Oral hearing: Empagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: chronische Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion LVEF ≤ 40 %)

Schönen guten Tag, meine Damen und Herren, zu unserer heutigen dritten Anhörung nach § 35 a Abs. 3 Satz 2 SGB V, jetzt zum Wirkstoff Empagliflozin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Mein Name ist Christian Zahn, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken, der normalerweise diese Sitzungen leitet, aber heute einen anderen dringenden Termin hat. Zur Nutzenbewertung des IQWiG zu diesem Wirkstoff vom 13. Oktober 2021 haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer Boehringer, die AkdÄ sowie eine gemeinsame Stellungnahme der Fachgesellschaften Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, die DDG, die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, die DGIM, und die Deutsche Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz-Kreislauferkrankungen, die DGPR. Weiterhin haben Stellung genommen Astra-Zeneca, Bayer Vital, Novo Nordisk und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie Sie wissen, führen wir auch heute ein Wortprotokoll. Deshalb haben wir die Verpflichtung, formell die angemeldeten Teilnehmer festzustellen; das sind eine ganze Menge. Vom pharmazeutischen Unternehmer sollten Herr Dr. Henschel, Frau Schepers, Herr Dr. Raming und Frau Urbisch anwesend sein, von der AkdÄ Herr Professor Mühlbauer und Herr Dr. Wille, Herr Professor Böhm von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung, Herr Professor Gallwitz sowie Herr Professor Müller-Wieland von der Deutschen Diabetes Gesellschaft sowie Herr Professor Ertel von der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Frau Arnold und Herr Schulze von AstraZeneca, von Novo Nordisk Frau Dr. Knerr-Rupp – ist sie da? wissen wir nicht – sowie Herr Schwedler – auch nicht –, Frau Professor Brückmann

Anwesend! Aber ich bin von Boehringer Ingelheim, weil Lilly die Sitze an Boehringer Ingelheim abgetreten hat.

Okay. – Für Frau Zeller von Lilly gilt vielleicht das Gleiche. Okay. Seien Sie herzlich willkommen! Frau Dr. Stäbler und Frau Dr. von der Osten von Bayer Vital und nicht zuletzt Herr Paul Bussilliat vom vfa; der schon den ganzen Tag da ist. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen?

Ich würde das gern machen.

Herr Dr. Henschel, Sie haben das Wort. – Vorab noch ein Hinweis: Sie wissen, dass Sie, wenn Sie sich zu Wort melden, bitte ein X in den Chat schreiben und sich immer mit dem Namen und der Herkunft melden, weil wir, wie gesagt, ein Wortprotokoll führen und es für die Protokollanten sonst sehr kompliziert und schwierig wird. – Herr Dr. Henschel, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Zahn, für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit zu einer kurzen Einleitung. – Sehr geehrte Damen und Herren! Zu Beginn möchte ich Ihnen gerne meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die heute dabei sind. Wie gerade gesagt, haben wir bei diesem Produkt eine Allianz mit Lilly; deshalb sind wir heute zu sechst hier. Bei uns ist Frau Sophia Urbisch, sie ist innerhalb des Bereichs Markzugang die verantwortliche Projektleiterin für das Dossier von Empagliflozin. Außerdem sind für unsere Biostatistiker heute Frau Cornelia Schepers und Frau Cordula Zeller anwesend. Frau Schepers hat den statistischen Beitrag zum Dossier verantwortet, und Frau Zeller betreut bei Boehringer Ingelheim das globale Entwicklungsprogramm der Herzinsuffizienz vonseiten der Statistik. Unsere medizinische Fachabteilung vertreten heute Frau Professor Dr. Martina Brückmann und Herr Dr. Burkhard Raming. Frau Brückmann leitet bei uns das globale Studienprogramm von Empagliflozin in der Herzinsuffizienz, und Herr Raming hat das Dossierprojekt aus medizinischer Perspektive maßgeblich begleitet. Mein Name ist Andreas Henschel; ich leite bei Boehringer Ingelheim das Team Health Technology Assessment, das sich mit der frühen Nutzenbewertung befasst. Worum geht es in dieser Anhörung? Wir möchten mit Ihnen über den Wirkstoff Empagliflozin sprechen. Initial wurde Empagliflozin zur Behandlung des Typ II-Diabetes zugelassen. Dort haben wir in der EMPA-REG-Outcome-Studie deutliche Vorteile für die Endpunkte der Herzinsuffizienz gesehen. Ausgehend von diesen positiven Ergebnissen haben wir ein umfassendes Studienprogramm aufgesetzt, um Empagliflozin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz unabhängig vom Vorliegen eines Typ-II-Diabetes zu untersuchen. Auch für diese Patienten bietet Empagliflozin enorme Vorteile und ist deshalb seit Mitte Juni dieses Jahres für Patienten mit Herzinsuffizienz zugelassen. Das neue Anwendungsgebiet lautet – ich zitiere kurz –: „Zur Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion.“ Lassen Sie uns nun einen kurzen Blick auf die Erkrankung und die Evidenz aus der Studie werfen, auf der die Zulassung beruht; das ist die EMPEROR-Reduced-Studie. Dazu würde ich gerne das Wort an Frau Urbisch abgeben, wenn Sie erlauben, Herr Vorsitzender.

