Oral hearing: Angiotensin-II-Acetat (Hypotonie)

Guten Morgen, meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich darf Sie herzlich zu unserer heutigen mündlichen Anhörung zum Wirkstoff Angiotensin-II-Acetat zur Behandlung der refraktären Hypotonie bei Erwachsenen mit einem Schock begrüßen. Mein Name ist Christian Zahn, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses des G-BA. Herr Professor Hecken, der normalerweise diese Anhörung leitet, ist heute verhindert, sodass Sie mit mir vorlieb nehmen müssen. Zu der heutigen Nutzenbewertung des IQWiG vom 13. Oktober 2021 wurden Stellungnahmen abgegeben vom pharmazeutischen Unternehmer PAION Deutschland, von Herrn Professor Zarbock vom Universitätsklinikum Münster, von Herrn Professor Eberhart vom Uniklinikum Marburg sowie vom vfa. Sie wissen, dass wir ein Wortprotokoll führen, sodass wir formell die Teilnehmerliste feststellen müssen. Vom pharmazeutischen Unternehmer sollten Herr Drews, Herr Professor Zarbock, Herr Nardi-Hiebl und Herr Schnorpfeil zugeschaltet sein, für die Kliniker ist Herr Professor Eberhart vom Uniklinikum Marburg da und vom vfa wiederum Herr Bussilliat. Seien Sie herzlich willkommen. Wir fangen immer mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers an. Wer macht das von Ihnen? – Bitte schön, Sie haben das Wort, Herr Drews.

Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrte Damen und Herren! Liebe Ausschussmitglieder! Vielen Dank, dass wir heute bei Ihnen vorstellig werden dürfen. Mein Name ist Axel Drews, ich bin Vice President Commercial bei der PAION AG und verantwortlich für den Markteintritt von Giapreza in Deutschland. Ich möchte zunächst kurz das Team vorstellen. Da ist zum einen Herr Professor Zarbock, seines Zeichens Klinikdirektor der Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie des Universitätsklinikums Münster. Herr Professor Zarbock besitzt bereits Erfahrungen in der Anwendung von Angiotensin-II und kann über dessen Einsatz im klinischen Alltag berichten. Zudem begleiten mich Herr Dr. Stefan Nardi-Hiebl und Herr Willi Schnorpfeil, die beide an der Erstellung des Nutzendossiers beteiligt waren. Lassen Sie mich einige einleitende Worte zu Angiotensin-II-Acetat Giapreza sagen. Mit dem Einsatz von Angiotensin-II steht erstmals seit über 30 Jahren ein neuer Vasopressor zur blutdrucksteigernden Therapie bei Patienten mit refraktärer Hypotonie aufgrund eines septischen oder anderen distributiven Schocks zur Verfügung. Diese Patienten befinden sich in einer lebensbedrohlichen Notfallsituation, bei denen bereits die herkömmlichen Therapien wie Volumensubstitution, die Gabe von Katecholamin und anderen verfügbaren Vasopressoren versagt haben. Giapreza weist bei diesen akut gefährdeten Patienten erhebliche Vorteile auf, die sich insbesondere in einem höheren mittleren arteriellen Blutdruck und bei der Mortalität zeigen. Hier darf ich zum Punkt der zweckmäßigen Vergleichstherapie kommen. Wie sie vielleicht schon gehört haben, wurden aufgrund eines Übersetzungsfehlers von der englischsprachigen in die deutschsprachige Fachinformation im Dossier die dargestellten Ergebnisse in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht berücksichtigt. Lassen Sie sich diesen Sachverhalt ein wenig näher erläutern. Die im Dossier vorgelegten Daten beziehen sich auf eine Patientensubpopulation der ATHOS-III-Studie, die dem Anwendungsgebiet von Giapreza entspricht und sich aus der englischsprachigen Fachinformation ergibt. Diese ist maßgeblich für die Zulassung. Hier heißt es: „GIAPREZA is indicated for the treatment of refractory hypotension in adults with septic or other distributive shock who remain hypotensive despite adequate volume restitution and application of catecholamines and other available vasopressor therapies.” Demnach ist Giapreza für Patienten indiziert, die trotz einer angemessenen Wiederherstellung des Volumens unter Anwendung von Katecholamin und anderen verfügbaren gefäßverengenden Therapien hypotensiv bleiben. Die zugelassene Indikation weist somit eine Und-Verknüpfung auf, sodass mit der Zulassung eine Patientenpopulation angesprochen wird, die sowohl Katecholamine als auch mindestens einen weiteren Vasopressor erhalten hat. Diese Formulierung zeigt sich auch in allen Übersetzungen der anderen europäischen Sprachen. In der deutschsprachigen Übersetzung wurde hingegen die Unverknüpfung durch ein „oder“ ersetzt, sodass gegenüber der originalen Fassung ein anderes, breiteres Anwendungsgebiet von Giapreza vorzuliegen scheint. Demnach wären auch Patienten, die nur mit einem Vasopressor behandelt worden sind, für die Therapie zugelassen. Auch im Beratungsgespräch wurde die engere Indikation zugrunde gelegt und daraus eine zweckmäßige Vergleichstherapie abgeleitet, die der zugelassenen Indikation entspricht. Der Übersetzungsfehler hat leider dazu geführt, dass aus unserer Sicht in der Nutzenbewertung vom IQWiG eine breitere Population, nämlich die Gesamtpopulation der Studie, bewertet worden ist, anstatt die zulassungskonforme Teilpopulation mit mindestens zwei vorherigen Vasopressortherapien heranzuziehen. Wir haben den Übersetzungsfehler am 20. Oktober 2021 der EMA gemeldet und damit unmittelbare Maßnahmen zur Korrektur eingeleitet. Uns ist aktuell noch nicht bekannt, bis wann der Fehler korrigiert ist. Die Feststellung, dass es sich um einen Übersetzungsfehler handelt, ist allerdings uns gegenüber seitens des BfArM zwischenzeitlich bestätigt worden. Die Betrachtung der für Giapreza zugelassenen Teilpopulation führt, wie im Dossier und in unserer schriftlichen Stellungnahme umfassend dargestellt, zu anderen Ergebnissen als in der vorliegenden Nutzenbewertung, die sich auf die Gesamtpopulation bezieht. So zeigt sich insbesondere ein signifikanter Mortalitätsvorteil zugunsten von Giapreza. Darüber hinaus ergeben sich bei weiteren patientenrelevanten Endpunkten signifikante Vorteile zugunsten von Giapreza hinsichtlich des Zielblutdrucks, der Reduzierung von Noradrenalin-Äquivalenzdosen und der Vorteil bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Auch bei Nebenwirkungen zeigen sich signifikante Vorteile von Giapreza gegenüber einer optimierten Standardtherapie, sodass sich insgesamt ein deutlicher Zusatznutzen für Giapreza ergibt. Bis zum Vorliegen der Nutzenbewertung ist leider keinem der Beteiligten, weder bei der EMA noch bei La Jolla, dem ursprünglichen Zulassungsinhaber, noch bei PAION dieser Fehler aufgefallen, weil überwiegend mit den englischen Originalunterlagen gearbeitet und sich auf das Beratungsgespräch mit dem G-BA bezogen wurde. Da die Nutzenbewertung entscheidend von dem zugelassenen Anwendungsgebiet und der damit verbundenen Teilpopulation abhängt, wäre es unserer Ansicht nach angebracht, dass eine Entscheidung über den Zusatznutzen in diesem Verfahren nur unter Berücksichtigung dieser neuen Sachlage erfolgt. Wir hoffen, dass wir diesen Aspekt in der heutigen Anhörung diskutieren können. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Drews, für diese Ausführungen. Ich kann daran direkt anknüpfen. Auch wir haben eine Anfrage an das BfArM gerichtet, und das BfArM hat uns die gleiche Auskunft gegeben, sodass wir in der Tat von dem merkwürdigen Phänomen ausgehen müssen, dass wir es hier mit einem Übersetzungsfehler zu tun haben, sodass Ihre Analyse – jedenfalls vom BfArM – völlig bestätigt worden ist. Ich würde deshalb Herrn Professor Eberhart als Kliniker nur rein formal fragen, ob Sie das auch so sehen; denn dann hätten wir gleich einen Konsens in dieser Frage erzielt. Wenn Sie das vielleicht nur ganz kurz, Herr Eberhart, bestätigen könnten?

Vielen Dank. – Das kann ich bestätigen, und das war auch wesentlicher Tenor meiner Eingabe, die ich an Sie gemacht habe.

