Oral hearing: Elotuzumab (Neubewertung nach Fristablauf: Multiples Myelom, mind. 2 Vortherapien, Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, eben haben wir einige Minuten später angefangen. Jetzt fangen wir zwei Minuten früher an, weil alle da sind. Ein herzliches Willkommen für diejenigen, die heute erstmals zugeschaltet sind im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sprechen jetzt über Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei Erwachsenen nach mindestens zwei vorausgegangenen Therapien. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. September 2021, zu der Stellung genommen haben Bristol-Myers Squibb als pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller sowie die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom und die German Speaking Myeloma Multicenter Group in einer gemeinsamen Stellungnahme, weiterhin der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, als einzelne pharmazeutische Unternehmer Amgen GmbH und Oncopeptides GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BMS sind zugeschaltet Frau Glogger, Herr Dr. Eisen, Herr Ellis und Frau Land, für die DGHO Herr Professor Dr. Dr. h.c. Scheid und Herr Professor Dr. Wörmann, für die GMMG Frau Professor Dr. Weisel, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Knop, für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch, für Amgen Frau Dr. Schrom und Frau Dr. Flossmann. Ich gebe nunmehr dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die aus seiner Sicht relevanten Punkte der Dossierbewertung und zum Wirkstoff in diesem Indikationsgebiet einzugehen. Wer macht das für den pU? – Frau Glogger, Sie haben das Wort.

Danke schön. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit für einleitende Worte unsererseits. Zunächst, wie gewohnt, stelle ich Ihnen gern unser Team vor, das mit mir zusammen in einem Raum sitzt und Ihre Fragen beantwortet. Herr Dr. Eisen ist für den Bereich Medizin verantwortlich, Herr Ellis wird Fragen zur Statistik und Methodik beantworten, und Frau Land steht für Fragen rund um das Dossier und zur Versorgung bereit. Mein Name ist Mona Glogger; ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Hämatologie. Nun zur vorliegenden Nutzenbewertung. Mit Elotuzumab in der Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason, kurz E-Pd genannt, geht es um den finalen Datenschnitt der ELO-QUENT-3-Studie, der die Ergebnisse der ersten Nutzenbewertung aus 2019 mit einem signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben bestätigt. Konkret bedeutet das, dass durch die zusätzliche Gabe von Elotuzumab das Mortalitätsrisiko gegenüber dem alleinigen Einsatz von Pd um 41 Prozent gesenkt wird. Die Patientinnen und Patienten leben im Median ein Jahr länger, und das ohne Nachteile bei der Verträglichkeit. Bei den schweren unerwünschten Ereignissen ist sogar ein Vorteil gegenüber der alleinigen Therapie mit Pomalidomid und Dexamethason festzustellen. Dabei sehen wir gute Ergebnisse unter E-Pd zur Lebensqualität und der Morbidität. Die Ergebnisse zwischen beiden Studienarmen waren vergleichbar. Ich möchte mich auf den für uns wichtigsten Punkt der Nutzenbewertung fokussieren, die Unterteilung des Zusatznutzens aufgrund einer potenziellen Effektmodifikation. In seiner Bewertung stellt das IQWiG ausschließlich positive Effekte in den Kategorien Mortalität und Nebenwirkungen fest. Damit stimmen wir überein. Jedoch teilt das IQWiG aufgrund einer potenziellen Effektmodifikation beim Endpunkt Gesamtüberleben durch das Merkmal vorangegangene Stammzelltherapie ja bzw. nein die Gesamtpopulation auf und bewertet den Zusatznutzen für die beiden Subgruppen unterschiedlich. Für Patientinnen und Patienten ohne vorangegangene Stammzelltherapie sieht das IQWiG einen erheblichen Zusatznutzen. Für Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Stammzelltherapie sieht das IQWiG einen Zusatznutzen als nicht belegt an. Weder aus der ELOQUENT-3-Studie noch aus der Literatur zu anderen Studien zum multiplen Myelom lässt sich eine medizinische Rationale ableiten, weshalb eine vorangegangene Stammzelltherapie die Wirksamkeit von E-Pd beeinflussen sollte. Darüber hinaus zeigen sich keine weiteren signifikanten Interaktionsterme für einen der anderen erhobenen Endpunkte. Demnach lässt sich kein Muster anhand der Daten ableiten. In dieser Situation ermöglicht die Gesamtpopulation die validesten Aussagen im Hinblick auf die tatsächlichen Effekte im Versorgungsalltag und sollte daher weiterhin für die Herleitung des Zusatznutzens herangezogen werden. Zusammenfassend bietet Elotuzumab in der Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason aus unserer Perspektive für die Patientinnen und Patienten in diesem fortgeschrittenen Krankheitsstadium eine relevante, bisher nicht erreichte Verbesserung, die sich in den ausschließlich positiven Effekten, wie vom IQWiG bestätigt, widerspiegelt. Folglich sehen wir weiterhin einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Gesamtpopulation. Meine Damen und Herren, vielen Dank für die Möglichkeit, unsere Sichtweise darzulegen. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Glogger, für diese Einleitung. – Der Punkt liegt offenkundig auf dem Tisch. Die entscheidende Frage für die Beurteilung der Daten aus der von Ihnen erwähnten ELOQUENT-3-Studie ist die zur Diskussion stehende Beurteilung des vom IQWiG gesehenen und auch zuerkannten Subgruppeneffektes im Gesamtüberleben und eine damit verbundene potenzielle separate Zusatznutzenableitung zwischen den Patienten mit Stammzelltransplantation oder ohne. Vor diesem Hintergrund ist die aus meiner Sicht einzig relevante Frage, die wir hier heute mit den Klinikern zu diskutieren haben – womit ich niemandem vorgreifen möchte; niemand soll sagen können, Herr Hecken habe die Diskussion verkürzt –: Sehen Sie die getrennte Bewertung des Zusatznutzens für Patientinnen und Patienten ohne oder mit vorangegangener Stammzelltransplantation als sinnhaft an? In Ihrer Stellungnahme weisen Sie diesbezüglich – das hat Frau Glogger eben auch getan – auf eine fehlende medizinische Rationale hin und sagen, das ist einfach nicht erklärbar. Sie weisen zudem auf die beschränkte Anzahl an Patientinnen und Patienten hin, weshalb eine Aussagekraft kritisch gesehen wird. Deshalb meine Frage: Ist es medizinisch rational begründbar, dass es Unterschiede in der Effektivität der in Rede stehenden Wirkstoffe in Abhängigkeit von einer vorangegangenen Stammzelltherapie gibt, oder nicht? Daraus abgeleitet die Frage: Ist diese Subgruppenbildung sinnvoll oder nicht? Wer möchte von den Klinikern beginnen und etwas sagen? – Frau Professor Weisel, bitte schön.

