Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Malignes Pleuramesotheliom, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, mit einiger Verzögerung: Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel! Es geht um ein neues Anwendungsgebiet für Nivolumab. Wir hatten leichte Internetprobleme, daher die Verspätung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. September 2021. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, AIO, sowie die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin in einer gemeinsamen Stellungnahme, der vfa als Verband sowie MSD Sharp & Dohme und Roche Pharma als weitere pharmazeutische Unternehmer. Zunächst muss ich die Anwesenheit feststellen, weil wir Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb sind zugeschaltet Frau Friedrich, Frau Dr. Kupas, Herr Nouvertné und Frau Ulbrich, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr Privatdozent Dr. Eberhardt, für die DGHO Frau Professor Dr. Tannapfel und Herr Professor Dr. Wörmann, für den vfa Herr Dr. Rasch, für MSD Frau Dr. Mark und Frau Hecker sowie für Roche Frau Ahrens und Frau Sibbe. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zum Wirkstoff in diesem Indikationsgebiet einzugehen. Anschließend würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Friedrich, Sie haben das Wort.

Vielen herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung. Wir freuen uns sehr, heute erneut zu Nivolumab und Ipilimumab bei Ihnen sein zu dürfen. Zunächst möchte ich gern das Team von BMS vorstellen, das gemeinsam Ihre Fragen beantworten wird. Es ist zum einen Frau Dr. Kupas, die für die methodischen Themen zuständig ist, Frau Ulbrich, die die medizinischen Fragestellungen abdeckt, Herr Nouvertné, der für Fragen zum Dossier zur Verfügung stehen wird, und ich - Iris Friedrich - ich leite bei BMS den Bereich Market Access für die onkologischen Indikationen. Nivolumab und Ipilimumab sind im Unterausschuss gut bekannte und oft bewertete Wirkstoffe. Etwas anderes ist heute ganz neu, und das ist das Anwendungsgebiet, das maligne Pleuramesotheliom. In dieser Indikation gab es bisher noch kein einziges Nutzenbewertungsverfahren. Das bedeutet, dass es mindestens seit Einführung des AMNOG in 2011 keine Zulassung mehr in dieser Indikation gegeben hat. Tatsächlich gibt es fast keine zugelassenen Therapien in dieser Indikation. Hinzu kommt, dass das maligne Pleuramesotheliom mit einer medianen Überlebenszeit von meist unter einem Jahr eine Tumorerkrankung mit äußerst schlechter Prognose ist. Sie sehen, meine Damen und Herren, wir haben es hier mit einer Indikation mit einem äußerst hohen ungedeckten medizinischen Bedarf zu tun. Lassen Sie mich daher ein paar Worte zu diesem Anwendungsgebiet verlieren. Die Hauptursache für die Entstehung des Tumors ist das Einatmen von Asbestfasern. Daher kommt es zu dieser Erkrankung insbesondere bei berufsbedingter Asbestexposition, wie es bei vielen handwerklichen Berufen, zum Beispiel im Bau- oder Schiffsbaugewerbe, lange Jahre der Fall war. Das Pleuramesotheliom ist daher zumeist als Berufskrankheit anerkannt. Auch wenn inzwischen die Verwendung von Asbest verboten ist, treten aufgrund der langen Latenzzeit heute noch Neuerkrankungen auf. Nun zur vorliegenden Nutzenbewertung. Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie eine Therapie nach Maßgabe des Arztes festgelegt. Wir haben aus dem Beratungsgespräch mitgenommen, dass diese zVT in einer klinischen Studie durch eine platinbasierte Chemotherapie, bestehend aus einem Platinderivat plus Pemetrexed, abgebildet werden kann. Die Tripelkombination, in der noch Bevacizumab hinzugefügt wird, ist ein weiterer Komparator. In unserer Studie, der CheckMate 743, war der Komparator die gerade genannte platinbasierte Standardchemotherapie, das heißt Cis- oder Carboplatin plus Pemetrexed. Hiermit haben wir aus unserer Sicht die zVT in der Studie korrekt abgebildet. Die Tripeltherapie mit Bevacizumab spielt insbesondere im Versorgungsalltag eine untergeordnete Rolle. Nun zum Ausmaß des Zusatznutzens von Nivo plus Ipi gegenüber der zVT. Wir sehen einen beträchtlichen Zusatznutzen für die gesamte Population, das heißt für beide Tumorhistologien, für sachgerecht an. Lassen Sie mich die Kernergebnisse für den Zusatznutzen aus unserer Sicht zusammenfassen. Erstens gibt es einen signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben mit einem Hazard Ratio von 0,74. Dies bedeutet eine mehr als 25-prozentige Reduktion des Risikos, zu versterben. Über die beiden Tumorhistologien hinweg ist das mediane Gesamtüberleben für Nivo plus Ipi vergleichbar, und die relativen Effekte sind gleichgerichtet. Zweitens. Bei der Morbidität und der Lebensqualität zeigt sich, basierend auf dem LCSS-Meso, unabhängig von der Tumorhistologie ein erheblicher Zusatznutzen bei den krankheitsbedingten Symptomen und ein beträchtlicher Zusatznutzen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Auch beim EQ-5D VAS zeigen sich Vorteile. Den bedeutenden Vorteilen im Gesamtüberleben, der Morbidität und der Lebensqualität, wie gerade geschildert, stehen Nachteile in nur einer der vier Hauptkategorien der unerwünschten Ereignisse gegenüber. Insbesondere bei den schweren unerwünschten Ereignissen und den unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch führen, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Deshalb halten wir einen beträchtlichen Zusatznutzen für Nivo plus Ipi für alle Patienten für gerechtfertigt. Vielen Dank für die Möglichkeit, dass wir diese zentralen Punkte aus unserer Sicht darstellen konnten. Wir freuen uns jetzt sehr auf die Diskussion und auf Ihre Fragen.

