Oral hearing: Cemiplimab (Neues Anwendungsgebiet: Basalzellkarzinom, lokal fortgeschritten oder metastasiert)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Für einige wieder herzlich willkommen, für die anderen erstmals herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA: Anhörungstag Montag, nunmehr zum zweiten Mal Cemiplimab, jetzt im neuen Anwendungsgebiet lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Basalzellkarzinom. Basis der heutigen Anhörung ist auch wieder eine Dossierbewertung des IQWiG, erneut vom 28. Oktober 2021. Stellung genommen haben Sanofi-Aventis Deutschland GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, außerdem Sun Pharmaceuticals Germany GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Der guten Ordnung halber, weil wir Wortprotokoll führen, komme ich auch hier wieder zur Überprüfung der Anwesenheit. Ich vermute, der pharmazeutische Unternehmer Sanofi ist wieder per call-in zugeschaltet, weil es eben nicht funktioniert hat. Für ihn sind Frau Zietze, Herr Hahn, Herr Professor Dr. Nindl und Herr Dr. Kienitz zugeschaltet. Für die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie ist Herr Professor Dr. Weichenthal zugeschaltet. Herr Professor Dr. Gutzmer ist noch nicht zugeschaltet. Weiter sind für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, Frau Dr. Lange und Herr Dr. Müller von Sun sowie Herr Dr. Rasch vom vfa zugeschaltet. Jetzt gebe ich dem pU die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung des IQWiG hier zu adressieren, und dann gehen wir wie eben wieder in die Frageund-Antwort-Runde. Frau Zietze, machen Sie das wieder? – Bitte schön, dann haben Sie das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für Ihre einleitenden Worte. – Sehr geehrte Damen und Herren! Im Rahmen der jetzigen Anhörung möchten wir noch offene Fragen für die Nutzenbewertung von Cemiplimab im Anwendungsgebiet fortgeschrittenes Basalzellkarzinom nach einer vorangegangenen Hedgehog-Signalweg-Inhibitor-Therapie klären. Zu Beginn möchte ich Ihnen noch einmal kurz das Team für Sanofi vorstellen: Herr Dr. Kienitz hat das Dossier verantwortet, Herr Hahn kommt aus dem Bereich Biostatistik, Herr Professor Dr. Nindl verantwortet den Bereich Medizin, und ich bin Henny Zietze und leite den Bereich Evidenzbasierte Medizin bei Sanofi. Ich möchte nochmals darlegen, warum wir von der hohen Relevanz von Cemiplimab und dem positiven Effekt auf die betroffenen Patienten überzeugt sind, und werde dabei Folgendes aufzeigen: Erstens den dringenden therapeutischen Bedarf für diese vergleichsweise kleine Zielpopulation, zweitens die Ergebnisse zu Cemiplimab bei Patienten, die mit Hedgehog-Inhibitoren, kurz HHI, vorbehandelt sind, und drittens die Vergleichbarkeit der Situation hinsichtlich der im Dossier und in der Stellungnahme präsentierten Daten für die Studie EMPOWER-BCC zu dem Verfahren der HHI. Erstens. Obgleich das Basalzellkarzinom, kurz BCC, insbesondere im frühen Stadium gut behandelbar ist und auf kurative Therapieoptionen, nämlich chirurgische Resektion oder Strahlentherapie, gut anspricht, ist das fortgeschrittene BCC eine aggressive onkologische Erkrankung mit einer sehr ungünstigen Prognose. HHI sind dabei rasch zum Standard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen BCC geworden. Jedoch zeigen die HHI nicht bei allen Patienten ein gutes Ansprechen bzw. eine gute Verträglichkeit. Für diese Patienten gab es bisher keine zugelassenen Therapieoptionen. Dieser dringende Therapiebedarf kann durch Cemiplimab nun erstmals gedeckt werden. Die Behandlung mit Cemiplimab führt dabei in vielen Fällen zu einem signifikanten klinischen Ansprechen: Es konnte eine schnelle, tiefe und nachhaltige Tumorreduktion der Zielläsionen durch die Behandlung festgestellt werden. Dieser hohen Wirksamkeit bei bereits vorbehandelten Patienten steht ein gut tolerierbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gegenüber. Zweitens. Die gerade beschriebenen patientenrelevanten positiven Ergebnisse wurden bereits im Rahmen des Dossiers dargestellt und in der Stellungnahme mit zusätzlichen Informationen unterfüttert. Der primäre Endpunkt der EMPOWER-BCC ist das Komposit-Ansprechen, welches sich aus radiologischem Ansprechen und klinischem Ansprechen zusammensetzt und aus Sicht von Sanofi alle relevanten Aspekte des Ansprechens in sich vereint. Anhand des Komposit-Ansprechens