Oral hearing: Cabozantinib (Neubewertung nach Fristablauf: Schilddrüsenkarzinom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Mit einminütiger Verspätung sind wir sehr gut im Plan. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundeszuschusses. Wir haben wieder Anhörungsmontag und beschäftigen uns unter dem Tagesordnungspunkt 4.1.3 mit Cabozantinib zur Behandlung des progredienten nicht resektablen lokal fortgeschrittenen und metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung, dieser Orphan-Anhörung, die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Oktober 2021, zu der Stellung genommen haben Ipsen Pharma als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin und die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, Roche Pharma AG und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst wieder die obligatorische Kontrolle der Anwesenheit, die notwendig ist, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für Ipsen Pharma sind zugeschaltet Frau Dr. Reinart, Herr Dr. Schwenke, Herr Dr. Wilke, Herr Dr. Eitel, dann ist Herr Professor Wörmann von der DGHO zugeschaltet – nein, er ist noch nicht da –, Herr Professor Dr. Fassnacht von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Herr Dr. Weber von der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, Frau Janke und Frau Holzer von Roche und Herr Dr. Rasch, immer noch treu dabei, vom vfa. Herr Rasch gehört mittlerweile zum Inventar, weil der das volle Programm immer mitmachen muss. Wir passen jetzt auf, wenn sich Herr Wörmann einwählt. Wie gesagt, vor sieben Minuten war er noch hier. Wir würden zunächst gerne dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einleitend a) zum Wirkstoff im konkreten Anwendungsgebiet, b) zur Dossierbewertung Stellung zu nehmen, und dann werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Ich sehe, dass sich Herr Dr. Eitel meldet. Bitte schön, Herr Eitel, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender, für die einleitenden Worte. – Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir bedanken uns für die Einladung zur Anhörung zu Cabozantinib, dieses Mal für Cometriq in der Indikation medulläres Schilddrüsenkarzinom bei erwachsenen Patienten mit progredienter nicht resektabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Cometriq ist bereits seit 2014 zugelassen und hat sich als sichere und effektive Therapie in dieser Indikation vielfach bewährt. Aufgrund einer Befristung der ersten Nutzenbewertung haben wir im Juli dieses Jahres erneut ein Dossier eingereicht. Die Befristung bezog sich primär auf die von der EMA nachgeforderten Daten der sogenannten EXAMI-NER-Studie und der daraus resultierenden Conditional approval, also der eingeschränkten Zulassung. Nachdem die EXAMINER-Studie zum Vergleich zweier Dosierungen von Cabozantinib nun abgeschlossen ist, hat die EMA diese Einschränkung aufgehoben. Cometriq ist nun ohne weitere Auflagen zugelassen. Die EXAMINER-Studie hat zwei unterschiedliche Dosierungsregimes von Cabozantinib in verschiedener Darreichungsform miteinander verglichen. Hier wurde geprüft, ob mit der zugelassenen Dosierung für Cometriq die beste Balance zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungsspektrum bei der Therapie von erwachsenen Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom gefunden wurde. Die Ergebnisse der EXAMINER-Studie bestätigten dies. Damit leiten wir im Dossier den Zusatznutzen weiterhin auf Basis der EXAM-Studie ab, deren Datenlage sich im Vergleich zum letzten Dossier nicht geändert hat. Bevor ich nun auf die Indikation von Cabozantinib näher eingehe, möchte ich zunächst gerne meine Kollegin und Kollegen vorstellen: Frau Dr. Nina Reinart aus unserer medizinischen Abteilung, Herr Dr. Carsten Schwenke für Fragen zur Methodik und Statistik sowie Herr Dr. Alexander Wilke, Director Market Access für versorgungsökonomische Fragestellungen. Mein Name ist Dr. Andreas Eitel, ich bin Senior Manager Market Access und für das onkologische Portfolio bei Ipsen zuständig. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene Erkrankung, und dies ist auch der Grund, warum von der EMA der Orphan-Drug-Status zuerkannt wurde. Bei Patienten, die an einem medullären Schilddrüsenkarzinom erkrankt sind, zeigt sich oftmals ein über Jahre hinweg langsames Tumorwachstum, und sie benötigen viele Jahre lang nur lokale Maßnahmen, um diese Erkrankung zu kontrollieren. Wenn aber diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind, der Tumor nicht mehr kontrollierbar ist und dies zu einem deutlichen und schnellen Tumorwachstum führt, kommen medikamentöse Therapieoptionen zum Einsatz. Eine dieser Optionen ist Cabozantinib. Cabozantinib blockiert spezifische Tyrosinkinase-Rezeptoren, die an Tumorwachstum und Angiogenese, pathologischem Knochenumbau, Arzneimittelresistenz und metastatischem Fortschreiten von Krebszellen beteiligt sind. Cabozantinib hemmt neben den VEGF-Rezeptoren ebenfalls die MET- und AXL-Rezeptoren, weshalb wir hier von einem Multitarget-Tyrosinkinase-Inhibitor sprechen. Dies ist für die Reduktion der Resistenzentwicklung und die Überwindung vorhandener Resistenzen maßgeblich. Cabozantinib stellt eine potente Therapieoption dar, die aber neben positiven Effekten auch Nebenwirkungen hervorruft, die