Das ist selbstverständlich. – Frau Urbisch, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Sehr geehrte Damen und Herren! Als Erstes gehe ich auf die Erkrankung ein. Die chronische Herzinsuffizienz ist eine fortschreitende Erkrankung. Das Herz verliert dabei die Fähigkeit, den Organismus ausreichend mit Blut zu versorgen. Dadurch wird auch die Funktionsfähigkeit von anderen Organen beeinträchtigt. Die Erkrankung ist schwerwiegend, sie zählt zu den häufigsten Todesursachen und ist gleichzeitig einer der häufigsten Gründe für eine Krankenhausbehandlung. Das liegt wiederum daran, dass sich der Gesundheitszustand der Patienten durch die Herzinsuffizienz oft drastisch verschlechtert. Das merken die Patienten an Wassereinlagerungen in den Beinen und vor allem an akuter Atemnot durch Lungenödeme. Deshalb müssen sie im Krankenhaus, teilweise sogar auf der Intensivstation, behandelt werden. Bereits der Alltag gestaltet sich für diese Patienten sehr beschwerlich. Die Symptome wie Atemnot und Erschöpfung treten meist schon bei Aktivitäten auf, die für die meisten von uns ganz selbstverständlich sind, wie zum Beispiel beim Treppensteigen, beim Anziehen und beim Einkaufen gehen. Auch in Ruhe kann die Leitungsfähigkeit durch die Herzinsuffizienz im fortgeschrittenen Krankheitsstadium so stark eingeschränkt sein, dass die Patienten bettlägerig sind. Wie wir uns alle vorstellen können, leiden die Patienten bedingt durch die schwere Symptomatik an einer verminderten Lebensqualität. Da die Patienten das Fortschreiten wahrnehmen können, sind sie oft von Ängsten und Sorgen geplagt. Deshalb besteht das wesentliche Therapieziel darin, das Fortschreiten dieser Erkrankung aufzuhalten. Welche Effekte zeigt Empagliflozin bei diesen Patienten? In der EMPEROR-Reduced-Studie sehen wir, dass Empagliflozin das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Daraus ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen für Empagliflozin. Das belegen die Vorteile bei harten patientenberichteten Endpunkten, auf die ich im Folgenden näher eingehe. Mit Empagliflozin muss fast ein Drittel weniger Patienten wegen einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus behandelt werden, und unabhängig von der Ursache reduziert sich das Risiko einer Krankenhausbehandlung mit Empagliflozin um 18 Prozent. Das bedeutet, dass unter Empagliflozin weniger Patienten schwerwiegende Symptome entwickeln, die eine Krankenhausbehandlung notwendig machen. Weitere patientenrelevante Vorteile von Empagliflozin sehen wir in der nierenbezogenen Morbidität. Der Effekt auf schwerwiegende nierenbezogene Ereignisse wurde in der Studie unter anderem anhand eines kombinierten Endpunkts erfasst. Dieser kombinierte Endpunkt wiederum umfasst Ereignisse wie zum Beispiel eine anhaltende Verschlechterung der Nierenfunktion und Dialyse. Für diesen kombinierten Endpunkt zeigt sich mit Empagliflozin eine Risikoreduktion um die Hälfte. In unserer Stellungnahme haben wir die Patientenrelevanz dieses Effekts noch einmal verdeutlicht. Dazu haben wir uns an dem Nierenendpunkt orientiert, der bereits im Nutzenbewertungsverfahren zu Dapagliflozin als patientenrelevant berücksichtigt wurde. Für Empagliflozin beobachten wir auch hier einen signifikanten Vorteil. Dieser äußert sich auch in nierenbezogenen Sicherheitsendpunkten. Kommen wir jetzt zur Lebensqualität und dem allgemeinen Gesundheitszustand: In unserer Studie berichteten Patienten spürbare Vorteile unter der Behandlung mit Empagliflozin, häufiger als mit der Vergleichstherapie. Diese positiven Ergebnisse wurden anhand von Responderanalysen deutlich. Basierend auf klinisch relevanten Responsekriterien zeigen sich signifikant positive Effekte von Empagliflozin. Wir haben für die Diskussion heute unterstützend noch eine Analyse analog zu der Methodik durchgeführt, die im Dapagliflozin-Verfahren im selben Anwendungsgebiet anerkannt wurde. Hier zeigt sich ein signifikanter Vorteil bei der 15-Punkte-Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Für die Patienten haben diese Vorteile einen besonderen therapeutischen Stellenwert; denn die Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität ist ein zentrales Therapieziel in der nationalen Versorgungsleitlinie. Unsere Daten belegen, dass speziell dieses Therapieziel mit Empagliflozin erreicht wird. Schauen wir abschließend auf die Sicherheit von Empagliflozin. Hier sehen wir einen weiteren Vorteil, da Empagliflozin die Gesamtrate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse signifikant reduziert. Diese Einschätzung ergibt sich auch aus der Bewertung des IQWiG, dass neben dem Vorteil für die Gesamtrate auch Vorteile bei spezifischen unerwünschten Ereignissen sieht. In der Gesamtschau belegen diese Ereignisse der EMPEROR-Reduced-Studie also einen deutlichen therapierelevanten Nutzen für die Patienten; denn Empagliflozin verzögert das Fortschreiten der Erkrankung, schwerwiegende Ereignisse werden verhindert und die Lebensqualität verbessert. Deshalb begründen diese Vorteile aus unserer Sicht einen beträchtlichen Zusatznutzen. Wenn Sie gestatten, Herr Zahn, gebe ich das Wort gern an meinen Kollegen, Herrn Henschel, zurück.

