Oral hearing: Brentuximab Vedotin (Neubewertung nach Fristablauf: Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom; Erstlinie; Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Anhörung zu Brentuximab Vedotin, angewendet in Kombination mit CHP zur Behandlung des sALCL. Wir haben als Basis für die heutige Anhörung die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Oktober 2021, weil wir wieder im Bereich einer Orphan-Zulassung diskutieren. Stellungnahmen zu dieser Dossierbewertung haben abgegeben zum einen Takeda GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für Takeda sind zugeschaltet Herr Ackermann, Herr Dr. Petschulies, Herr Dr. Müller-Löbnitz und Herr Dr. Hahn, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann – Herr Professor Dr. Reimer ist noch nicht zugeschaltet – sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Gesichtspunkte zum Wirkstoff in dem hier konkret zu diskutierenden Anwendungsgebiet und zur Dossierbewertung vom 1. Oktober zusammenzufassen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Ackermann, bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Gremiums! Es freut uns sehr, heute zur Nutzenbewertung von Brentuximab Vedotin Stellung zu nehmen. Bevor ich beginne, möchte ich Ihnen kurz meine Kollegen vorstellen, die mit mir heute an der Anhörung teilnehmen, sowie unsere örtlichen Gegebenheiten. Wir befinden uns zu viert in einem Meetingraum der Firma Takeda in Berlin und sind über ein gemeinsames Mikro zugeschaltet. Aufgrund der aktuellen Lage und internen Richtlinien werden wir heute mit einem Mund-Nasen-Schutz teilnehmen. Im Sinne der besseren Verständlichkeit werden wir diesen beim Sprechen abnehmen. Direkt neben mir sitzt Herr Dr. Marco Petschulies. Er ist Apotheker und als HTA-Manager maßgeblich für die Erstellung des Dossiers verantwortlich. Mir gegenüber sitzt Herr Dr. Christoph Müller-Löbnitz. Er ist Arzt und war für das Medical Writing und die medizinischen Inhalte zuständig. Herr Dr. Andreas Hahn, ganz links im Raum, ist Mathematiker und hat die Durchführung der statistischen Analysen betreut. Mein Name ist Peter Ackermann. Ich leite die Abteilung Market Access der Onkologie bei Takeda in Deutschland. Schon seit 2012 wurde Brentuximab Vedotin in der Behandlung des systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms, kurz sALCL, angewendet und hat sich als Behandlungsstandard etabliert. Die Erfahrungen mit Brentuximab Vedotin in der Praxis bestätigen seither die hohe Wirksamkeit und die sichere Anwendung. Heute geht es um die erneute Nutzenbewertung des Anwendungsgebiets nach Ablauf der Befristung. In Bezug auf die vorliegende Nutzenbewertung würden wir heute gerne auf drei Punkte näher eingehen. Punkt eins: die hochwertige Evidenz der ECHOLON-2-Studie und deren Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext. Punkt zwei: den beträchtlichen Zusatznutzen im ereignisfreien Überleben. Punkt drei: die zusätzlichen Analysen zum Gesamtüberleben, die einen Überlebensvorteil aufzeigen. Punkt eins. Die Nutzenbewertung basiert auf der hochwertigen Evidenz der doppelblinden randomisierten, aktiv kontrollierten Doppeldummy-Parallelgruppenstudie ECHELON-2 mit Vergleich zur Kombinationschemotherapie CHOP. In der Erstbewertung zum vorliegenden Anwendungsgebiet bewertete der G-BA Brentuximab Vedotin im Vergleich zu CHOP. Er wies aber auf eine vermeintliche Unsicherheit der Studie hin, da das im Kontrollarm eingesetzte CHOP-Regime für den größeren Teil der von der Studie umfassten Patientenpopulation – Patienten unter 60 Jahren – nicht dem derzeit als allgemein anerkannten Behandlungsstandard entspreche. Dies trifft aus Sicht von Takeda auf Basis der vorliegenden und auch der vom G-BA dazu vorgebrachten Evidenz nicht zu. Unserer Ansicht nach ist die Kombinationstherapie CHOP auf Grundlage der vorliegenden Evidenz ohne Einschränkung für die Bewertung des Zusatznutzens geeignet. Auch der G-BA hat bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Rahmen des Beratungsgesprächs sowohl CHOP als auch CHOEP als gleichermaßen geeignete zweckmäßige Vergleichstherapien bestimmt. Für einen Wirksamkeitsunterschied zwischen CHOP und CHOEP liegt keine valide Evidenz vor. In den Tragenden Gründen der Erstbewertung verwies der G-BA auf eine retrospektive Analyse, in der ein Vorteil von CHOEP gegenüber CHOP für einen Teil der Patienten hinsichtlich des Endpunkts EFS postuliert wurde. EFS wurde dabei aber unabhängig von der Bezeichnung vergleichbar mit dem Endpunkt PFS in der Studie ECHELON-2 operationalisiert, welcher vom G-BA als nicht patientenrelevant erachtet wird. Zudem bleiben unerwünschte Ereignisse durch den Zusatznutzen von Etoposid in der Bewertung der Unterschiede unberücksichtigt. In Deutschland ist CHOP ein maßgeblicher Behandlungsstandard. Es gibt keine vergleichende Evidenz zwischen CHOP und CHOEP, die einen patientenrelevanten Vorteil für CHOEP bestätigt. Eine Herabstufung der Aussagesicherheit der ECHELON-2-Studie ist somit nicht gerechtfertigt. Punkt zwei, der beträchtliche Zusatznutzen beim Endpunkt EFS. Die Ergebnisse zum finalen Datenschnitt der ECHELON-2-Studie zeigen, dass mit Brentuximab Vedotin plus CHP die Heilung des sALCL häufiger möglich ist. Der Vorteil im patientenrelevanten Endpunkt EFS, der im vorliegenden kurativen Therapieansatz das Scheitern des Heilungsversuchs bestmöglich abbildet, verfestigte sich im finalen Datenschnitt. Patienten können mit Brentuximab Vedotin ein um nahezu vier Jahre verlängertes ereignisfreies Überleben erreichen. Unter Berücksichtigung der nur selten auftretenden Spätrezidive in der Indikation und einer medianen Nachbeobachtungszeit von über vier Jahren ist dieses Ergebnis umso bemerkenswerter. Die Erhebung aller Endpunktkomponenten war, wie in der Stellungnahme dargelegt, valide und unterlag keiner Verzerrung durch Folgetherapien oder weitere Aspekte. Das Hazard Ratio beträgt 0,63 mit einem oberen Konfidenzintervall von 0,86 und begründet einen Zusatznutzen beträchtlichen Ausmaßes. Punkt drei, der Vorteil im Gesamtüberleben. Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben zeigen in der Gesamtbetrachtung einen überzeugenden Vorteil von Brentuximab Vedotin plus CHP. Der absolute Unterschied zwischen den Studienarmen bei der Anzahl der Todesfälle blieb seit dem letzten Datenschnitt gleich. Jeweils fünf zusätzliche Todesfälle wurden verzeichnet, und auch das Effektmaß zwischen den Armen blieb identisch. Im Dossier und in der Stellungnahme wurden weitere Analysen zum Gesamtüberleben präsentiert, um dem Umstand einer deutlich reduzierten Power durch geringere Ereigniszahlen in Subpopulationen und deren ungleiche Verteilung auf die Strata der bewertungsrelevanten sALCL-Teilpopulation und der damit einhergehenden reduzierten Aussagekraft zu begegnen. Wir zeigen die Probleme der stratifizierten OS-Analyse auf und stellen eine Alternative mit höherer Aussagekraft vor. Zudem erörtern wir die vom IQWiG vorgeschlagene Anhebungsregel für das Signifikanzniveau an konkreten Beispielen. Die vorgelegten Analysen bestätigen den Vorteil im Gesamtüberleben und sollten in der Nutzenbewertung Berücksichtigung finden. In der Gesamtabwägung stehen damit der beträchtlichen Überlegenheit von Brentuximab Vedotin in der Wirksamkeit keine Nachteile in der Verträglichkeit und Lebensqualität gegenüber. CHOP stellt für die unbehandelten Patienten auf Basis der vorliegenden Evidenz einen klinischen Standard dar, der breite Anwendung in der Versorgung findet. Die Studie ECHELON-2 ist somit ohne Einschränkung geeignet, um einen Zusatznutzen für die bewertungsgegenständliche Population abzuleiten. Die Ergebnisse der ECHELON-2-Studie belegen klinisch relevante, statistisch signifikante Vorteile gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Wir freuen uns auf die folgende Diskussion und stehen für Ihre Fragen sehr gerne zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Herr Ackermann, für diese Einführung. – Ich frage noch einmal in die Runde: Herr Professor Reimer, sind Sie mittlerweile zugeschaltet? – Nein, keine Rückmeldung. Dann geht meine Frage an die Kliniker an Herrn Professor Wörmann. Wir haben gerade die Einführung von Herrn Ackermann gehört. Herr Professor Wörmann, wie beurteilen Sie die Nachhaltigkeit der mit der Kombination aus Brentuximab Vedotin und CHP erzielten Behandlungsergebnisse auch im Vergleich zum CHOP-Therapie-Regime? Ist es in der Tat so, dass CHOP die alternative Therapie darstellt? Herr Ackermann hatte darauf rekurriert, während wir in der Dossierbewertung noch Fragezeichen gesetzt hatten. Herr Wörmann, bitte.