so im Best-Supportive-Care-Vergleichsarm nicht zu finden sind und die im ersten Verfahren bereits diskutiert wurden. Cometriq durchlief bereits im Jahr 2014 das AMNOG-Verfahren, und laut Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 22. Januar 2015 wurde Cometriq ein quantifizierbarer Zusatznutzen mit Ausmaß gering zugesprochen. Damals war die EXAM-Studie die Basis für das Dossier und den abgeleiteten Zusatznutzen. Auch in dem aktuellen Dossier wurde die EXAM-Studie dargestellt, da es für Cabozantinib in Bezug auf das medulläre Schilddrüsenkarzinom keine weiteren wissenschaftlichen vergleichenden Daten gibt, die berücksichtigt werden konnten. Die EXAMINER-Studie ist ergänzend dargestellt, in der zwei Dosierungen von Cabozantinib verglichen wurden. Zur Ableitung des Zusatznutzens wurden für den Endpunkt Gesamtüberleben die Ergebnisse der finalen Analyse vom 28. August 2014 herangezogen. Zum Zeitpunkt dieser finalen Analyse gibt es einen numerischen, aber nicht statistisch signifikanten Vorteil für Cabozantinib mit einem medianen Überleben von 27 Monaten im Vergleich zu 21 Monaten bei Placebo. In der Gruppe mit positivem RET-M918T-Mutationsstatus zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Cabozantinib mit einem medianen Überleben von 44 Monaten im Vergleich zu 19 Monaten bei Placebo. Zwischen der Cabozantinib-Gruppe und der Placebo-Gruppe ergibt sich damit ein Unterschied von 25 Monaten, während sich für Patienten mit negativem oder unbekanntem RET-M918T-Mutationsstatus keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigten. In der Gesamtschau ist für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen von Cabozantinib gegenüber Best Supportive Care in der Gesamtpopulation nicht belegt, während sich für Patienten mit positivem RET-M918T-Mutationsstatus ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen ergibt. Das progressionsfreie Überleben ist aufgrund der aus der Krankheitsprogression entstehenden körperlichen und psychosozialen Belastungen für die Betroffenen relevant und wird in onkologischen Studien neben dem Gesamtüberleben von der EMA als eigenständiger und patientenrelevanter primärer Endpunkt anerkannt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Cabozantinib-Gruppe elf Monate und in der Placebo-Gruppe vier Monate. Damit ergibt sich hier zwischen der Cabozantinib-Gruppe und der Placebo-Gruppe ein Unterschied von über sieben Monaten. Der Vergleich zwischen der Cabozantinib-Gruppe und der Placebo-Gruppe zeigte hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einen statistisch signifikanten und klinisch hochrelevanten Vorteil mit einer Hazard Ratio von 0,28 und damit eine Risikoreduktion von 72 Prozent. Die supportive Datenanalyse vom 15. Juni 2011 bestätigt diesen signifikanten Vorteil in der Cabozantinib-Gruppe. Uns ist bekannt, dass die Anerkennung des progressionsfreien Überlebens innerhalb des Gemeinsamen Bundesausschusses durchaus kontrovers diskutiert wird, vertreten jedoch die Ansicht, dass das progressionsfreie Überleben einen validen patientenrelevanten Endpunkt darstellt und ziehen dieses daher zur Ableitung des Zusatznutzens heran. In der Gesamtschau ergibt sich daraus für den Endpunkt progressionsfreies Überleben ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Cabozantinib gegenüber Best Supportive Care und flankiert den Zusatznutzen im Gesamtüberleben für die Patienten mit positivem RET-M918T-Mutationsstatus. Zusammenfassend zeigen sich deutliche Vorteile gegenüber Best Supportive Care. Somit ergibt sich insgesamt unter Abwägung der Nutzen- und Schadensaspekte für die Behandlung des progredienten nicht resektablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Erwachsenen ein beträchtlicher Zusatznutzen für Cabozantinib im Vergleich zu Best Supportive Care. Dieser begründet sich in einem beträchtlichen Vorteil im progressionsfreien Überleben und für Patienten mit positivem RET-M918T-Mutationsstatus im Gesamtüberleben bei einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Eitel, für diese Einführung. – Ich möchte sofort an diese und an Ihren letzten Satz mit dem akzeptablen Verträglichkeitsprofil anknüpfen. Deshalb eine Frage an die Kliniker: Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme auf die klinisch relevanten und potenziell für die Patientinnen und Patienten belastenden Nebenwirkungen hingewiesen. Deshalb hier noch mal eine Nachfrage: Ist in dieser Hinsicht eine bestimmte Patientengruppe besonders betroffen, oder welche Bedeutung hat das Sicherheitsprofil hinsichtlich des therapeutischen Einsatzes in der Versorgung, auch mit Blick auf die unbestreitbar vorhandenen positiven Effekte? Herr Eitel hat sehr deutlich herausgestellt, dass er hier einen sehr positiven Effekt bei der Patientenpopulation mit positiver RET-M918T-Mutation sieht. Welche Bedeutung hat diese Patientenpopulation in der klinischen Versorgung? Das wären die zwei Dinge, über die ich gerne am Anfang mit den Klinikern sprechen würde. Vielleicht, Herr Professor Fassnacht, oder Herr Dr. Weber, können Sie etwas dazu sagen? Ich habe noch nicht gesehen, dass Herr Wörmann wieder zurückgekommen ist. Dann können wir über diese Punkte in die allgemeine Diskussion eintreten. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Fassnacht, bitte schön.