Das gestatte ich selbstverständlich. – Herr Henschel, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Ich möchte abschließend gerne noch auf einen Punkt eingehen, den das IQWiG in der Nutzenbewertung angemerkt hat, und zwar auf die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aus unserer Sicht wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie, also die optimierte Standardtherapie, in der EMPEROR-Reduced-Studie, adäquat umgesetzt. Dies wurde über die Einschlusskriterien und auch durch verbindliche Protokollvorgaben während der Studie sichergestellt. Diese Vorgaben ermutigten die Ärztinnen und Ärzte, die Patienten leitliniengerecht zu behandeln und die Therapie bei Bedarf jederzeit patientenindividuell anzupassen. Diese Optimierung der Therapie in der laufenden Studie zeigt sich sehr gut an einem Beispiel, nämlich dem Einsatz der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan. Zu Beginn der Studie wurde etwa jeder fünfte Patient mit Sacubitril/Valsartan behandelt. Im Verlauf der Studie wurde die Therapie von den Studienärzten optimiert, und in der Folge erhöhte sich der Anteil dieser Patienten auf mehr als ein Viertel. Lassen Sie mich abschließend noch einmal zusammenfassen. Bei der chronischen Herzinsuffizienz handelt es sich um eine lebensbedrohliche progrediente Erkrankung, die sich mit Empagliflozin sehr gut therapieren lässt. So zeigen sich deutliche Vorteile in der Vermeidung von Krankenhauseinweisungen, bei der Verringerung schwerwiegender renaler Morbidität sowie signifikant positive Effekte für die Lebensqualität und für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Alles zusammen betrachtet sieht Boehringer Ingelheim deshalb einen beträchtlichen Zusatznutzen von Empagliflozin in diesem neuen Anwendungsgebiet. – Jetzt freuen wir uns auf die Diskussion mit Ihnen. – Herzlichen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Henschel. – Es liegt auch bereits eine Wortmeldung vor, und zwar von Herrn Professor Mühlbauer von der AkdÄ. Bitte schön, Herr Professor Mühlbauer.