konnte gezeigt werden, dass 26,8 Prozent der Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten BCC ein relevantes Ansprechen erreichen konnten, das heißt, entweder eine völlige oder zumindest eine teilweise Tumorregression. Die im Rahmen der Stellungnahme nachgereichten, rein auf dem klinischen Ansprechen beruhenden Auswertungen zeigen ein absolut konsistentes Bild und stützen die Aussagen, die im Dossier auf Basis des Komposit-Ansprechens getroffen wurden. So zeigten 28,6 Prozent der Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen BCC ein klinisches Ansprechen. Das heißt, die äußerlich sichtbaren und oftmals stark entstellenden Läsionen haben sich entweder teilweise oder in über 10 Prozent der Fälle sogar vollständig zurückgebildet. Dieses Ansprechen wurde für die Hälfte der Patienten mindestens sechs Monate beobachtet, bei einem Viertel sogar über ein Jahr. Das klinische Ansprechen, dargestellt durch die Tiefe des Tumoransprechens, wurde dabei bereits im Dossier ausführlich diskutiert, und es wurden Ergebnisse auch auf patientenindividueller Ebene in Spider und Waterfall Plots präsentiert. Unter den mit der Stellungnahme nachgereichten Analysen ist der Schwimmer Plot hervorzuheben, welcher es ermöglicht, den individuellen Studienverlauf für Patienten mit einem klinischen Ansprechen nachzuvollziehen. Diese Ergebnisse belegen eindrücklich die hohe Wirksamkeit von Cemiplimab im Anwendungsgebiet und den daraus resultierenden patientenrelevanten Zusatznutzen. Die Herausforderung in diesem Verfahren ist jedoch, dass es für die zweckmäßige Vergleichstherapie, die aufgrund fehlender Evidenz und zugelassener Therapieoptionen als Best Supportive Care, kurz BSC, festgesetzt wurde, keine Daten für einen diesbezüglichen Vergleich mit Cemiplimab im Anwendungsgebiet gibt. Dies liegt zum einen darin begründet, dass eine Studie gegen BSC ethisch schwierig zu rechtfertigen wäre, weil dies keine kausale Therapie darstellt. Im Therapiealltag kamen deshalb unter anderem auch nicht zugelassene Therapieoptionen wie der Off-Label-Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren zur Anwendung. Zum anderen sind für das fortgeschrittene BCC nach dem Einsatz von HHIs kaum Daten verfügbar, da Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC aufgrund der geringen Patientenzahl in Krebsregistern nur unzureichend erfasst werden. Kommen wir zum dritten und letzten Punkt. Die Ableitung eines Zusatznutzens für Cemiplimab lässt sich im Anwendungsgebiet trotz der gerade beschriebenen Limitationen klar begründen. Unter der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best Supportive Care kann es kein Ansprechen geben, egal ob radiologisches oder klinisches, da dies kein kausaler Therapieansatz ist. Unter BSC werden im Wesentlichen Maßnahmen zur Linderung der Schmerzen und zur Verbesserung der Lebensqualität gesehen. Daher gibt es auch keine Evidenz für Spontanremissionen unter BSC, weder aus wissenschaftlichen Publikationen noch aus Berichten aus dem klinischen Alltag. Somit ist das unter Cemiplimab gezeigte Ansprechen jedem unter BSC erreichbaren Ergebnis überlegen. Dies wurde bereits bei den vorangegangenen Nutzenbewertungen der HHI anerkannt und trifft auch für die weiter fortgeschrittene Patientenpopulation nach HHI-Vortherapie zu. Zusammenfassend zeigt sich deshalb für Cemiplimab ein geringer Zusatznutzen. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen jetzt gerne für Ihre Fragen und zur Diskussion zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Zietze, für diese Einführung. Ich knüpfe an, wo Sie aufgehört haben. Sie haben gesagt, es gibt weder aus der klinischen Praxis noch aus der Literatur in dieser doch etwas fortgeschrittenen Therapielinie Evidenz für Spontanremissionen. Das war ja ein Punkt, den wir bei Vismodegib in der Erstlinie sehr intensiv diskutiert hatten. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Sind Ihnen Spontanremissionen unter Best Supportive Care in der jetzt hier zur Diskussion stehenden Zweitlinientherapie bekannt? Sind solche zu erwarten, wenn ja, in welchem Ausmaß, oder ist es so, wie Frau Zietze sagte, dass wir zwar in der Erstlinie an der einen oder anderen Stelle darüber diskutieren können, das aber in der Zweitlinie nicht mehr Platz greift? Das wäre eine ganz wichtige Frage, über die wir sprechen müssen. – Herr Professor Weichenthal, Sie haben sich gemeldet.