Vielen Dank. – Wie wir in unserer Stellungnahme ausgeführt haben – Sie haben es bereits zusammengefasst –, sehen wir diese Analyse aus klinischer Sicht als nicht relevant an. Die wesentlichen Punkte sind genannt. Zunächst zum fehlenden wissenschaftlichen Hintergrund, warum eine Wirksamkeit abgeschwächt sein sollte. Wir hatten weder in der ELOQUENT-2-Studie, als Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason gegen Lenalidomid und Dexamethason allein im ersten bis dritten Rezidiv getestet wurde irgendeinen Hinweis darauf – das war eine wesentlich größere Studie mit einer höheren Fallzahl, und die Patienten waren im ersten bis dritten Rezidiv potenziell zeitlich deutlich näher an einer Stammzelltransplantation dran –, als auch in Studien mit Pomalidomid oder zuletzt mit Pomalidomid und Antikörperkombinationen. Wir hatten eine lebhafte Diskussion um dieses Problem im Zusammenhang mit einer anderen Substanz, die in den USA zugelassen wurde und sich von Melphalan ableitet. Deswegen wurde das von wissenschaftlicher Seite seither intensiv beleuchtet. Aber wir haben keine in-vitro-Grundlage dafür. Das andere ist die Fallzahl. Die ELOQUENT-3-Studie ist eine Studie, die eine relativ geringe Patientenzahl hat. Sie hat in den präspezifizierten Endpunkten sehr eindeutige Daten erzielt, bis hin zum Endpunkt Gesamtüberleben. Aber aus unserer Sicht ist das nicht geeignet, mit dieser Fallzahl einen nicht präspezifizierten Endpunkt in dieser Bedeutung zu bewerten.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Scheid, sehen Sie das ähnlich oder genauso?

Das sehe ich genauso. Ich sehe auch keine biologische Rationale, warum eine Hochdosis-Chemotherapie mit der Mischung aus einer IMiD-, Dexamethason- und antikörperhaltigen Therapie wechselwirken sollte. Es fehlt eine Herleitung des biologischen Effektes. Ich sehe in der kleinen Fallzahl die große Gefahr, dass wir mit kleinen Subgruppen einer kleinen Studie zu erratischen Ergebnissen kommen, weil die statistische Sicherheit fehlt. Deswegen würde ich diese Auswertung nicht als valide erachten. Ich denke, dass die Daten im Gegenteil trotz der kleinen Fallzahl der Phase-II-Studie deutlich illustrieren, wie Patienten von einer Dreifachtherapie wie dem E-Pd profitieren können. Man darf nicht vergessen: Die Patienten waren zu 90 Prozent refraktär auf das Lenalidomid. Damit stellt das heute einen typischen Medical Need dar. Die Patienten haben Lena in der Regel in der Firstline-Therapie erhalten. Deswegen ist das eine Herausforderung, für die gerade das E-Pd-Regime eine ganz wichtige Lücke schließt. Ich glaube, die Daten zeigen trotz der kleinen Fallzahl den klaren und nachhaltigen Effekt. Das würde ich klinisch sehr hoch einstufen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scheid. – Herr Wörmann, sehen Sie das genauso?