Schönen guten Morgen oder guten Mittag in die Runde. Die AkdÄ sieht tatsächlich auch einen gewissen Effekt. Wir sind natürlich, wie Sie sich vorstellen können, nicht ganz so enthusiastisch wie der pharmazeutische Hersteller. Frau Urbisch hat es sehr schön beschrieben: Das Problem bei diesen Patienten ist die verminderte Pumpfunktion, eine vermehrte Wassereinlagerung, und dann kommt ein Medikament, das vorwiegend die Wasserbelastung des Körpers reduziert, also sozusagen ein Diuretikum mit antidiabetischer Nebenwirkung; das ist ja ganz hübsch, ganz gut. Wir sehen aber keineswegs einen beträchtlichen, sondern allenfalls einen geringen Zusatznutzen. Das liegt sowohl an der Effektstärke als auch an Unsicherheiten der Studie, wie wir sie sehen und teilweise die Zweifel mit dem IQWiG teilen, und an dem großen Zweifel an der Übertragbarkeit auf den hiesigen Versorgungskontext. Gehen wir zunächst zum Ausmaß des Effektes: Frau Urbisch hat es sehr schön beschrieben: 30 Prozent Reduktion der Hospitalisierungsrate. Das hört sich sehr gut an, aber das ist die relative Differenz, also der relative Unterschied. Der absolute Unterschied lag bei 5 Prozent, und das halten wir von der AkdÄ allenfalls für einen mäßigen oder sagen wir überschaubaren Effekt. Der Effekt auf die Nierenfunktion ist tatsächlich plausibel; das sehen wir auch in anderen Studien mit den Gliflozinen, also SGLT-2-Inhibitoren, aber das ist hier nicht die Fragestellung und letztendlich nicht die Zulassung, über die wir gerade sprechen; denn es ist die Herzinsuffizienz. Das heißt also: Auf der einen Seite sehen wir einen überschaubaren Effekt. Ich möchte betonen, die Mortalität sowohl absolut als auch kardiovaskulär wurde nicht signifikant beeinflusst, und ob das – sagen wir – in einem größeren Kollektiv vielleicht stattgefunden hätte, bleibt Spekulation. Wir haben sie hier nicht gesehen. Dann kommen wir zu den Unsicherheiten: Wir sehen eine erhebliche Heterogenität in den geographischen Regionen, also den berühmten Subgruppenanalysen, und wir sehen für die europäischen Patienten, die immerhin 36 Prozent des Kollektivs darstellten, keinen Effekt im Sinne einer Reduktion des primären Endpunktes der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Das schwächt ganz erheblich die Aussagekraft und die Übertragbarkeit ab. Das ist etwas enttäuschend, weil in der ersten Studie, der EMPA-REG-Outcome-Studie, die, wenn ich daran erinnern darf, keine gezielte Herzinsuffizienzstudie war, sondern eher eine Sicherheitsstudie als Auflage durch die Zulassungsbehörden, eine 1-prozentige Mortalitätsreduktion zu beobachten war, die wir hier nicht gesehen haben. Das heißt also noch mal ein wenig Abschwächung des Effekts und noch mal ein Fragezeichen. Dann haben wir die Tachykardien, die unter den Nebenwirkungen nicht erwähnt wurden, ventrikuläre Tachykardien. Die sind insbesondere bei einem vorgeschädigten Herz durchaus als gefährlich zu betrachten. Ich würde aus pharmakologischen oder pathophysiologischen Gründen zunächst keinen kausalen Zusammenhang formulieren wollen, aber immerhin ist es eine Zahl, die in den Studiendaten steht und die man aus Sicht der AkdÄ doch deutlich weiter unter Beobachtung halten muss. Die Lebensqualität, die Frau Urbisch erwähnt hat, ist mit einem relativ schwachen und sagen wir methodisch schwachen Tool festgestellt. Das EQ-5D unterliegt a) einem hohen Verzerrungspotenzial, und b) war der Unterschied mit um die 5 Punkte klinisch wirklich an der Relevanzgrenze, sodass man hier wiederum sagen muss: wenig bis sehr geringer Effekt. Dann würde ich gerne an Herrn Dr. Wille, ebenfalls AkdÄ, übergeben, wenn Sie es erlauben. Wir haben sehr intensiv das Stichwort mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie mit und ohne ARNi diskutiert, also dem entsprechenden Kombinationspräparat und auch, was das IQWiG sehr deutlich aufgegriffen hat, einen möglicher Selektionsbias durch die Eingrenzung auf einen bestimmten Laborwert. Auch das schmälert insgesamt ein wenig die Aussagekraft. Am Ende kommen wir zu einem Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Ich würde jetzt, wenn Sie erlauben, Herr Vorsitzender, gern Herrn Dr. Wille das Wort zum Stichwort möglicher Selektionsbias durch das natriuretische Peptid und den Versorgungskontext ARNi oder nicht ARNi übergeben.