Ich kann gerne anfangen. – Das mit den Nebenwirkungen ist ein relevanter Punkt, das ist keine Frage. Wir können aber nicht ausmachen, dass eine besondere Gruppe besonders anfällig ist. Es ist möglicherweise, weil eines der Probleme Magen-Darm und ein anderes das Hand-Fuß-Syndrom ist, wenn ein Patient da schon, warum auch immer, eine gewisse Vorproblematik hat, dann tritt das vielleicht etwas häufiger auf. Aber im Endeffekt ist das in der Realität doch etwas ein – – Das muss man probieren. Gerade bei den Magen-Darm-Problemen ist ein wesentlicher Punkt, zu sagen: Diarrhö, also Durchfall, ist eine der durchaus nicht so seltenen Wirkungen bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom. Das heißt, das haben die Patienten krankheitsbedingt. Dann wird man sich manchmal denken, das wird dadurch noch schlimmer, das ist aber nur teilweise der Fall. Manchmal wird es sogar deutlich besser und ist gerade symptomatisch. Weil die Calcitonin-Spiegel heruntergehen, wird das sogar eher besser, sodass die Patienten da sogar einen Benefit haben. Das muss man tatsächlich etwas probieren. Es ist ein relevantes Problem, weil bei einem Teil der Patienten – das zeigte sich auch in den Studien – die Dosis reduziert werden muss. In dieser Studie wurde auch eine niedrigere Dosis getestet, zum Teil musste abgesetzt werden, das ist immer ungünstig, sodass man es nicht negieren kann. Aber das ist aus meiner Sicht durchaus managbar. Zu der anderen Frage mit der Mutation: Tatsächlich würde ich behaupten, bis vor eins, zwei Jahren haben wir den Mutationsstatus trotz dieser schon lange bekannten Daten nicht wesentlich in unser Patientenmanagement einbezogen. Tatsächlich hat es in den letzten eins, zwei Jahren wieder etwas Aufwind bekommen. Das liegt aber eher an anderen Substanzen, weil es noch spezifischere RET-Inhibitoren gibt, die man erst einmal in Studien, aber mittlerweile auch für eine Zweitlinientherapie zugelassen hat, sodass das tatsächlich noch relevanter wird. In jedem Fall sind die Patienten mit dieser RET-Mutation der Großteil der Patienten, und insofern spielt es in der klinischen Versorgung, glaube ich, momentan noch keine so entscheidende Rolle, weil wir die Substanz fast unabhängig einsetzen würden, aber wenn man alle testen würde, wäre das mit Abstand die größte Patientengruppe.