Okay. – Ich habe aber drei weitere Fragen an Sie, Herr Professor Eberhart. Da Sie als einziger Kliniker hier sind, muss ich Sie mit diesen drei Fragen ein wenig quälen: In welcher Therapiesituation, nach welcher Vorbehandlung wird Angiotensin-II eingesetzt? Wie wird der Stellenwert von Angiotensin-II eingeschätzt, und welche Patienten profitieren von der Gabe? – Das ist die Frage eins. Vielleicht können Sie die direkt beantworten? Ich nenne Ihnen die anderen Fragen auch gleich: Ist die Erfassung des Endpunktes „Absetzen der Nierenersatztherapie bei Patienten mit akutem Nierenversagen“ nach einem Zeitraum von 7 Tagen ausreichend und aussagekräftig, um den Zusatznutzen von Angiotensin zu bewerten? Meine dritte Frage an Sie wäre: Wie wird die Patientenrelevanz des Endpunktes „MAP-Ansprechrate nach dreistündiger Infusion der Prüfpräparate“ eingeschätzt? Das sind die drei Fragen, die ich an Sie habe. Ich würde Ihnen auch gleich das Wort erteilen, Herr Professor Eberhart. Bitte schön.

Vielen Dank. – Ich beginne mit der ersten Frage. Das ist sozusagen der Therapiealgorithmus, wie wir einsetzen. Am Ende ist es eskalierend. Wir starten üblicherweise mit Katecholaminen und mit Volumentherapie. Das sind die Basismaßnahmen, wenn wir Patienten haben, die mit einem septischen Schock zu uns auf die Intensivstation kommen oder idealerweise schon in der Notaufnahme. Was wir tatsächlich gelernt haben, ist, dass jede Minute, die der Patient in einer hypotensiven Phase verbringt, letztendlich die Inzidenz an myocardialen Ereignissen, das heißt Infarkt, Anstieg von Herzenzymen beispielsweise und auch das Risiko für Nierenschädigungen erhöht. Wirklich jede Minute unterhalb eines kritischen Schwellenwerts schadet dem Patienten. Deshalb versucht man, initial mit Katecholaminen und Volumen eine Therapiestabilisierung herbeizuführen und steuert das Ganze an dem mittleren arteriellen Druck. Das ist zwar ein Surrogatparameter, von dem wir aber exzellente klinische Daten haben, dass das mit den Komplikationen assoziiert ist, insofern gleich auf die Frage 3 springend: Kann man das sozusagen zusammen beantworten? Wenn wir sehen, dass der Blutdruckanstieg nicht adäquat ist – – Das wird sozusagen online gemessen, wir haben eine arterielle Druckmessung bei unseren kritisch kranken Patienten. Das heißt, wir sehen jede Sekunde, wie sich der Blutdruck verändert, sodass wir relativ schnell eskalieren und weitere Vasopressoren hinzufügen: Fluor-, Basaltherapie mit Katecholaminen und Volumensubstitution kommen dann mit zwei anderen Optionen hinzu. Das eine ist Vasopressin und jetzt neu das Angiotensin II. Das ist für uns eine zusätzliche Hilfe oder eine Option, Blutdruck zu stabilisieren. Das waren jetzt die Fragen 1 und 3, und ich versuche, die Frage kurz zu beantworten, ob Ersatztherapien frühzeitig beendet werden sollen. Idealerweise wollen wir sie erst gar nicht initiieren, aber natürlich ist jede Stunde, jeder Tag, den ein Patient an der Dialyse verbringt, schlecht für den Patienten; denn es ist ein extrakorporaler Kreislauf. Das heißt, wir leiten das Blut über großlumige Katheter aus dem Körper. Wir müssen den Patienten antikoagulieren, das Blut wird gereinigt, wieder in den Körper infundiert, und allein diese Gesamtprozedur stellt ein Risiko für den Patienten dar. Ich nenne ein Beispiel: Wenn das Blut außerhalb des Körpers anfängt, zu gerinnen, der Dialysefilter geht dicht, dann hat der Patient über einen Liter Blut, der sich extrakorporal befindet, schon verloren. Das muss also substituiert werden. – Das nur als einfachste Komplikation eines solchen Nierenersatzverfahrens, um das einmal zu beleuchten. Das heißt, je kürzer die Gesamtdauer an der Dialyse, desto besser ist es für den Patienten. Dass man irgendwann dichotomisiert und sagt: 7 Tage, das ist natürlich artifiziell. Ich würde sagen: Jeder Tag kürzer ist ein guter und gewonnener Tag für den Patienten. – Das zur Frage 2.