Vielen Dank für diese Kommentierung. – Herr Dr. Wille.

Ich würde kurz ergänzen, dass das Zulassungskollektiv weitergefasst ist als das, was in der EMPEROR-Reduced-Studie untersucht wurde, weil diese Vorgaben für das NT-proBNP nicht in der Zulassung enthalten sind. Das IQWiG hat ausgeführt, dass wahrscheinlich in dem Größenbereich von 35 Prozent der Patienten, die zunächst im Screening-Verfahren waren, aus diesem Grund nicht eingeschlossen worden sind. Das ist für die Übertragbarkeit ein Problem, dass im Grunde in der Studie nicht das eigentlich zugelassene Kollektiv untersucht worden ist. – Das zum einen. Zum anderen diese vielleicht problematische, in der Anwendung zumindest – zumindest haben wir das mit den Klinikern bei uns so besprochen – die ARNi-Anwendung ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz offenbar in der praktischen Umsetzung ein nicht so ganz einfaches Problem. Andererseits ist für diese Patienten in der aktualisierten Leitlinie vorgesehen, dass sie, wenn sie symptomatisch sind, bei dieser Basistherapie mit Betablockern, ACE-Hemmern und Diuretika und deren Mineralokortikoid-Antagonisten, wenn sie weiterhin symptomatisch sind, dass die zum Einsatz kommen sollten. Das war im Lauf der Studie von jedem fünften auf jeden vierten. Das ist zwar eine gewisse Steigerung, aber man kann auch die Frage stellen, ob es ausreichend ist. Wir haben gesagt, wenn man das zu dem in Beziehung setzt, was in der Versorgungüblich ist, ist es wahrscheinlich eine Therapie mit den ARNi, die wahrscheinlich die Situation zurzeit so repräsentiert. Herr Mühlbauer hat schon gesagt, dass wir es doch beachtlich finden, dass in Europa offenbar bezüglich des primären Endpunkts kein Nutzen aufgetreten ist oder nachzuweisen war. Vielleicht kurz zu dem Ausmaß dieser Reduktion: 30 Prozent wurde zunächst für die relative Reduktion der Krankenhausaufnahmen gesagt. Wenn man das absolut betrachtet, sind es 5 Prozent in 16 Monaten. Dies entspräche einer Krankenhausaufnahme weniger in 27, 28 Behandlungsjahren. Das ist der absolute Effekt. Von daher haben wir gesagt, das kann im Grunde nur ein geringer Effekt sein, und uns nicht der IQWiG-Bewertung von „nicht quantifizierbar“ angeschlossen. Diese Bewertung würde sogar noch „beträchtlich“ und „erheblich“ zulassen. Wir haben gesagt, der Zusatznutzen kann maximal gering sein. – Das vielleicht zunächst zur Ergänzung von unserer Seite. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Wille. – Es ist klar, Herr Dr. Henschel, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Das war jetzt eine sehr große Anzahl von Fragen. Wir müssen schauen, ob wir die alle direkt beantwortet bekommen. Ich habe mir notiert: Es ging einmal um die Effekte bei der Herzinsuffizienz, bei der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, dann zur Mortalität, zum Laborparameter NT-proBNP, dann wurde über ARNi