Herzlichen Dank, Herr Professor Fassnacht. – Gibt es dazu Ergänzungen aus Ihrer Sicht, Herr Weber?

Ich kann mich den Ausführungen des Kollegen, Professor Fassnacht, nur anschließen. Ich habe keine relevanten zusätzlichen Punkte, die noch unerwähnt geblieben sind.

Herzlichen Dank, Herr Weber. – Herr Wörmann, sind Sie mittlerweile wieder da? – Nein, das ist noch nicht der Fall. – Möchte der pU noch etwas dazu ergänzen? – Nicht. Dann bitte ich um Fragen aus dem Auditorium. Wer möchte? – Frau Müller, KBV, Herr Marx, GKV-SV. – Bitte schön, Frau Müller.

Vielen Dank. Das ist heute mit dieser parallel laufenden BfArM-Sitzung etwas chaotisch. – Ich habe eine Frage. Sie haben das angesprochen, Herr Professor Fassnacht auf die Frage von Herrn Hecken, wegen des RET-Status und wegen der Nebenwirkungen, dass die Dosis in der Praxis wegen der Nebenwirkungen reduziert werden, teilweise auch ganz abgesetzt würde. Nun wurde hier ergänzend zur ersten Bewertung auch die EXAMINER-Studie eingereicht, die zwei verschiedene Dosierungen verglichen hat, 60 mg und 140 mg. Die 140 mg sind sehr hoch, haben viele Nebenwirkungen, wie man gesehen hat. Von der Fachberatung Medizin wurde die Dosisreduktion zu einer nichtzulassungskonformen Dosierung diskutiert. Es wurde thematisiert, dass de facto auch im 60-mg-Arm in dieser Studie lediglich 39 mg gegeben wurden. Jetzt habe ich zwei Fragen dazu. Die eine: Entspricht das in etwa der Praxis? Also, könnte es sein, dass im Prinzip selbst dieser niedriger dosierte Arm in Bezug auf die Versorgungspraxis, die Erfahrung mit den Nebenwirkungen, etwas überdosiert ist? Die Frage geht auch an den pU. Die zweite Frage ist in Bezug auf die vergleichende EXAM-Studie: Waren da auch diese Dosisreduktionen möglich? Oder, um es etwas deutlicher auszudrücken: Sind die Vorteile im Gesamtüberleben, die sich bei den RET-Mutierten gezeigt haben, insofern möglicherweise auf die Praxis übertragbar, da häufiger reduziert wird? Das Gleiche gilt auch für die Nebenwirkungen. Oder ist das nicht der Fall?

Herzlichen Dank, Frau Müller. Nur, damit hier keine Mysterien im Raum stehen: BfArM ist parallel Expertengruppe Off Label use. Da wir uns hier jetzt im ähnlichen Therapiegebiet austoben, hat es Überschneidungen gegeben. – Ich höre, Herr Wörmann hüpft auch von einer Veranstaltung zu den anderen. Wer möchte auf die Frage antworten? – Der pU war als Erster adressiert oder Herr Professor Fassnacht oder Herr Dr. Weber? – Will keiner antworten? Bitte schön, Herr Fassnacht, Sie müssen. Der pU hat Pause, dann machen Sie es.