Herr Zahn, dürfen wir auch etwas sagen?

Sie dürfen immer etwas sagen, Herr Drews, und ich erteile Ihnen auch sofort das Wort.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Ich wollte nur kurz anmerken, dass wir in unserem Team den Herrn Professor Zarbock haben, der letztendlich nur deshalb in den PAION-Team gelandet ist. Er hat eine eigene Stellungnahme abgegeben, die, glaube ich, etwas verspätet eingegangen ist, und wir haben ihn deshalb sicherheitshalber in das PAION-Team aufgenommen, um sicherzustellen, dass er an diesem Meeting teilnehmen kann. Er ist aber eigentlich ein unabhängiger Teilnehmer. Vielleicht ist es interessant, zu den Fragen, die Sie gestellt haben, auch Herrn Professor Zarbock zu hören.

Vielen Dank. – Herr Professor Zarbock, ich würde Ihnen gleich das Wort erteilen, aber ich habe den Eindruck, wir hätten Sie auch nicht abgelehnt. Sie haben jetzt das Wort.

Vielen Dank für die Erteilung des Wortes. – Ich würde gerne zu Punkt 1 und Punkt 2 zwei Zusätze machen. Es handelt sich hierbei um einen distributiven Schock. Das bedeutet, dass es zu einer Weitstellung der peripheren Gefäße kommt und wir dadurch mit Hilfe von Volumen und Katecholamin versuchen, gegenzusteuern, um den Blutdruck wieder anzuheben. Das machen wir natürlich. Wir steigern die Katecholamine bis zu einer gewissen Grenze, dann kommt es auch zu Nebenwirkungen von solchen Medikamenten, wie jedes andere Medikament Nebenwirkungen hat. Es kommt zu Tachyarrhytmien, zu anderen negativen Nebenwirkungen, die dann beim Patienten negative Folgen hervorrufen. Hier ist es dann ein Stufenschema, wie es die Sepsis-Guidelines beschreiben und empfehlen. Vorgesehen: Volumengabe, Katecholamine, aber irgendwann ist man mit dem ersten Katecholamin an der oberen Grenze angekommen. Dann muss man auf die zweite Substanzklasse übergehen, und dann gegebenenfalls auf die dritte Substanzklasse. Sie hatten initial gefragt, ob dieses Medikament bei allen Patienten wirkt. Ich glaube, hier muss man ehrlich sein und sagen: Nein, das tut es nicht. Das Angiotensin ist ein endogenes Hormon, das über ACE produziert wird. Wir konnten in unabhängigen wissenschaftlichen Studien zeigen, dass die Aktivität im Rahmen solch einer systemischen Inflammationsreaktion blockiert wird, gehemmt wird, sodass Angiotensin II gar nicht mehr produziert wird bzw. die Produktion von Angiotensin zu gering ist, um zu wirken. Hier kann man sagen: Wenn man in dieser Situation Angiotensin II gibt, ist es eine Art Hormonsubstitution, die nur bei den Patienten greift, die solch eine ACE-Inhibierung aufweisen. Das ist nicht bei jedem Patienten der Fall, sondern nur bei einigen. Das könnte man gegebenenfalls über verschiedene Biomarker, weil es dort Kreisläufe gibt, detektieren, wenn man das möchte. Der zweite Punkt war die Signifikanz des Nierenersatzverfahrens. In diesem Bereich haben wir viele unabhängige Studien gemacht, und man muss ganz ehrlich sagen, das, was mein Vorredner gesagt hat, ist alles richtig. Aber was auch ganz entscheidend ist: Die Patienten, bei denen man frühzeitig ein Nierenersatzverfahren absetzen kann, haben eine bessere Langzeitprognose hinsichtlich der renalen Erholung. Das ist ganz wichtig, wenn man sich vorstellt, dass die akute Nierenschädigung – deshalb bekommen diese Patienten ein Nierenersatzverfahren – häufig in eine chronische Niereninsuffizienz mit Dialysepflichtigkeit übergehen kann, sodass man hier sagen kann: Wenn man die Zeit der akuten Nierenersatzverfahren verkürzen kann, kann man die chronische Niereninsuffizienz auch langfristig reduzieren. Das hat einen erheblichen Impact auf das Gesundheitssystem und die Langzeitprognose der Patienten. – Das waren die Punkte, die ich noch hinzufügen wollte.