gesprochen, und zweimal wurde der Punkt Region angesprochen. Ich würde gern mit dem Punkt Region beginnen und dann an meine Kollegen übergeben. Die Frage zur Region möchte ich gern in drei Teilen beantworten, einmal mit Hinblick auf ähnliche Hospitalisierungsendpunkte, dann mit Blick auf die Subgruppe OECD-Mitgliedsländer, die wir zusätzlich durchgeführt haben, und abschließend kurz auf die Erkenntnisse der Nachfolgestudie EMPEROR-Preserved eingehen. Aus unserer Sicht ist es hilfreich – ich möchte mit den ähnlichen Hospitalisierungsgruppen beginnen –, sich weitere in diesem Kontext relevante Endpunkte anzuschauen. Dies sind zum Beispiel die Endpunkte erste und wiederholte Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz, die Anzahl der Gesamthospitalisierungen und die Hospitalisierungen, die zu einer intensivmedizinischen Behandlung führten. Das waren die weiteren Endpunkte, die wir uns in dem Kontext angeschaut haben. Wir sehen bei der Region überall signifikante Effekte und gerade keine Interaktion. Überhaupt sehen wir mit Blick auf alle Endpunkte in der ganzen Studie nur diese eine Interaktion bei der Region, nämlich für die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Um das besser zu verstehen – jetzt möchte ich zum zweiten Punkt kommen –, haben wir uns die OECD-Mitgliedsländer angeschaut. Das ist ein bekanntes Vorgehen, um diese Zusammenhänge besser zu verstehen. Diese Analyse haben wir bereits im Dossier dargestellt. Warum OECD? OECD-Länder weisen ein hohes Pro-Kopf-Einkommen auf, und diese Länder verfügen in der Regel über ein leistungsstarkes Gesundheitssystem. Für die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz sehen wir auch in den OECD-Mitgliedsländern signifikante Effekte. Wir sehen signifikante Effekte mit Status OECD, und auch die Länder, die keine OECD-Mitgliedsländer sind, haben signifikante Effekte. Abschließend noch ein kurzer Blick auf die von mir genannte EMPEROR-Preserved-Studie. Das ist eine Studie, für die wir eine weitere Indikation in der Herzinsuffizienz anstreben. Die betrachtet etwas andere Patienten. Auch hier sehen wir für den Endpunkt Hospitalisierung, auch Hospitalisierung von Herzinsuffizienz, keine Effektmodifikation für die Region. Wir sehen keine Interaktion in anderen Endpunkten, nur bei diesem einen in der Region aufgrund der Ergebnisse zu der Subgruppe OECD-Länder, und auch die Nachfolgestudie zeigt nichts. Aus diesen drei Gründen sehen wir deshalb die deutlichen Vorteile bei den Hospitalisierungen – Frau Urbisch nannte die Reduzierung um etwa ein Drittel – auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar. – Damit möchte ich gerne an Frau Professor Brückmann abgeben, die zu den Punkten Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz gesamthaft Mortalität und NT-proBNP etwas sagen kann.

So machen wir das. – Frau Professor Brückmann, bitte schön.

