Oral hearing: Blinatumomab (neues Anwendungsgebiet: Akute lymphatische B-Zell-Leukämie, Hochrisiko-Erstrezidiv, Ph-, CD19+, ≥1 und <18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, es sind alle zugeschaltet, also können wir eine Minute früher anfangen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA zur Anhörung zu Blinatumomab, Orphan, neues Anwendungsgebiet zur Behandlung von pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven Vorläufer-ALL. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 1. November 2021. Stellung genommen haben Amgen als pharmazeutischer Unternehmer, der diesen Wirkstoff in Verkehr gebracht hat, und Novartis Pharma. Des Weiteren liegt eine gemeinsame Stellungnahme der DGHO und der GPOH vor sowie eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen. Für Amgen, den pharmazeutischen Unternehmer, sind zugeschaltet Herr Dr. Rieth, Frau Friederich, Herr Dr. Schill und Frau Dr. Schrom, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Dr. Gökbuget, für die GPOH Herr Dr. von Stackelberg, für Novartis Pharma Frau Jäschke und Frau Dr. Templin sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zum Wirkstoff im konkreten neuen Anwendungsgebiet einzuführen und zur Dossierbewertung Stellung zu nehmen. Daran schließt sich die Frage-und-Antwort-Runde an. Wer macht das für den pU? – Herr Rieth.