Das kann man kurz und bündig so bejahen. Speziell über die Situation, über die wir sprechen – fortgeschrittene, nicht operable Situation nach Versagen von Hedgehog-Inhibitoren – gibt es das definitiv nicht. Das sind Patienten, die tatsächlich in einer außerordentlich misslichen Situation sind, und da ist spontanes Abheilen oder spontane Rückbildung nicht zu erwarten.

Danke schön. – Herr Professor Gutzmer hat sich auch gemeldet.

Ich konnte mich nicht früher melden, weil ich keinen Link hatte. Ihn habe ich erst angefordert und vor einer Minute bekommen; deswegen melde ich mich verspätet zur Stelle.

Wunderbar, alles klar. Herzlichen Dank. – Herr Wörmann, sehen Sie das auch so?

Ja, das ist wirklich eine schwierige Situation, genau wie wir es vorher diskutiert haben. Natürlich möchten wir randomisierte Studien haben. Das ist ein schwieriges Thema, weil es auch bezüglich der Endpunkte natürlich hilfreich wäre, weil wir jetzt hier immerhin doch 100 Patienten für die randomisierten Studien hätten. Das Problem ist vor allem das Stigma dieser Patienten. Aufgrund des Basalzellkarzinoms und der Sichtbarkeit dieses Tumors gibt es eine hohe soziale Stigmatisierung, aber auch Leidensdruck durch die soziale Stigmatisierung. Da ist es schwierig, die Patienten zu randomisieren. Das ist hier wirklich eine sehr missliche Situation; das hat sich aber auch nicht geändert gegenüber dem, was wir zuletzt diskutiert haben. Das ist eine Besonderheit dieses Tumors. Es kommt etwas hinzu, was man vielleicht erwähnen sollte: Wir haben inzwischen sowohl für das Merkelzellkarzinom als auch für andere Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich für Immuncheckpoint-Inhibitoren bereits signifikante Vorteile gesehen. Das heißt, das gesamte Konzept hinsichtlich dieser durch Kanzerogene wie UV-Licht bedingten ähnlichen Tumore spricht dafür, dass es ein plausibles Ergebnis ist, was es uns, glaube ich, noch leichter macht, die Studie zu unterschreiben, wie man es jetzt gemacht hat. Das ist alles kein Beweis. Aber deswegen ist die Situation hier ungewöhnlich.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Weichenthal, Sie haben noch mal gewinkt.

Wahrscheinlich kommt das alles noch zur Sprache, aber da Herr Wörmann jetzt diesen Punkt gerade angestoßen hat: Erstens macht es natürlich schon einen großen Unterschied, ob wir für eine Randomisierung tatsächlich einen akzeptablen Komparator zur Verfügung haben. Best Supportive Care klingt natürlich zunächst einmal euphemistisch ganz gut; aber das heißt natürlich nur, dass wir nichts haben. Ich glaube, aus ärztlich-ethischer Sicht macht man nicht wirklich mit, Patienten dann in eine vielversprechende oder in eine nicht wirksame Situation zu randomisieren. Das Zweite, was ich sagen wollte, ist natürlich – so, wie Herr Wörmann das sagt –, dass bei diesen Patienten durch die Biologie ihrer Tumoren und die Tatsache, dass eben diese UV-induzierten Tumoren mit der hohen Mutationslast ideale Kandidaten für eine Immuncheckpoint-Inhibitoren-Therapie sind, dies natürlich umso misslicher ist, als diejenigen, um die es hier geht, obwohl wir beim Basalzellkarzinom natürlich von einer extrem häufigen Erkrankung sprechen, zahlenmäßig eher in der Gruppe Orphan Disease zu finden sind. Wir haben damals bei den Hedgehog-Inhibitoren auch ausführlich diskutiert, dass es sich natürlich tatsächlich auch hinsichtlich der Zahlen manchmal schwierig gestaltet, dort größere randomisierte Studien aufzulegen.