Vielen Dank. – Die Geschichte über CHOP vs. CHOEP ist in Deutschland gut 20 Jahre alt. Es gab die Idee, dass man das 1975 etablierte CHOP optimieren könnte. Es gab unendlich viele Diskussionen. Das Intensivste, was dann war, war die Kombination mit sieben Arzneimitteln. Letztlich ist in Deutschland in Studien insgesamt bei aggressivem Lymphom CHOP gegen CHOEP verglichen worden. Nicht in einer randomisierten, sondern in einer retrospektiven Analyse ist 2010 publiziert worden, dass die Therapie mit CHOEP im ereignisfreien Überleben dem CHOP deutlich überlegen war. Mangels großer randomisierter Studien, was in einem einzelnen Land fast nicht möglich gewesen wäre, hat sich daraufhin in Deutschland für die jüngeren Patienten CHOEP etabliert und für die älteren – wegen der Toxizität, die nicht zugemutet werden sollte – CHOP. Das war das, was wir bei der letzten Anhörung hier intensiv diskutiert hatten. Wir haben gesagt: Ja, CHOP ist ein Standard. Ich glaube, dieses Wording kann ich von dem aufgreifen, was in der Einführung gesagt wurde. Man kann aber nicht sagen, dass es der alleinige Standard in Deutschland ist. Der Punkt dabei ist: Da das ereignisfreie Überleben durch CHOEP besser war und bei jüngeren Patienten zumutbar ist, hat sich das etabliert. In dem, was wir als neuen Standard etabliert und in Onkopedia publiziert haben, haben wir ein „oder“ eingeführt. CHOP ist bei uns kein Standard mehr. Das ist entweder CHOEP oder CHP plus Brentuximab Vedotin. Da wirken die Ergebnisse etwa gleich. Das heißt trotzdem, wenn wir das von uns aus miteinander vergleichen würden, dann würden wir nach wie vor nicht sagen, dass es sich ausschließlich bei CHOP um eine mögliche Vergleichstherapie handelt. Wir müssen CHOEP zumindest im Versorgungskontext als solches berücksichtigen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Dann würde ich das so im Raum stehen lassen und fragen: Gibt es dazu Anmerkungen? – Herr Petschulies, bitte.