Guten Abend! Herzlichen Dank für die Möglichkeit zur Stellungnahme. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute mit Ihnen über den Zusatznutzen von Blinatumomab zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven B-Vorläufer akuten lymphatischen Leukämie, kurz ALL, im Rahmen der Konsolidierungstherapie diskutieren zu können. Bevor ich auf die aus unserer Sicht bedeutendsten Aspekte für die heutige Anhörung eingehe, will ich kurz meine Kolleginnen und meinen Kollegen vorstellen. Frau Dr. Schrom, die die Erstellung des Nutzendossiers koordiniert hat, und Frau Friederich vertreten die Abteilung Marktzugang. Herr Dr. Schill ist von medizinischer Seite zuständig für Blinatumomab. Mein Name ist Achim Rieth; ich bin der ärztliche Leiter im Bereich Hämatologie/Onkologie bei Amgen. Dieser Anhörung liegen die Daten der randomisierten Studie 215 zugrunde. Für die nachfolgende Diskussion über das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab sind für uns folgende Aspekte äußerst relevant. Erstens. Welcher therapeutische Bedarf besteht beim Hochrisiko-Erstrezidiv einer ALL bei Kindern? Zweitens. Welche Ergebnisse hat die randomisierte Studie 215 mit Blinatumomab gezeigt, und warum glauben wir, dass Blinatumomab in dieser neuen Indikation einen erheblichen Zusatznutzen hat? Ich beginne mit dem therapeutischen Bedarf beim Hochrisiko-Erstrezidiv einer ALL bei Kindern. Die ALL ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. In Deutschland sind jährlich etwa 500 Kinder davon betroffen. Glücklicherweise kann mit aktuellen Chemotherapie-Protokollen die große Mehrzahl der Kinder mit neu diagnostizierter ALL geheilt werden. Allerdings erleiden etwa 15 bis 20 Prozent der Kinder ein Rezidiv. Trotz des Fortschrittes in der Behandlung der neu diagnostizierten ALL bleiben die Heilungschancen bei Kindern mit einem Rezidiv schlecht. Insbesondere für Kinder mit einem Hochrisiko-Erstrezidiv, also einem sehr frühen Rezidiv aufgrund einer recht aggressiven Erkrankung, ist die Prognose besonders schlecht. Die jährlich bis zu 30 betroffenen Kinder in Deutschland werden zunächst mit einer hochintensiven Multichemotherapie behandelt, um eine zweite MRD-negative Remission zu erreichen. Daran anschließend werden die Kinder allogen stammzelltransplantiert, da so die größte Chance auf Heilung besteht. Trotz dieser intensiven Therapieabfolge überleben bislang jedoch weniger als die Hälfte dieser Kinder die ersten zwei Jahre nach ihrem ersten Rezidiv. Dabei ist die hohe Sterblichkeit nicht nur auf die Erkrankung selbst zurückzuführen, sondern auch auf die ausgeprägte Toxizität der Chemotherapie. Es werden neue Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen dringend benötigt, um sowohl das Überleben als auch die Verträglichkeit der Therapie substanziell zu verbessern. Blinatumomab erfüllt diese Anforderungen. Es ist eine chemotherapiefreie, hochwirksame Immuntherapie, ein sogenannter bispezifischer Antikörper. Blinatumomab führt die T-Zellen des Immunsystems an die malignen Leukämiezellen heran, sodass die Tumorzellen vom körpereigenen Immunsystem erkannt und zerstört werden können. Kommen wir nun zur Studie 215 mit Blinatumomab. In dieser Studie wurde randomisiert verglichen, ob ein Zyklus einer Konsolidierungsmultichemotherapie durch einen Zyklus Blinatumomab ersetzt und damit Wirksamkeit und Verträglichkeit verbessert werden können. Blinatumomab hat in dieser Studie äußerst eindrucksvoll seine überragende Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber einer Multichemotherapie gezeigt. Die Rekrutierung dieser Studie konnte schon vorzeitig, bereits nach der ersten Zwischenanalyse, beendet werden, da die Überlegenheit von Blinatumomab bei sämtlichen Endpunkten der Studie so ausgeprägt war. Im Folgenden nur die wichtigsten Ergebnisse. Beginnen möchte ich mit dem wohl bedeutendsten Endpunkt, dem Überleben. Das Sterberisiko wurde durch Blinatumomab gegenüber Chemotherapie um 67 Prozent signifikant reduziert. 83 Prozent der Kinder, die Blinatumomab erhielten, waren nach einem medianen Follow-up von 31 Monaten noch am Leben, unter Chemotherapie nur 60 Prozent. Dieser Unterschied im Überleben – rund 23 Prozentpunkte, also fast jedes vierte Kind konnte zusätzlich vor dem Tod bewahrt werden – ist erheblich und fast schon ein Quantensprung. Ähnliches gilt für das ereignisfreie Überleben. Auch bei diesem Endpunkt wurde das Ereignisrisiko, also das Risiko für Rezidiv oder Tod, um 67 Prozent signifikant reduziert. Nach Blinatumomab sind 69 Prozent der Kinder rezidivfrei am Leben, nach Chemotherapie nur 42 Prozent. Das Rezidivrisiko wurde ebenfalls mehr als halbiert. Die deutlich wirksamere Immuntherapie mit Blinatumomab drückte sich darüber hinaus in einem um 40 Prozent höheren MRD-Ansprechen aus. Es war also keine minimale Resterkrankung mehr nachweisbar. Das bessere Ansprechen und die gleichzeitig bessere Verträglichkeit führten schließlich zu einer höheren Rate an allogenen Transplantationen in kompletter Remission. Besonders erstaunlich und hervorzuheben ist, dass darüber hinaus die Verträglichkeit der Immuntherapie mit Blinatumomab signifikant und klinisch relevant verbessert war. Das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse war um 51 Prozent, das für unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad III oder höher sogar um 59 Prozent reduziert. Gerade für die erkrankten Kinder, aber auch für deren Familie ist diese gute Verträglichkeit der Therapie, die häufig sogar ambulant durchführbar ist, von entscheidender Bedeutung. Zusammenfassend konnten somit nur durch einen einzigen Zyklus Blinatumomab im Vergleich zu einer hochintensiven Multichemotherapie das Ansprechen und die Überlebensrate der kleinen Patienten erheblich gesteigert werden, und dies bei gleichzeitig signifikant besserer Verträglichkeit. Blinatumomab ist daher der neue Therapiestandard im Rahmen der Konsolidierungstherapie bei Hochrisiko-Erstrezidiven. Damit schließe ich und bedanke mich, dass Sie uns die Zeit gegeben haben, die für uns wichtigen Punkte vorzutragen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen allen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Rieth, für diese Einleitung. – Wir hatten bereits andere Orphanbewertungen dieses Wirkstoffs, darunter auch die zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven rezidivierter oder refraktärer ALL. Meine erste Frage geht an Sie sowie an die Kliniker zur Nutzenbewertung. In der Nutzenbewertung sind einige Limitationen bezüglich der Operationalisierung der Endpunkte EFS und OS benannt worden, zu der ich gerne eine Einordnung aus Ihrer Sicht hätte. Zum einen wurde die fehlende Beobachtung von Patienten ohne allogene Stammzelltransplantation über die Konsolidierung hinaus kritisiert. Zum anderen wurde angemerkt, dass eine unklare Standardisierung der Kriterien vorliege, die zur Beurteilung einer Komplettremission und von Rezidiven herangezogen worden seien. Hinterfragt wurde die Angabe, durch wen die Beurteilung des Krankheitsstatus oder des Rezidivs erfolgt sei. Man sieht in der Dossierbewertung einen Randomisierungsbruch durch alleinige Berücksichtigung von Patienten mit einer Komplettremission. Meine zweite Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, aber auch an die Kliniker: Wie schätzen Sie die in der Nutzenbewertung benannten Limitationen zur Operationalisierung der Endpunkte EFS und OS und die daraus abgeleitete fragliche Validität dieser Endpunkte ein? Es ist gesagt worden – das kommt auch in der Stellungnahme der Fachgesellschaften zum Ausdruck –, dass man sehr deutliche Vorteile sieht. Da ist es ganz wichtig, was man zu diesen vier Punkten aus klinischer Sicht, aber auch aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers anmerken kann. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann, beginnen wir mit Ihnen.