Herzlichen Dank, Frau Friedrich, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Klinikerin und die Kliniker. Die beiden Punkte hat Frau Friedrich gerade adressiert, und es sind die entscheidenden Punkte. Die erste Frage lautet: Ist die Tumorhistologie ein sachgerechtes Differenzierungskriterium? Wir sehen, dass infolge von Effektmodifikationen insbesondere beim Endpunkt Gesamtüberleben das IQWiG eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens für Patienten mit epithelialer bzw. mit nicht epithelialer Tumorhistologie vornimmt. Frau Friedrich hat gerade ausgeführt, dass aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers die Unterschiede nicht gegeben sind. Wie bewerten Sie diese Unterscheidung und letztlich das Ergebnis aus klinischer Sicht? Der zweite Punkt, der von Frau Friedrich ebenfalls adressiert worden ist, betrifft den Stellenwert der Tripeltherapie. Deshalb die Frage an Sie: Welchen Stellenwert nimmt die Tripeltherapie im deutschen Versorgungskontext ein? Gibt es Patientengruppen, die von dieser Kombination besonders profitieren? Frau Friedrich hat diese Frage kurz und knapp mit Nein beantwortet, indem sie gesagt hat, die Tripeltherapie ist nicht der Standard der Versorgung, die sich nach wie vor in einer platinhaltigen Therapie plus Pemetrexed darstellt. Da bräuchten wir von Ihnen als Kliniker Orientierung. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Wörmann hat sich als Erster gemeldet. Bitte schön, Herr Wörmann.