Danke schön, Herr Professor Weichenthal. – Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich werde gern an das anknüpfen, was eben sowohl vom pU als auch von Ihnen, Herr Professor Weichenthal, und ebenfalls von Ihnen, Herr Professor Wörmann, angesprochen wurde, dass man mit einem BSC-Vergleich, was wir als zVT in dieser Second Line festgelegt haben, unethisch wäre. Vom pharmazeutischen Unternehmer und ebenso von der ADO in ihrer Stellungnahme wurde der Off-Label-Use von anderen Checkpoint-Inhibitoren in dieser Indikation angesprochen. Deshalb würde ich gerne wissen: Welche Rolle spielt der Off-Label-Use von Pembrolizumab und Nivolumab in der Praxis in dieser Second Line beim fortgeschrittenen oder metastasierten Basalzellkarzinoms?

Danke schön. – Herr Gutzmer, Sie haben sich als Erster bewegt.

In der Tat gibt es mittlerweile eine Reihe von Kasuistiken und Fallserien, die über den erfolgreichen Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren, von Pembrolizumab und Nivolumab, berichten. Insofern ist es in der Tat im klinischen Alltag so: Vor der Zulassung von Cemiplimab haben wir, wenn wir solch einen Patienten hatten – sie sind insgesamt selten, das haben wir eben schon gehört –, es dann tatsächlich auf der Basis der vorliegenden Evidenz beantragt und es – die Wahrscheinlichkeit, dass man das durchgekriegt hat, war so fifty-fifty – dann genehmigt bekommen.

Danke schön, Herr Gutzmer. – Herr Weichenthal.

Wenn Sie nach der Rolle in der klinischen Praxis fragen, dann ist das natürlich auch so, dass wir hier nicht mit riesigen Zahlen arbeiten, um zu sagen, wie viel Prozent das ausmacht oder in wie viel Prozent das erfolgreich ist. Es sind wirklich immer nur eine Handvoll Situationen. Aber ganz klar, wie Herr Gutzmer es auch gesagt hat: Bei Patienten, bei denen die Hedgehog-Inhibitoren versagen, haben wir es, insbesondere nachdem eine ganze Reihe von Fallberichten und zu Pembrolizumab eben auch eine kleine Fallserie publiziert war, regelhaft beantragt. Weil in diesem Fall bis dato, vor Cemiplimab, die Daten für Pembrolizumab noch am besten beschrieben waren, haben wir es oft für Pembrolizumab beantragt und es so ähnlich wie bei Herrn Professor Gutzmer eben auch in der guten Hälfte der Fälle durchbekommen. Die Erfahrungen damit zeigen, dass diese Checkpoint-Inhibitoren eben doch für eine Reihe von Patienten nützlich sind.

Danke schön, Herr Professor Weichenthal. – Frau Müller, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank. Die Information war sehr wichtig für uns, da so besonders betont wurde, dass BSC eigentlich unethisch wäre. – Danke schön.

Danke schön. – Frau Wieseler, IQWiG.

Ich habe noch ein paar Fragen zu den nachgereichten Daten aus Ihrer Stellungnahme. Sie haben jetzt mit der Stellungnahme den Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen im lokal fortgeschrittenen BCC eingereicht. Es war in Ihrem Protokoll präspezifiziert, wie das klinische Ansprechen zu definieren war, und zwar haben Sie da zwei Komponenten: entweder ein vollständiges Verschwinden des sichtbaren Anteils oder aber eine Verringerung der sichtbaren Tumormasse um 50 Prozent im Durchschnitt. Das klinische Ansprechen gemäß Ihrer Protokolldefinition berücksichtigt zunächst einmal nicht die Ulzeration der Läsionen. Sie haben dann zusätzlich zu der Auswertung gemäß Ihrem Studienprotokoll die Veränderung der Läsionen in Anlehnung an das Verfahren zu Vismodegib weiter charakterisiert und legen dazu zwei weitere Auswertungen vor; das sind die Tabellen 5 und 6 in Ihrer Stellungnahme. Da ist mir nicht ganz klar, was Sie da gemacht haben. Dazu habe ich ein, zwei Fragen. In Tabelle 5 beschreiben Sie, dass Sie hier die Änderung der Läsionen noch einmal charakterisiert haben, so wie dies im Vismodegib-Verfahren durchgeführt wurde. Im Vismodegib-Verfahren wurde zusätzlich zur Verkleinerung der Läsionen auch die Ulzeration bewertet. Deshalb meine Frage hierzu: Haben Sie bei den Daten, die Sie in Tabelle 5 zeigen, zusätzlich zu den laut Ihrem Protokoll geplanten Bewertungen auch die Ulzerationen bewertet?