Ich fange kurz an, damit Sie wissen, wer von unserer Seite heute dabei ist. Die Punkte sind ganz wichtig, gerade weil für ALL-Patienten und besonders für pädiatrische ALL-Patienten das Gesamtüberleben wichtig ist. Aber wir haben in mehreren Anhörungen schon betont, dass das ereignisfreie Überleben ein sehr kritischer und valider klinischer Endpunkt ist. Wir sind so aufgestellt, dass Herr von Stackelberg als Kliniker und als Koautor der Studie an der Studie teilgenommen hat. Frau Gökbuget ist diejenige, die die meiste Erfahrung mit diesem Wirkstoff für Erwachsene hat.

Herr von Stackelberg, bitte.

Vielen Dank. – Das ist in JAMA, also sehr hochrangig, publiziert worden, ist intensiv Peer Reviewed worden, auch hinsichtlich der Fragen, die hier kritisch erhoben wurden. Der Endpunkt Overall Survival ist hart und klar; das ist gar nicht anzweifelbar. Dieser Endpunkt, auch wenn er ein sekundärer Endpunkt ist, wurde auch erreicht, was nicht immer der Fall ist, wenn man Event-free Survival als primären Endpunkt im Vorteil sieht. Denn bei einem Folgerezidiv werden noch andere Maßnahmen greifen können, die erheblichen Einfluss nehmen können. Deswegen bevorzugen wir, wie Herr Wörmann schon sagte, häufig den Event-free Survival. In diesem Fall sind beide Endpunkte frühzeitig und jetzt in den Follow-up-Daten, die im ASH publiziert werden, in dem Blinatumomab-Arm deutlich im Vorteil. Die Definitionen von Rezidiv und Folgerezidiv sind aus meiner Sicht eindeutig und unzweifelhaft. Da sehe ich keine Probleme; die sind sehr gut etabliert. Sicherlich ist die Frage nach dem MRD ein bisschen schwieriger, weil es technisch kompliziert ist und verschiedene Methoden hat. Es gibt eine Extrapublikation aus der 215-Studie, die speziell das MRD-Thema adressiert. Insofern sehe ich diese Probleme nicht. Dass nur Patienten involviert worden sind, die schon eine Remission erreicht haben, ist richtig. Im Nachhinein bedauern wir jede Patientengruppe, die nicht inkludiert war, weil die Indikation sehr restriktiv gehalten wird und wir Patientengruppen haben, wo wir überzeugt sind, dass sie von dem Medikament profitieren könnten. Aber sie waren aus verschiedenen Gründen nicht in dieser Studie vertreten. Natürlich ist es eine Selektion. Aber da die Patienten randomisiert worden sind, nachdem sie eine Remission erreicht haben, waren die Ausgangsbedingungen für beide Arme gleich. Deswegen ist das Ergebnis aus meiner Sicht sehr klar. Ich sehe keine Beeinträchtigung der Aussagekraft, was die kritischen Punkte betrifft, die Sie angesprochen haben.

Herzlichen Dank, Herr von Stackelberg. – Frau Gökbuget, bitte schön.

Vielen Dank. – Ich kann mich dem nur anschließen. Zu dem letzten Punkt vielleicht noch ein anderer Blickwinkel. Es wurden Patienten in CR eingeschlossen; das ist richtig. Aber das ist eigentlich die günstigste Situation, in der man Blinatumomab einsetzen kann, nämlich bei einer Reduzierung der Tumorlast. Dass die Ersetzung des einen Zyklus einen wesentlichen Effekt hat, finde ich besonders eindrucksvoll. Die Daten sind wirklich beeindruckend. Ich sehe keine Probleme mit den Endpunkten. Das gilt ganz besonders für die formalen Fragen nach der Definition einer CR oder eines Rezidivs. Das ist nun wirklich Standard überall auf der Welt bei den ALL-Fällen. Ich habe überhaupt keine Bedenken, dass das nicht richtig erfasst wird.

Danke schön, Frau Gökbuget. – Frau Schrom vom pharmazeutischen Unternehmer, von Amgen.