Ja; keine Ergänzung. Das ist alles wichtig für uns. Es ist gerade bei der Vielzahl an Myelompatienten für uns wichtig. Es ist inzwischen häufiger hier Kunde als das nichtkleinzellige Lungenkarzinom. Es ist ganz wichtig für uns, zu schauen, wer für welche Therapie besonders gut geeignet ist. Hier werden im Grunde 30 gegen 30 Patienten verglichen und dabei ein dramatischer Unterschied herausgerechnet. Das war uns in der Diskussion zu dünn. Deshalb würden wir es nicht in die Leitlinien aufnehmen.

Danke schön. – Ich frage in die Runde. – Herr Knop, bitte schön.

Was das Protokoll wirklich hat, ist, dass es eine extrem gut ausgewogene Patientenklientel einschließt. Wir haben jeweils 50 Prozent transplantierte und nicht transplantierte Patienten. Das scheint mir wichtig zu sein. Wir haben beispielsweise kein Signal bei der Dosisintensität oder bei den Therapieabbrüchen zwischen beiden Armen, wenn man die Transplantationen bzw. die Nichttransplantationen als vorherige Therapie einschließt. Wir haben auch bei den anderen Erfolgsparametern dieses Muster nicht, sodass ich mich der Vorrednerin und den Vorrednern anschließen würde. Es ist eine Frage des multiplen Testens. Man schaut in soundso viele Subgruppen hinein und hat eine geringe Patientenzahl. Aufgrund der Arithmetik versenkt man einmal eine. Hier sollte man alles tun, um dieser vermeintlichen Sicherheit nicht aufzusitzen. Es ist nicht präspezifiziert, und wir haben keine ausreichende Evidenz, um diese Conclusio zu ziehen.

Herzlichen Dank, Herr Knop. – Gibt es Fragen von den Bänken, von der PatV? – Frau Ludwig, GKV-SV, bitte.

Vielen Dank. – Ich hätte eine Frage zu diesem Themenkomplex, und zwar zuerst an den pharmazeutischen Unternehmer. Ich hatte aus dem Dossier und aus der IQWiG-Nutzenbewertung gelesen, dass die Subgruppenanalyse Stammzelltransplantation schon präspezifiziert ist. Ich wollte fragen, warum Sie diese Subgruppe präspezifizieren. Im Anschluss daran würde ich zum gleichen Endpunkt fragen. Denn in der ELOQUENT-2-Studie wurde diese Subgruppe im Dossier nicht dargestellt. Auch in der Veröffentlichung konnte ich diese Subgruppe zumindest beim Gesamtüberleben, dem OS, nicht finden, sondern nur beim PFS. Da war die Frage, dass man schaut, wie der Trend ist, ob wir aus der ELOQUENT-2-Studie Effektschätzer für das Gesamtüberleben für die beiden Subgruppen, also Stammzelltransplantation ja/nein, bekommen könnten. Denn das konnte ich weder im Dossier noch in der Veröffentlichung finden.

Danke schön, Frau Ludwig. – Wer möchte das für den pU beantworten?

Ich kann zum zweiten Teil Ihrer Frage hinsichtlich der ELOQUENT-2-Studie antworten. Hier wurde – Frau Weisel hat es schon gesagt – Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason vs. Lenalidomid und Dexamethason ab der zweiten Therapielinie verglichen. In der finalen Datenauswertung zum OS, was letztes Jahr von Dimopoulos et al. publiziert wurde, finden sich die Ergebnisse der Subgruppe hinsichtlich des OS. Man hat einen p-Wert von 0,78 hinsichtlich der Interaktion. Er ist auch in der Publikation enthalten. Sie haben die Effektschätzer angesprochen. Das Hazard Ratio wurde berichtet. Es war für Patientinnen und Patienten mit Stammzelltransplantation bei 0,79 und bei Patientinnen und Patienten ohne Stammzelltransplantation bei 0,88.

Danke schön. – Ist die Frage damit beantwortet, Frau Ludwig?

Der zweite Teil: ja, der erste Teil noch nicht. Es wurde klar, dass keine medizinische Rationale für die Subgruppenbildung nach Stammzelltransplantation ja/nein besteht. Warum wird diese Subgruppe dennoch untersucht? Ist sie tatsächlich nicht präspezifiziert oder doch? Ich habe das etwas anders gelesen.

Danke schön. – Wer macht das? – Herr Ellis.

Sie haben recht, die Subgruppe war in der Studie präspezifiziert. Insgesamt sind es 17 Subgruppenfaktoren, die auf die eine oder andere Art im Protokoll präspezifiziert waren. Das ist der Grund, warum wir es auch im Dossier dargestellt haben. Es war im SAP der Studie als explorative Analyse präspezifiziert.

Danke schön. – Frau Ludwig, Nachfrage oder zufrieden?

Gibt es eine Rationale, warum Sie das immer untersuchen?