Vielen Dank. – Wir stellen gar nicht in Abrede, dass CHOEP einen Stellenwert in der Versorgung in Deutschland hat. Uns geht es vielmehr darum, aufzuzeigen, dass, basierend auf der vorliegenden Evidenz, die nicht sehr hochwertig ist, es keine Unterschiede zwischen CHOP und CHOEP gibt, die für eine Bevorzugung der einen oder anderen Therapie im Rahmen der Nutzenbewertung sprechen. Im Nutzenbewertungsdossier haben wir detailliert dazu ausgeführt, warum die Kritik des G-BA aus dem Erstverfahren zur Verwendung von CHOP als Komparator eben nicht sachgerecht ist. Vielleicht noch ein paar Punkte dazu. Wie von Herrn Wörmann gerade angesprochen wird in den Tragenden Gründen auf die Publikation von Schmidt et al. von 2010 verwiesen. Darin wird ein Vorteil von CHOEP gegenüber CHOP hinsichtlich des Endpunkts EFS konstatiert. Allerdings entspricht dies einer, wie es in der Studie verwendet wurde, wie Herr Ackermann schon ausgeführt hat, weitestgehenden Operationalisierung von PFS, wie wir sie in der ECHELON-2-Studie gewählt hatten. Dieser Endpunkt wurde vom G-BA als nicht patientenrelevant erachtet, trotz des beträchtlichen Vorteils, den wir für Brentuximab Vedotin gezeigt haben. Es gibt unserer Auffassung nach keine Unterschiede zwischen CHOP und CHOEP bei patientenrelevanten Endpunkten. Außerdem blieben in der Publikation von Schmidt et al. die unerwünschten Ereignisse völlig unberücksichtigt. Die waren gar nicht Teil der Auswertung. Das ist insbesondere deswegen relevant, weil mit Etoposid eine beträchtliche Toxizität assoziiert ist, Myelosuppressionen, auch Sekundärneoplasien. Zuletzt wurden auch nur für Teile der untersuchten PTCL-Population die EFS-Vorteile gezeigt. Es ist auch nicht korrekt, zu sagen, dass CHOP für den größeren Teil der Studienpatienten nicht den evidenzbasierten Behandlungsstandard abbildet, ganz im Gegenteil. Nur 35 bzw. 32 Prozent der sALCL-Patienten in der ECHELON-2-Studie waren unter 60 Jahre alt und hatten keinen erhöhten LDH-Wert zur Baseline, und nur 30 bzw. 32 Prozent waren ALK-positiv. Das sind genau die beiden Teilpopulationen, für die es den EFS-Vorteil gab. Es ist also nicht die Mehrheit. An der ECHELON-2-Studie waren renommierte deutsche Zentren beteiligt, für die die Behandlung mit CHOP offensichtlich kein Hindernis darstellt. Zusammenfassend gibt es also keine geeignete Grundlage für die Kritik am Studienkomparator. Die hochwertige Evidenz von Brentuximab gegenüber CHOP sollte unserer Meinung nach ohne Einschränkung berücksichtigt werden. Abschließend hätte ich noch eine Ergänzung zur Onkopedia-Leitlinie, die Herr Wörmann zitiert hat. Ich möchte auf eine Fußnote hinweisen, die zu dem Diagramm der Erstlinientherapie enthalten ist, in der steht, dass für Patienten, für die eine autologe Stammzellherapie geeignet ist, Brentuximab Vedotin plus CHP den Standard darstellt, auch wenn in dem Schaubild Brentuximab neben CHOEP steht. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank. – Herr Wörmann, bitte.