Wir haben eine gemeinsame Stellungnahme gemacht. Diese gemeinsame Stellungnahme ist bezüglich der Autoren zu kurz in ihrem Titel. Frau Professor Tannapfel ist Direktorin des Instituts für Pathologie der Ruhr-Universität in Bochum. Sie leitet das Deutsche Mesotheliomregister. Es gibt in Bochum eine Tradition. Ihr Vorgänger, Herr Professor Dr. Müller, war schon immer Ansprechpartner für Mesotheliom. Wir haben sie gebeten, zu der Relevanz der Histologie und auch zu den Möglichkeiten der Differenzierung Stellung zu nehmen. Deshalb wäre unser Wunsch, dass sie dazu reden kann.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Frau Professor Tannapfel, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Wie Professor Wörmann schon sagte, habe ich das Deutsche Mesotheliomregister von meinem Vorgänger, Professor Müller, geerbt. Es existiert nunmehr seit 50 Jahren. Die Berufsgenossenschaften wünschen, bevor eine BK 4105 anerkannt wird, dass in Bochum das Mesotheliom bestätigt wird, nicht weil wir so toll sind und das so gut können, sondern einfach, weil die Differentialdiagnose schwierig ist und weil es ein seltener Tumor ist. Wir reden von 1.500 bis 1.600 Primärfälle Pleura pro Jahr in Deutschland. Da ist es so, dass wir die histologische Differenzierung epitheloid, sarkomatoid und biphasisch, wenn sie von unseren Fachkollegen aus der Pathologie in der Peripherie getroffen wird, zwar bestätigen, aber meist ist diese Subdifferenzierung nicht möglich, insbesondere dann, wenn Sie es an der Zytologie aus dem Pleuraerguss stellen. Dazu kann vielleicht Professor Wörmann oder Privatdozent Eberhardt besser Stellung nehmen, warum man an wenig Materialmenge das nicht resektable Pleuramesotheliom diagnostiziert. Deswegen bin ich als Pathologe der Auffassung, dass diese Subdifferenzierung als Einlasskriterium nicht sinnvoll ist. In der Studie, die angesprochen wurde, die CheckMate 743, ist es so, dass diese Klassifikation, weil es eine internationale Studie ist, aus meiner Sicht arbiträr erfolgt ist.

Herzlichen Dank, Frau Professor Tannapfel. – Wer möchte ergänzen? – Herr Eberhardt, Sie waren angesprochen. Herr Eberhardt, bitte.

Frau Tannapfel hat es sehr klar ausgedrückt. Diese Unterscheidung ist in der Praxis sehr schwierig zu machen. Es gibt Patienten, die haben so viel Pleuraerguss, dass primär die Histologie nur aufgrund einer Zytolo– – [Tonausfall] zustande kommt. Das liegt immer an der Gesamtsituation. Wenn die Patienten in einem besseren Allgemeinzustand sind, kann man versuchen – das tun wir auch –, mehr Material für die entsprechende Pathologie zu bekommen, indem man eine Thorakoskopie macht. Aber wie auch immer, das kann man nicht allen Patienten zumuten. Wir haben es in der Studie mit einer Situation zu tun, wo nicht mehr diskutiert wird, dass die Patienten in dem Sinne reseziert werden, dass größere Tumoranteile des Pleuramesothelioms entfernt werden. Es ist so, dass dieser Tumor praktisch nicht kurativ zu behandeln ist. Man kann nicht das gesamte Rippenfell operativ entfernen. Man macht in manchen Fällen mittlerweile trotzdem eine Pleurektomie/Dekortikation. Aber das ist eine kleine Gruppe von Patienten. Die größere Gruppe von Patienten ist die, die in diese Studie gegangen ist. Das sind die Patienten, wo primär kein operatives Vorgehen möglich ist und auch nicht in Erwägung gezogen wird. Was ich sonst nicht so gerne sage: Beim Lungenkarzinom, beim Pleuramesotheliom, wird eine palliative Systemtherapie gemacht. Da muss man sagen – das kommt in unserer Stellungnahme sehr gut heraus –, seit 2003, seit der ersten Studie mit Cisplatin und Pemetrexed vs. Cisplatin hat sich beim Pleuramesotheliom nichts Wesentliches getan. Klinisch haben wir bis dato keinen Benefit gesehen. Wir haben mit dieser kombinierten Immuntherapie das erste Mal eine Alternative, die in dieser großen randomisierten Phase-III-Studie getestet worden ist und positive Ergebnisse gebracht hat. Insofern sind wir sehr zufrieden, dass wir eine neue Option haben. Wie gesagt, die Unterscheidung der Histologien ist, wie Frau Professor Tannapfel das erwähnt hat, schwierig, weil es ein fließender Übergang ist und man nicht von null/eins sprechen kann, sondern das ist eine viel komplexere Einteilung. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Eberhardt. – Sie sagten gerade, dass sich seit Platin plus Pemetrexed keine relevante neue und zielführende Therapieoption ergeben habe. Kann ich daraus entnehmen, dass die zweite Frage, die ich gestellt hatte, ob die Tripeltherapie im Behandlungskontext eine eigenständige Rolle spielt, mit Nein oder mit Jein zu beantworten ist? Gibt es Patienten, die von der Tripeltherapie profitieren? Oder kann man sagen, die laufen im Prinzip genauso wie die, die mit Platin plus Pemetrexed behandelt werden? Das war für die Binnendifferenzierung hier wichtig.