Vielen Dank, Herr Professor Zarbock, für diese Ausführungen. – Es hat sich jetzt Frau Kunz vom GKV-SV zu Wort gemeldet. Bitte schön, Frau Kunz.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Ich möchte noch mal auf die Frage der Zulassung zurückgehen. Der pharmazeutische Unternehmer hat gesagt, sie stellen auf die englischsprachigen Unterlagen ab. In dem Zusammenhang wollte ich nachfragen, wie Sie mit der Aussage im Assessment-Report der EMA umgehen, auf Seite 82 von 139 steht: „Therefore, the indication can be interpreted as a second line therapy, in addition to catecholamines, or third line therapy in addition to catecholamines and other available vasopressor therapies, which is consistent with the data generated by the company.” Aus unserer Sicht hört sich das an wie Zweitlinie. Wie würden Sie das jetzt einordnen?

Wir orientieren uns vor allen Dingen am Wortlaut der Indikation gemäß der Fachinformation. Hier handelt es sich eindeutig um eine Und-Verknüpfung und demnach, nach unserer Interpretation, um eine Drittlinientherapie. Es ist gegebenenfalls zu berücksichtigen, dass die üblicherweise verwendete Zweitlinientherapie, das Vasopressin, nicht in allen EMA-Ländern verfügbar ist, wohl aber andere Vasopressoren. Wir haben uns da vor allen Dingen an dem Wortlaut der Indikation orientiert.

Vielen Dank, Herr Drews. – Frau Nink vom IQWiG hat sich gemeldet.

Meine Frage geht an Herrn Eberhart und zielt auf das ab, was Frau Kunz gerade angesprochen hat, was mir jetzt erspart, den englischen Text vorzulesen. Wir haben die Bewertung auf Basis der deutschen Fachinformation erstellt, wie im Übrigen auch der pU selbst, der in seinem Modul 4 diese Formulierung der Oder-Verknüpfung verwendet hat. Diese Oder-Verknüpfung war für uns dann total konsistent genau zu dieser Passage aus dem EPAR, die gerade zitiert wurde. Für mich wäre jetzt die Frage an die Kliniker, weil mir das aus Ihrem Beitrag eben, Herr Eberhart, nicht ganz klar geworden ist, wie Sie das Angiotensin-II-Acetat einsetzen. Sie haben gesagt, dass Sie primär Katecholamine einsetzen; das ist auch das, was alle Leitlinien beschreiben. Danach gibt es aus meiner Sicht, auch aus den Leitlinien her, nicht mehr so einen klaren Weg, wie weitergegangen wird. Sie haben gesagt, dann wird sowohl Vasopressin als auch das Angiotensin-II-Acetat eingesetzt. Sehen Sie die beiden Alternativen als gleichwertig nebeneinander, oder setzen Sie das Angiotensin-II-Acetat erst dann ein, wenn Sie vorher Vasopressin eingesetzt haben?

Vielen Dank, Frau Nink. – Herr Professor Eberhart, Sie sind direkt angesprochen worden.

Das Angiotensin-II-Acetat ist, denke ich, dann nur angezeigt, wenn man das Gefühl hat, dass man mit einer dualen Therapie – das kann die Kombination von zwei Katecholaminen, aber auch die Hinzunahme von Vasopressin sein – keinen ausreichenden Effekt hat. Dann kommt hinzu – ich glaube, dazu kann Herr Zarbock sicher mehr sagen –, wenn wir vermuten, dass aufgrund von Inflammation oder zum Beispiel durch die Vorbehandlung mit ACE-Inhibitoren ein endogener Mangel an Angiotensin besteht, dann wird man bevorzugt auf das Angiotensin II übergehen, aber es ist am Ende immer eine Rescue-Situation. Niemand würde auf die Idee kommen, ist das primäre Therapie oder sofort im Zusammenhang mit noch relativ niedrig dosierten Katecholaminen Angiotensin II einzusetzen. Es ist immer eine relativ verzweifelte klinische Situation, in der man das Gefühl hat, der Patient lässt sich mit den herkömmlichen Optionen nicht stabilisieren.

Vielen Dank. – Frau Nink, ist damit Ihre Frage beantwortet worden?

Ja, vielen Dank. – Ich würde gerne noch eine Nachfrage anschließen, wenn ich das darf, Herr Zahn.