Ich kann mich gerne dazu äußern. – Es ist keine Frage, 60 mg sind deutlich besser verträglich. Tatsächlich wird manchmal auch von 60 mg noch etwas weiter reduziert, ist aber aus meiner klinischen Erfahrung eher selten notwendig. Aber auch da gibt es Patienten, die das nicht vertragen. Es gibt durchaus innerhalb der Schilddrüsenszene, sage ich einmal, etwas unterschiedliche Konzepte. Es ist durch diese neue Studie nicht endgültig aufgelöst worden, ob man sagt, man fängt hoch an und steigert nach unten, oder man fängt niedrig an und versucht, wenn es gut vertragen wird, nach oben zu gehen. Die EXAMI-NER-Studie hat gezeigt, dass das statistisch nicht unterlegen ist. Wenn man sich die Zahlen aber genau anschaut, ist es scheinbar doch zumindest einen Tick schlechter. Das heißt, wenn ich einen Patienten habe, der zum Beispiel 100 mg, auch wenn es da formal nicht getestet wurde, gut verträgt, sehe ich durchaus einen Grund, dann auch von 60 mg auf 100 mg zu steigern, sodass wir das in der realen Praxis flexibel einsetzen und an den individuellen Patienten anpassen. Aber auch 60 mg sind für den einen oder anderen zu viel; das muss man zugeben, das ist manchmal so, aber der Großteil der Patienten kommt mit der Dosis meines Erachtens schon hin und kann sogar vielleicht einen Tick mehr vertragen.

Danke schön, Herr Professor Fassnacht. – Herr Schwenke hat sich jetzt für den pU dazu gemeldet und sich damit heute als Mitglied der Schilddrüsenszene offenbart, die Herr Professor Fassnacht eben als Gruppe aufgemacht hat. – Bitte schön, Herr Schwenke.

Ich wollte nur kurz etwas zu der EXAM-Studie sagen. Frau Müller, Sie haben gefragt, wie das mit der Dosisreduzierung war. Wie immer in klinischen Studien ist es so, dass man eine Dosierung festlegt, auf die die Patienten titriert werden sollen, dass danach immer eine Dosisreduktion für jeden Patienten möglich ist. Das heißt, wenn ein Patient auf der hohen Dosis war – – Das mit der Dosis haben wir, wenn ich es richtig in Erinnerung habe, 2015 schon einmal diskutiert, dass diese initiale Dosierung mit 140 mg und dann eine mögliche Runtertitrierung oder Runterdosierung für den Patienten offensichtlich eine ganz gute Variante ist. Das hat sich auch mit der EXAMINER-Studie gezeigt, wenn man direkt mit 60 mg einsteigt – und Herr Fassnacht hat es schon gesagt –: Die Dosierung ist zu einem gewissen Punkt patientenindividuell, nur hat sich jetzt in der Studie gezeigt, dass die 140 mg als Startdosis nicht schlecht sind und dementsprechend ein ganz gutes Abwägen zwischen Wirksamkeit und Sicherheit ist; natürlich immer für die Population, nicht für den einzelnen Patienten.

Danke schön, Herr Schwenke. – Ich habe mir im Vorfeld das Protokoll noch einmal angeschaut und die Stellungnahmen und die möglichen adressierten Fragen gesehen und habe mir dann gesagt: Und täglich grüßt das Murmeltier; denn genau die Diskussion hatten wir damals mit Blick auf die Nebenwirkungen. Auch damals sind wir, glaube ich, zum gleichen Fazit gekommen, dass man irgendeinen Startpunkt setzen und davon abgeleitet schauen muss, was patientenindividuell dann die richtige Dosis ist. – Frau Müller, haben Sie eine Nachfrage dazu, oder ist die Frage beantwortet?

Vielen Dank, das ist beantwortet.

Danke. – Dann habe ich jetzt Herrn Marx vom GKV-Spitzenverband und danach Frau Rissling von der FB Med. – Herr Marx, bitte.

Vielen Dank. – Noch eine Frage an die Kliniker. Herr Fassnacht ist jetzt schon darauf eingegangen, aber haben sich durch die EXAMINER-Studie weitere neue Erkenntnisse für Sie, für die Praxis, ergeben? Was würden Sie aus der neuen Studie für die Praxis ableiten?

Danke schön. – Herr Fassnacht und dann Herr Weber.

Aus meiner Sicht haben sich derzeit keine wesentlichen Änderungen damit ergeben. Diese gewisse Flexibilität hatten wir vorher schon. Es ist, glaube ich, für uns wichtig, dass gezeigt wurde, dass auch die 60 mg durchaus noch wirkungsvoll sind. Das ist das, was wir von unserer klinischen Erfahrung her vermutet hätten. Somit hat es unsere klinische Einschätzung bestätigt. Ansonsten, glaube ich, hat sich für unser, zumindest für mein persönliches Management nichts geändert.

Danke schön, Herr Fassnacht. – Herr Weber.

Ich muss zugeben, dass ich technische Probleme hatte und die Frage leider nicht hören konnte.