Es gibt keine Zulassung für die Tripeltherapie, für die Kombination mit Bevacizumab. Die Ergebnisse sind in Deutschland nicht in die Versorgungsrealität übergegangen. Die Studien sind in Frankreich gemacht worden. Die französischen Arbeitsgruppen haben damit ganz gute Erfahrungen gemacht. Auf der ESMO-Skala ist der Benefit nicht so, dass wir das in die Behandlungsrealität übernommen haben. Es ist in Deutschland eher eine Seltenheit, dass solche Behandlungen gemacht werden.

Danke schön, eine klare Aussage. – Herr Wörmann, noch Ergänzungen?

Kaum. Der erste Punkt macht deutlich, dass es ein Problem mit der histologie- oder zytologiebasierten Einteilung wäre, dass man einen Teil der Patienten aus der Therapie nehmen müsste, obwohl sie ein ansprechendes Mesotheliom hätten. Das können wir nicht machen, wenn die pathologische Diagnostik so wackelig ist. Ich muss Frau Tannapfel in ihrer Selbsteinschätzung ein bisschen widersprechen. Wir denken wirklich, dass sie auf diesem Gebiet sehr gut ist. Der Punkt bezüglich des Bevacizumab wäre: Bevacizumab führt zu einer medianen Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, und zwar um gut zwei Monate. PFS war nicht deutlich verlängert, aber, wenn ich es richtig erinnere, ein Viertel der Patienten in der französischen Studie hatte eine Hypertonie Grad 3 unter Avastin, und 6 Prozent hatten thromboembolische Komplikationen. Das heißt, das Verhältnis von Nutzen zu Risiken ist nicht besonders günstig, und das mit den Ergebnissen, die ich gerade zitiert habe, einer medianen Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit um gut zwei Monate. Das ist vielleicht der Grund gewesen, warum es nie beantragt worden ist. Aber es ist sicher auch der Grund, warum es sich bei diesem komorbiden Patientenkollektiv bei uns nicht durchgesetzt hat.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Herr Vervölgyi vom IQWiG, bitte schön.

Ich hätte zu dem Aspekt der Tumorhistologie einige Verständnisfragen. Immerhin war das in dieser Studie ein Stratifizierungsfaktor. Es ist in der Studie auch begründet worden: aufgrund dessen, dass es einen unterschiedlichen prognostischen Wert hat. Die epitheloide Histologie hat eine deutlich bessere Prognose als die anderen beiden, vor allen Dingen wahrscheinlich wegen des sarkomatoiden Typs, der bei den biphasischen hineinspielt. Auch in verschiedenen Leitlinien wird die prognostische Bedeutung der Histologie herausgestellt. Die ESMO-Leitlinie empfiehlt, die Histologie zu diagnostizieren. Wenn es so wackelig ist, das zu diagnostizieren, warum tut man es, wenn es für die Patienten belastend ist, wenn es keinen prädiktiven Wert für die Patienten hat, also wenn damit keine Therapieentscheidung einhergeht?