Ich möchte zuerst auf das Follow-up der nicht transplantierten Patienten eingehen. Es war so, dass alle Patienten eine dreiwöchige Screeningphase durchlaufen mussten. Im Anschluss kam die vierwöchige Behandlungsphase, daran anschließend das einwöchige Sicherheits-Follow-up. Für die Patienten, die keine alloHSZT erhielten, war geplant – und wurde durchgeführt –: das Sicherheits-Follow-up am Tag 29. In weiterer Folge durchliefen transplantierte und nicht transplantierte Patienten sowohl das Kurzzeit- als auch das Langzeitwirksamkeits-Follow-up. In diesem wurde der Krankheits- und Überlebensstatus und die mögliche Antitumortherapie bei jedem Kontrolltermin erhoben. Transplantierte und nicht transplantierte Patienten durchliefen die Studie also auf der gleichen Schiene. Das Zweite, was ich noch klären wollte, war die Frage zum Randomisierungsbruch. Wir sehen hier prinzipiell keine Unschärfen oder methodischen Mängel in der Operationalisierung. Es war so, dass bereits zum Studieneinschluss bis auf zwei Patienten im HC3-Arm alle Patienten in kompletter Remission waren. Am Ende der Behandlung – das wäre für den potenziellen Randomisierungsbruch der relevante Zeitpunkt gewesen – waren alle in CR. Somit trat im Endeffekt kein Randomisierungsbruch auf. Folglich ist die Studie diesbezüglich nicht verzerrt.

Herzlichen Dank, Frau Schrom. – Dazu eine Rückfrage von Herrn Jantschak, Kassenärztliche Bundesvereinigung. Herr Jantschak, bitte.

Ich habe eine kurze Rückfrage an Frau Schrom zu den Stammzelltransplantationen. Sie haben im Dossier die Rate der Stammzelltransplantationen in CR abgebildet. Wie viele Stammzelltransplantationen wurden durchgeführt quasi nicht in CR, bzw. wie viele Patienten haben keine Stammzelltransplantation bekommen?

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Dr. Schill hat sich gemeldet. Bitte schön.

Glücklicherweise konnten im Blinatumomab-Arm alle Patienten, die transplantiert wurden, in Remission transplantiert werden. Im Vergleichsarm unter Chemotherapie war es so, dass von den 46 Transplantierten sich acht nicht in Remission befanden, sodass insgesamt 90 Prozent im Blinatumomab-Arm allogen transplantiert wurden in Remission und etwa 70 Prozent im Vergleichsarm. Der Vorteil, den Blinatumomab in den Transplantationsraten hatte, hat sich ins Überleben übertragen. Ein weiterer Vorteil war, dass die Patienten abgesehen von der höheren Transplantationsrate auch in tieferer Remission transplantiert werden konnten, sprich: Die Patienten im Blinatumomab-Arm hatten wesentlich häufiger ein Ansprechen, eine MRD-Remission als im Chemotherapie-Arm. Diese beiden Faktoren haben schlussendlich zu dem großen Überlebensvorteil beigetragen.

Danke schön, Herr Schill. – Herr Jantschak, Nachfrage? Sie sehen so skeptisch aus.

Ich bin nicht sicher, ob meine Frage richtig verstanden wurde. Das heißt, es wurden nur Patienten transplantiert, wenn CR erreicht wurde? Oder gab es auch Patienten, die ohne CR transplantiert wurden?

Herr Schill.

Ja, es gab auch Patienten im Chemotherapiearm, die ohne CR transplantiert wurden. Ich nehme an, die Kliniker könnten dazu näher Auskunft geben. Das war in diesem Fall eine Art Ultima Ratio. Wir sprechen von Kindern. Es geht um Leben oder Tod. Da wird im Notfall transplantiert, auch wenn keine komplette Remission vorliegt. Wie gesagt, die Experten können vielleicht noch etwas dazu sagen.

Herr von Stackelberg, bitte.

Ich muss zugeben, dass ich solche Zahlen nicht sagen kann. Es ist so, dass ein Patient mit dieser Indikation auf jeden Fall transplantiert werden muss. Wenn er nicht transplantiert wird, ist das ein Therapiefehler. Dann hat er nicht die Therapie bekommen, die er bekommen muss, um eine Überlebenschance zu haben. Fast alle Patienten, die hineingegangen sind, hatten eine zytologische Remission. Es gab ganz wenige, die keine zytologische Remission hatten. Dann geht es darum: Wie ist das MRD-Ansprechen? Sind sie MRDnegativ, oder gibt es noch ein Rest-MRD? MRD-negativ ist die ideale Voraussetzung für eine erfolgreiche Transplantation. Bei den MRD-Poor-Respondern, die einen MRD-Rest haben, weiß man, dass die Transplantation, also der Alloimmuneffekt, weniger effektiv ist und dass sie ein hohes Rezidivrisiko haben. Deswegen ist das Ziel, eine MRD-negative Remission vor Transplantation zu erreichen und dann zu transplantieren. Für Patienten mit MRD > 10-3 vor Transplantation ist umstritten, ob man das überhaupt machen soll, weil man weiß, dass sie ein sehr hohes Rezidivrisiko haben. Also ist das Ziel, ein MRD-Response vor Transplantation zu erreichen. Das war im Blinatumomab-Arm ganz überwiegend der Fall. Einen echten zytologischen Non-Responder gab es da gar nicht, würde ich behaupten. Oder irre ich mich jetzt?