Ich empfinde es als eine große Ehre, dass die von mir selbst erarbeitete Graphik einschließlich der Fußnoten von Fremden zitiert wird, und freue mich, dass Sie das auswendig gelernt haben. Die Diskussion, die wir dabei haben, ist: Wir müssen sehr vorsichtig sein, dass nicht seitens der pharmazeutischen Industrie ein unterwertiger Arm genutzt wird, um eine neue Therapie positiv darzustellen. Dasselbe haben wir schon beim Hodgkin-Lymphom diskutiert, als die Vergleichstherapie nicht via BEACOPPeskaliert war. Das ist ein kritischer Punkt. Ja, ich sehe natürlich Ihren Punkt, dass die CHOEP-Standardtherapie für uns nicht auf einer randomisierten Studie beruht. Trotzdem ist bei dieser kleinen Gruppe von Patienten alles zu tun, damit die Patienten zum Beispiel in eine transplantable Situation hineinkommen. Da ist EFS ein valider Punkt, den wir hier öfters intensiv dargestellt haben. Ich verstehe, dass Sie sich für die CHOP-Therapie intensiv einsetzen müssen. Aber so, wie wir es jetzt formuliert haben, halten wir CHOEP oder CHP plus Brentuximab zurzeit nebeneinanderstehend als möglichen Standard. Es fehlt allerdings der Vergleich. Deswegen können wir nicht behaupten, dass Brentuximab Vedotin in dieser Kombination einen Vorteil gegenüber CHOEP hätte.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Holtkamp, Patientenvertretung, dazu, bitte.

Eine ergänzende Frage dazu: Nach welchen Kriterien entscheiden Sie, welches der Regime zum Einsatz kommt?

Herr Professor Wörmann.

Es geht vor allem nach dem Alter. Bei den jüngeren Patienten, bei denen wir auch bei einer Neutropenie, Etoposid-induziert, mit weniger Nebenwirkungen rechnen würden als bei älteren, würden wir Etoposid eher einsetzen. Vielleicht sollte ich noch dazusagen – vorhin wurde darauf hingewiesen, dass Etoposid eine Sekundärmalignominduktionsrate hätte –: Ja, aber die ist auf keinen Fall höher als die durch Anthracycline, die hierbei als Standard gelten. Von daher ist es ganz schwer voneinander zu trennen, weil sie dieselbe Art von sekundärer Neoplasie machen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Nachfrage, Frau Holtkamp.

Wie definieren Sie „jüngere Patienten“? Eher unter 60 oder eher unter 65?

Die alte Statistik war: Jünger ist immer das Alter des Vortragenden plus 10 Jahre. Das passt inzwischen nicht mehr so gut. Wir gehen nach dem Allgemeinzustand vor – das wissen Sie besser als ich, Frau Holtkamp –, wir gehen auf keinen Fall nach dem kalendarischen Alter vor, sondern immer nach dem biologischen Alter.

Bei mir wäre dann CHOP angesagt.

Wir würden uns bei Ihnen sehr viel Mühe geben. Wahrscheinlich würden wir es sehr individualisiert entscheiden.

Frau Holtkamp, Ihre Frage ist beantwortet?

Danke!

Herr Blindzellner.