Danke schön. – Wer kann dazu etwas ausführen? – Frau Professor Tannapfel.

Sie haben völlig recht: In den Leitlinien steht, dass wir diese Subtypisierung machen sollen, in epitheloid, biphasisch und sarkomatoid oder desmoplastisch. Das bezieht sich auf die Resektate. Es ist auch richtig: Man weiß, dass der epitheloide Subtyp allein von der genetischen Ausstattung die beste Prognose hat. Wir reden über Patienten, die tatsächlich ein fortgeschrittenes, nicht mehr operables malignes Pleuramesotheliom haben. Da habe ich praktisch kein Resektat, keinen Tumorblock, wo ich das genau subdifferenzieren kann: Ist es biphasisch, wie viel Prozent ist epitheloid, und wie viel ist in diesem biphasischen beispielsweise sarkomatoider Anteil? Vielmehr reden wir von Patienten, wo wir eine Zytologie haben oder eine kleine Biopsie, die zur Diagnosesicherung genommen wird. In diesen kleinen Fragmenten oder nur Zellen ist es extrem schwierig anzugeben. Biphasisch kann ich machen, wenn ich zwei Anteile sehe. Bei epitheloid weiß ich nicht: Habe ich die Zelle gefunden, die gerade abgeschilfert ist? Wir wissen, dass der sarkomatoide Typ gar kein Zellmaterial in den Pleuraerguss abschilfert. Die tun das einfach nicht, weil das so kohäsive Tumorzellverbände sind. Somit ist die Differenzierung in der Studie natürlich erfolgt, aber Sie sehen von der Häufigkeit her, wo nicht epitheloid diagnostiziert wurde, dass ich es nicht für sicher halte, wenn wir diesen Patienten die Therapie vorenthalten.

Herzlichen Dank, Frau Professor Tannapfel. – Herr Eberhardt.

Frau Tannapfel hat das relativ klar und deutlich formuliert. Ich denke, dass das sicher auch dem geschuldet ist, dass man bei den Epitheloiden doch in Einzelfällen immer wieder einmal versucht, zum Beispiel Pleurektomie in das Konzept hineinzunehmen, aber dann eher in palliativer Absicht. Da man weiß, dass diese Tumore besser auf die Chemotherapie ansprechen und die sarkomatoiden oder die gemischten Tumore eben nicht, hat man versucht, das in diese Studie hineinzunehmen. Aber wie man sieht, ist es eine Klassifikation, die an ihre Grenzen gerät und die es in der Interpretation der Gesamtsituation schwierig macht. Ich würde mich dem anschließen, dass es in der Praxis keine große Relevanz für unser Vorgehen hat. Es bleibt bei vielen Patienten, bei denen nur die Zytologie möglich ist, relativ unklar, welche definitive Histopathologie vorliegt. Das ist ein Punkt, der nicht hundertprozentig abzuklären ist.

Herzlichen Dank. – Herr Wörmann, eine Ergänzung oder Haken dran? – Okay. Herr Vervölgyi.

Eine kurze Rückfrage. In der Studie, wenn ich es richtig verstanden habe – vielleicht kann der Hersteller es sagen –, ist es anhand einer Biopsie gemacht worden. Wenn ich es richtig verstehe, ist es bei den Patienten mit nicht resezierbarem Pleuramesotheliom nicht möglich. Allerdings muss man fragen, wieso das hier möglich war. Wenn man sich anschaut, wie viele Patienten gescreent und tatsächlich randomisiert worden sind, stellt man fest, es sind gar nicht so viele herausgefallen. Manchmal passiert es, man screent, und dann funktioniert es nicht mit der Diagnostik und die Einschlusskriterien funktionieren nicht mehr richtig oder treffen nicht mehr richtig zu, und deswegen fallen viele heraus. Das war hier gar nicht der Fall. Das passt für mich nicht ganz zu dem, was Sie sagen. Vielleicht können Sie das noch erläutern.