Verläufe extrem gut sind. Dann haben wir die MSI-H, die MSI-Lower, und die MSI-H, zumindest anhand der Kenntnisse der aktuellsten Publikation aus dem Kölner Zentrum, die ich erwähnt habe. Die Patienten, die MSI-H sind, unabhängig von denen, die nicht mit Pembrolizumab bzw. mit PD-L1-Inhibitoren behandelt worden sind, haben unter den neuen Subtypen eine durchschnittliche Prognose.

Vielen Dank, Herr Dr. Grabowski. – Für den pU hat sich Herr Dr. Karl gemeldet. Bitte schön, Herr Dr. Karl.

Vielen Dank. – Ich möchte noch zwei Punkte hinzufügen. Als ersten Punkt mit Blick auf Unterschiede in der Histologie zwischen dMMR und MSI-H und MMRp/MSS Patienten. Hier ist zum einen anzumerken, dass alle Vergleiche entsprechend adjustiert worden sind, und zum anderen, dass wir zur Stellungnahme entsprechende Subgruppenanalysen nach endometroider, nicht endometroider Histologie durchgeführt und eingereicht haben. Diese zeigen und bestätigen die konsistenten und erheblichen Effekte unter Dostarlimab. Als zweite Anmerkung bitte noch: Wenn wir in die GARNET-Studie schauen und die Kohorten A1 und A2 miteinander vergleichen, sehen wir, dass das progressionsfreie Überleben in der vorangegangenen platinbasierten Therapie ebenfalls nicht unterschiedlich war. Im Gegenteil: Die Patientinnen mit dMMR MSI-H hatten hier ein PFS von 6,4 Monaten in der vorangegangenen Linie, die Patientinnen mit Suffizienz hatten ein PFS von 8,4 Monaten in der vorgegangenen platinbasierten Therapie. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Karl. – Frau Müller, ist damit Ihre Frage beantwortet?

Im Wesentlichen ja. Der pU hat auch eine Metaanalyse dazu eingereicht. Vielleicht könnten Sie dazu noch etwas ausführen, also bei dem prognostischen Value von diesen Biomarkern für das Gesamtüberleben.

Herr Dr. Karl, wollen Sie dazu noch mal Stellung nehmen? – Bitte schön, dann haben Sie das Wort.

Vielen Dank für diesen Punkt. Das ist wahr, wir haben zwei Metaanalysen und eine systematische Übersichtsarbeit eingereicht, auch in der Stellungnahme noch mal darauf hingewiesen. Wir sehen hier keinen konsistenten Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von dMMR MSI-H und dem Gesamtüberleben. Dementsprechend ist auf dieser Basis die Schlussfolgerung zu treffen, dass kein prognostischer Wert in den aktuell verfügbaren Chemotherapien vorliegt.