Danke schön. – Guten Morgen! Sie sprachen die 5 Prozent absolute Risikoreduktion in der EMPEROR-Reduced-Studie an. Dazu kann man sagen, dass das in etwa in der Größenordnung lag, auch verglichen mit der DAPA-HF-Studie, wo der Wert um die 4 Prozent lag, und diese absolute Risikoreduktion ist immer durch die Ereignisrate und damit auch den Schweregrad der Population getrieben. Bei den Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz sehen wir eine etwa 30-prozentige relative Risikoreduktion, die auf die Dauer der Studie bezogen eine sogenannte Number needed to treat von 19 ergibt, was doch eine sehr geringe Zahl ist und zum Ausdruck bringt, wie effektstark Empagliflozin diesen Hospitalisierungsendpunkt beeinflusst. Zur Mortalität ist zu sagen, dass sich unter Empagliflozin ebenso wie in der DAPA-HF-Studie in der EMPEROR-Reduced ein Trend zu weniger Todesfällen zeigte. Dieser Trend trug zum primären positiven Endpunkt bei. Es gab einige Metaanalysen, eine zum Beispiel aus EM-PEROR-Reduced und Dapagliflozin, wo beide Studien gepoolt zusammen eine höhere statistische Power erreichten und eine statistisch signifikante Risikoreduktion von 14 Prozent auf kardiovaskuläre Mortalität zeigen. Inzwischen gab es weitere Metaanalysen von externen Autoren, die Studien in der Herzinsuffizienz und auch Studien bei Patienten mit Diabetes einbezogen haben, von Cardoso und Kollegen, zum Beispiel die CANVAS-Studie, die DECLA-RE-Studie, die DAPA-HF, EMPA-REG-Outcome. Die untersuchten nur Patienten mit Herzinsuffizienz. Die allermeisten Studien zeigten einen neutralen Effekt auf die Mortalität, die einzige, die knapp die Signifikanz erreichte, war DAPA-HF. In der Gesamtschau aller Studien gibt es einen Trend zu weniger Todesfällen unter Empagliflozin, auch in der EMPEROR-Reduced. Es gab vor kurzem eine Studie, die beim AHA-Kongress vorgestellt wurde. Dort waren Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach initialer Stabilisierung untersucht worden. Die Studie ist wahrscheinlich hier nicht beurteilungsrelevant, weil sie nur 90 Tage war. Aber hier gab es auch einen deutlichen Trend für den kombinierten Endpunkt für Mortalität und Herzinsuffizienzereignisse und ungefähr eine Reduktion um ein Drittel. Zum Thema NT-proBNP und Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Populationen: Ja, es ist richtig, dass wir in EMPEROR-Reduced hohe Einschlusskriterien an das NT-proBNP gesetzt haben, aber unabhängig von den Spiegeln innerhalb der Studie, ob man die Patienten in zwei Gruppen oder in Tertile unterteilt, zeigte sich konsistent die Wirksamkeit von Empagliflozin auf die Hauptendpunkte. Genauso hat das auch die europäische Zulassungsbehörde gesehen. Auch bei anderen Studien, wie zum Beispiel EMPA-REG-Outcome, die zu 90 Prozent keine Patienten mit Herzinsuffizienz haben, wo man davon ausgehen muss, dass diese Patienten sehr niedrige NT-proBNP-Spiegel haben, zeigte sich eine Reduktion des Neuauftretens von Herzinsuffizienzendpunkten. In DAPA-HF gab es niedrige NT-proBNP-Spiegel, 1400 pg/ml versus 1900 in EMPEROR-Reduced. Auch hier gibt es keine Abhängigkeit der Effektgröße, bezogen auf NT-proBNP. Bei unserer kürzlich veröffentlichten EMPA-Preserved-Studie lag der Wert bei 1000 pg, also noch mal niedriger. Unabhängig davon, ob die Spiegel oberhalb oder unterhalb des Medians waren, waren Effekte zu sehen, sodass wir in Übereinstimmung mit der EMA davon ausgehen, dass die Vorteile aus der EMPEROR-Reduced-Studie durchaus auf Patienten mit niedrigerem NT-proBNP übertragbar sind. – Vielen Dank.

Vielen Dank. – Herr Dr. Henschel, Sie wollten noch ergänzen. Sie haben das Wort, bitte.

Großartig, dann können wir den ersten Teil der Fragen vielleicht direkt reflektieren. – Herr Raming würde gern noch etwas zu dem Punkt ARNi sagen.