Oral hearing: Cemiplimab (Neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Erstlinie)

Guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße Sie ganz herzlich; wir haben heute wieder unseren Anhörungstag. Wir beginnen mit Cemiplimab, erste Anhörung, Erstlinienbehandlung des NSCLC. Wir haben als Basis für die Bewertung des neuen Anwendungsgebietes die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Oktober 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH, Eisai, MSD Sharp & Dohme und Novartis Pharma GmbH, dann die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Arbeitsgemeinschaft Thorakale Onkologie in der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst müssen wir die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland GmbH müssten zugeschaltet sein zum einen Herr Hahn, Herr Dr. Kienitz, Herr Dr. Rikeit und Frau Zietze, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Herr Professor Griesinger, Herr Privatdozent Dr. Eberhardt. (Zuruf: Er hat sich gemeldet, er kommt nicht rein und lässt sich entschuldigen!) – Okay. – Dann Herr Professor Huber für die DGP, Herr Dr. Vetter und Frau Dr. Tränkl für MSD, Frau Dr. Schneider und Herr Peters für Eisai, Herr Dr. Abel und Herr Bluhmki für BMS, Frau Vogel und Herr Jakovac für Novartis sowie unser treuer Begleiter Herr Dr. Rasch vom vfa. – Ist noch jemand da, den ich nicht aufgerufen habe? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen, und danach gehen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Sanofi? – Bitte schön, Frau Zietze. – Frau Zietze, wir hören Sie nicht. – Tja, Frau Zietze, wir hören Sie nicht. –

Hören Sie mich jetzt?

Jetzt, ja.

Hören Sie mich wieder?

Ja, aber mit Hall. Kaum ist Karl Lauterbach als Gesundheitsminister verkündet, schon hallt es im Internet.

Wir ziehen leider in ein anderes Gebäude um, deshalb ist die Technik hier offensichtlich nicht mehr ganz so stabil. Aber ich hoffe, es hält.

Es geht, ja, okay.

Dann erst einmal vielen Dank für die einleitenden Worte. Wir sind heute hier, um im Rahmen dieser Anhörung noch offene Fragen für die Nutzenbewertung von Cemiplimab im Anwendungsgebiet Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, kurz NSCLC, zu klären. Ich möchte – – (Tonstörung) Hören Sie mich wieder?

Jetzt geht es wieder, Frau Zietze; es ist übel.

Herr Dr. Rikeit?

Ich kann gerne versuchen, zu übernehmen, bis der Ton stabiler ist.

Ja, okay.

Geben Sie mir bitte eine Rückmeldung, ob man mich gut hört.

Bislang hört man Sie gut; ja, bitte.

Dann würde ich kurz das Sanofi-Team vorstellen. Anwesend sind Herr Dr. Kienitz, der maßgeblich unser Dossier verantwortet hat, weiterhin haben wir Herrn Hahn aus dem Bereich Biostatistik mit im Raum, ich, Paul Rikeit, bin im Bereich Medizin tätig, und Frau Zietze versucht wahrscheinlich, die Verbindung etwas stabiler hinzubekommen. Sie leitet bei uns den Bereich evidenzbasierte Medizin. Ich würde gern darlegen, dass wir vom Nachweis des positiven Effekts von Cemiplimab im Anwendungsgebiet Erstlinienbehandlung des NSCLC überzeugt sind und für den daraus resultierenden Zusatznutzen plädieren. Dabei sollen erstens die Herausforderungen im Anwendungsgebiet adressiert und zweitens die Ergebnisse von Cemiplimab im vorliegenden Anwendungsgebiet zusammengefasst werden. Drittens soll erläutert werden, warum wir deren vorgelegten adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher für geeignet halten, einen patientenrelevanten Zusatznutzen zu unterstützen. Zum ersten Punkt: In den letzten Jahren haben sich die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten im fortgeschrittenen Stadium des NSCLC durch die Einführung zielgerichteter und immunonkologischer Therapieansätze wesentlich verbessert. Es gibt kaum eine onkologische Erkrankung, für die so viele neue hochwirksame Therapieoptionen entwickelt und zugelassen werden. Trotzdem ist das NSCLC nach wie vor eine der häufigsten Krebstodesursachen in Deutschland. Die rasche Abfolge, mit der neue Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen das Behandlungsspektrum erweitern, macht es allerdings zunehmend schwerer, die Therapie auf dem aktuellen Stand zu halten und einen geeigneten international repräsentativen Komparator für Studien zu bestimmen. Das bringt mich zu Punkt 2. Mit der EMPOWER-Lung 1 liegt für Cemiplimab im Anwendungsgebiet eine hochwertige RCT der Phase III mit Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC vor. Als Vergleichsarm der Studie dient eine vor der Randomisierung patientenindividuell getroffene Auswahl platinhaltiger Kombinationschemotherapien der dritten Generation. Diese Auswahl deckt den langjährigen und zum Zeitpunkt der Planung und Durchführung der Studie in vielen beteiligten Studienländern immer noch zutreffenden Standard der Versorgung ab. Die Ergebnisse für Cemiplimab gegenüber den platinhaltigen Kombinationschemotherapien der dritten Generation belegen eindeutig die Überlegenheit von Cemiplimab. In der Studie wurde der Median für das Gesamtüberleben unter Cemiplimab noch nicht erreicht, während dieser unter der Standardchemotherapie bei … (akustisch unverständlich) Monaten liegt. Unter Cemiplimab war nach 30 Monaten immer noch die Hälfte der Patienten am Leben. Des Weiteren liegen aus der Studie EMPOWER-Lung 1 umfangreiche Daten zur patientenberichteten Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität, unter anderem gemessen über EORTC-QLQ-C30, vor. Die ausführliche Darstellung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Dossier zeigt eindrücklich, dass Cemiplimab von den Patienten gut vertragen wird und einen positiven Einfluss auf die patientenberichtete Morbidität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität hat. Zu Punkt 3: Da keine direkt vergleichenden Studien zwischen Cemiplimab und Pembrolizumab vorliegen, wurden adjustierte indirekte Vergleiche nach Bucher mit EMPOWER-Lung 1 für Cemiplimab und KEYNOTE 024 und KEYNOTE 042 für Pembrolizumab durchgeführt. Grundsätzlich sind die drei Studien hinsichtlich Studiendesign und Patientenpopulation untereinander gut vergleichbar. Alle drei Studien haben platinhaltige Kombinationschemotherapien der dritten Generation im Vergleichsarm verwendet. Die geringen Unterschiede der Komparatorarme führen zu keiner Verzerrung, da die Vergleichbarkeit der platinhaltigen Kombinationschemotherapie untereinander bereits hinreichend in Metaanalysen nachgewiesen wurde. Ebenso wurde bereits in einem Cochrane-Review gezeigt, dass für Pembrolizumab die histologischen Subtypen keine Effektmodifikation darstellen. Somit sind die Studien für die Durchführung eines indirekten Vergleichs geeignet. Da für die KEYNOTE 024 und die KEY-NOTE 042 die benötigen Daten entweder nur getrennt nach Histologie oder nur zusammengefasst vorlagen, wurde in diesem Fall auf eine metaanalytische Zusammenfassung verzichtet. Die dazu notwendigen Anpassungen hätten das Verzerrungspotenzial erhöht bzw. zu einem Powerverlust geführt. Daher waren aus Sicht von Sanofi die präsentierten adjustierten indirekten Vergleiche versus Pembrolizumab die beste verfügbare Evidenzbasis für einen Zusatznutzen von Cemiplimab im Anwendungsgebiet. Zusammenfassend zeigt Cemiplimab trotz der mit einem adjustierten indirekten Vergleich verbundenen Limitation einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Dieser ergibt sich aus den Vorteilen von Cemiplimab in den Nutzenbewertungskategorien Morbidität, also PFS, und Verträglichkeit, SUE, in der Teilpopulation mit nicht plattenepithelialer Histologie, gezeigt in den adjustierten indirekten Vergleichen zwischen den Studien EMPOWER-Lung 1 und KEY-NOTE 042. Dass Cemiplimab ansonsten endpunktübergreifend grundsätzlich ein sehr vergleichbares Bild wie Pembrolizumab zeigt, wird zudem aus dem adjustierten indirekten Vergleich der Gesamtpopulation auf der Basis der EMPOWER-Lung 1 und KEYNOTE 024 deutlich. Diese …(akustisch unverständlich) im Rahmen der Studie EMPOWER-Lung 1 nachgewiesene Wirksamkeit von Cemiplimab gegenüber dem Studienkomparator, einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie der dritten Generation. – Ich bedanke mich für die Aufmerksamkeit, und jetzt stehen wir gerne für Fragen und Diskussion zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Rikeit, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie haben in Ihrer Stellungnahme darauf hingewiesen, dass im Vergleich zu den anderen Immuncheckpointinhibitoren Hinweise auf eine ähnlich hohe Wirksamkeit von Cemiplimab vorliegen. Zudem haben Sie darauf hingewiesen, dass durch Cemiplimab das Therapiespektrum auf Patienten im Stadium IIIB oder C erweitert werde, bei denen eine definitive Radiochemotherapie nicht durchgeführt werden könne. Vielleicht können Sie uns diesbezüglich Hinweise zum Stellenwert von Cemiplimab in der heutigen Versorgungsrealität geben, damit wird das entsprechend einordnen können. – Herr Professor Wörmann, Sie haben sich als Erster gemeldet.

Ich hoffe, dass das jetzt gut funktioniert. – Ich glaube, wir haben zum einen die gute Situation, dass die Ergebnisse von Cemiplimab das bestätigen, was wir vorher für die Immuncheckpoint-Inhibitoren mit anderen Arzneimitteln gesehen haben. Es handelt sich bezüglich der Wirksamkeit offensichtlich um einen Substanzklasseneffekt, und das ist für uns von hoher Bedeutung, damit wir nachträglich nicht sehen, dass es eine Selektion von Patienten gibt, sondern diese Arzneimittel schaffen diesen Effekt. Ein kurzer Punkt noch zur Nutzenbewertung: Wir haben schon mehrmals darauf hingewiesen, dass wir bei Patienten mit sehr hoher Expression von PD-L1 durchaus eine Gruppe von Patienten sehen, die zusätzlich Chemotherapie braucht. Es wird immer wieder bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie diskutiert, aber bei Patienten mit so aggressiven Verläufen haben wir die Sorge, dass die Immuncheckpoint-Inhibitoren etwas zu langsam wirken. Deshalb gehört für uns unbedingt zum klinischen Standard, dass der Kliniker je nach Verlauf entscheidet, ob er einen der zugelassenen Immuncheckpoint-Inhibitoren allein oder die Kombinationstherapie gibt. Zu den Punkten, die Sie genannt haben: Es gibt in diesem Verfahren kleine Besonderheiten. Eine Besonderheit ist die sehr hohe Wirksamkeit von Cemiplimab, auch bezüglich der Überlebenszeit, obwohl es ein hohes Crossover gab. Das liegt sicher ein wenig an den Ländern, in denen das durchgeführt wurde, in denen andere Präparate zu dem Zeitpunkt der Studie vielleicht noch nicht zur Verfügung standen, aber es ist bemerkenswert, dass in der Erstlinientherapie eingesetztes Cemiplimab offensichtlich diese hohe Wirksamkeit hat, auch in der Randomisierung, obwohl es später im Kontrollarm auch noch eingesetzt werden konnte. Das heißt, man holt den Effekt der Erstlinientherapie nicht auf, indem man es später nach drei, sechs oder acht Monaten einsetzt, wenn die Standardchemotherapie nicht mehr gewirkt hat. Das ist für uns eine sehr wichtige Bestätigung, zu sagen: Ja, ihr müsst es, wenn ihr es einsetzt, in der Erstlinientherapie einsetzen. Das ist nicht komplett wieder aufzuholen. Das ist ein indirekter Schluss aus dieser Studie, aber ich glaube, das ist sehr wichtig und zeigt, dass es wirklich eine Erstlinientherapie ist. Zu dem Punkt, den Sie gerade genannt haben: Ja, es gibt eine kleine Gruppe von Patienten, die zusätzlich eingeschlossen wurde, nämlich nicht nur metastasiert, sondern lokal fortgeschritten, die für eine Chemotherapie geeignet waren. Da ist Cemiplimab als Therapie jetzt mit eingeschlossen. Das erweitert das Spektrum um ein relevantes Spektrum. Ganz wichtig für uns ist, dass solche Entscheidungen in interdisziplinären Tumorboards gefällt werden müssen. Es darf nicht der Eindruck entstehen, dass jetzt eine optimale Lokaltherapie out wäre, sondern das ist weiterhin die beste kurative Chance. Aber für die, die da nicht mehr hineinfallen – das müssen Tumorboards entscheiden –, gibt es jetzt eine Option für Cemiplimab und Radiochemotherapie, um auch dieser Gruppe eine bessere Prognose zu geben. Das wäre vielleicht ein guter Zeitpunkt, auf die schon nickenden Kollegen zu verweisen, die in den Tumorboards genau diese Entscheidung mittragen müssen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Ich habe die nickenden Kollegen auch gesehen. – Herr Griesinger und Herr Huber, bitte schön, zur Ergänzung.

Ich kann nur bestätigen, was Herr Wörmann gesagt hat. Es gibt die IIIB- und -C-Patienten, die nicht bestrahlbar sind. Das ist eine interdisziplinäre Entscheidung im Tumorboard. Das sind insbesondere Patienten, bei denen das Strahlenfeld so groß ist, dass es mit der Lungenfunktion nicht funktioniert. Das sind T4-Patienten mit multiplen Tumoren in verschiedenen Lappen. Da ist es, glaube ich, sehr gut nachvollziehbar. Es gibt aber auch lungenfunktionelle Einschränkungen. Wir wissen nicht genau, wie viele Patienten im Stadium III nicht definitiv radiochemotherapiefähig sind, aber es sind sicherlich mindestens zwischen 10 und 20 Prozent dieser Patienten, die dann einer palliativen Therapie zugeführt werden müssen. Insofern ist das ein signifikantes, wie wir immer so gern sagen, unmet medical need. Insofern ist es durch die Zulassung von Cemiplimab eine therapeutische Erweiterung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Griesinger. – Herr Professor Huber.