Oral hearing: Daratumumab (Neues Anwendungsgebiet: systemische Leichtketten-Amyloidose, Erstlinie, Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir behandeln Daratumumab Monotherapie in einem neuen Anwendungsgebiet bei systemischer Leichtketten-Amyloidose. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Oktober 2021. Dazu haben Stellung genommen als pharmazeutischer Unternehmer der Hersteller Janssen-Cilag GmbH und als weiterer pharmazeutischer Unternehmer Glaxo-SmithKline GmbH & Co. KG, als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Auch wenn die Anwesenheit im Wesentlichen gleichgeblieben ist, muss ich sie feststellen. Für Janssen-Cilag sind zugeschaltet Herr Dr. Sindern, Frau Dr. Huschens, Frau Wilbertz und Herr Dr. Englisch, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Schönland, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Einsele, von GlaxoSmithKline Frau Hülsmans und Frau Adad sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ich gebe Herrn Sindern die Gelegenheit, einzuführen. Herr Sindern, bitte schön.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke schön für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Ich möchte vorweg sagen, dass es wieder um eine Kombination mit Daratumumab geht; Daratumumab in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason. Ich möchte Ihnen aber zunächst die neuen Kolleginnen und Kollegen kurz vorstellen. Aus der Abteilung Marktzugang und für die Fragen zum Dossier zuständig sind Frau Dr. Susanne Huschens sowie Frau Sabine Wilbertz. In der Medizinabteilung verantwortlich für die neue Indikation, die AL-Amyloidose, ist Herr Dr. Christian Englisch. Wir sprechen heute nicht nur über eine neue Indikation, sondern erstmals handelt es sich mit der systemischen AL-Amyloidose um ein Therapiegebiet, in dem Daratumumab außerhalb des multiplen Myeloms eingesetzt wird. Sowohl das multiple Myelom als auch die AL-Amyloidose haben ihren Ursprung in entarteten B-Zellen, weshalb Daratumumab in beiden Therapiegebieten hochwirksam ist. In der AL-Amyloidose lagern sich fehlgefaltete aggregierte Proteine, das sogenannte Amyloid, in verschiedenen Organen ab, was im fortgeschrittenen Stadium zu Organschädigungen und Funktionseinschränkungen führt und in ein Organversagen münden kann. Unbehandelt führt die Erkrankung innerhalb von sechs bis zwölf Monaten zum Tod. Die von der Amyloidose am häufigsten betroffenen Organe sind das Herz und die Niere. Insbesondere bei einer Herzbeteiligung besteht ein hohes Risiko für schwere Komplikationen und eine deutlich erhöhte Mortalität. Mit der Therapie der systemischen AL-Amyloidose sollen entartete Plasmazellen möglichst vollständig und schnellstmöglich eradiziert werden, um so die Amyloidablagerung zu verhindern. Das Ziel der Therapie sind die Verhinderung einer weitergehenden Organschädigung, die Verbesserung der Organfunktion und infolgedessen eine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Mit Daratumumab steht in dieser Indikation erstmals eine zugelassene Therapie zur Verfügung. Der bisherige Therapiestandard besitzt keine Zulassung im Anwendungsgebiet. Evidenz aus vergleichenden Studien liegt in der AL-Amyloidose bisher kaum vor. Mit der vorliegenden Phase-III-Studie ANDRO-MEDA schließen wir somit nicht nur eine Evidenzlücke, sondern liefern auch einen wichtigen Beitrag. Die Kombination hatte ich eben schon genannt: Daratumumab, Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason zur Behandlung dieser schwerwiegenden Erkrankung. In der Studie ANDROMEDA wird der Vorteil der Kombination mit Daratumumab auf die Organfunktion über zahlreiche Endpunkte konsistent gezeigt. Daratumumab erhöht zum Beispiel signifikant die Wahrscheinlichkeit eines kardialen und renalen Ansprechens und verkürzt die Zeit bis zum Organansprechen. Unter der Kombination mit Daratumumab treten weniger schwere Organschädigungen auf. Das ist eine Abschwächung schwerwiegender Symptome. Die Vorteile der Hinzunahme von Daratumumab drücken sich dementsprechend in den Symptomendpunkten aus. Das Hauptsymptom der kardialen Beteiligung ist die Dyspnoe. Die Vorteile für den Patienten unter Daratumumab sind deutlich und relevant. So verlängert sich die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Dyspnoe um 17 Monate. Ebenfalls zeigt sich ein Vorteil im Gesundheitszustand, gemessen in der EQ-5D VAS. Auch in der Nutzenkategorie „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ sind statistisch signifikante Vorteile zugunsten des Daratumumab-Arms zu sehen. Dieses ist zum einen für den Endpunkt des allgemeinen Gesundheitszustands der Fall, zum anderen drückt sich dies in einer Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung der emotionalen Funktion um im Median 12 Monate aus. Beides setzt das konsistente Bild aus den Vorteilen in den organbezogenen Endpunkten als auch in der patientenberichteten Symptomatik fort. Auch das IQWiG erkennt den Zusatznutzen an, stuft diesen jedoch nur als gering ein. Aus unserer Sicht handelt es sich um einen in der Gesamtschau beträchtlichen Zusatznutzen, der sich insbesondere aus den zuvor zusammengefassten Endpunkten in der Morbidität ergibt. Aus unserer Sicht zeigt die Studie ganz klar, dass es unter Daratumumab zu einer spürbaren Linderung der Erkrankung kommt. Bei der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens ist dabei aus unserer Sicht zum einen besonders wichtig, dass die Stabilisierung der Organfunktion, Symptomatik und Lebensqualität und damit das Aufhalten der Verschlechterung ein Therapieziel ist. Zum anderen ist auch eine Verbesserung des Zustands anzustreben. In den individuellen Krankheitsverläufen der Patienten ist auch eine Verbesserung der Organfunktion möglich und damit auch der Symptomatik und Lebensqualität. Es ist davon auszugehen, dass insbesondere Patienten mit einer AL-Amyloidose, die eine sehr schlechte Ausgangslage haben, von einer Verbesserung stark profitieren. All diese Verbesserungen dürfen im Rahmen der Nutzenbewertung nicht ausgeblendet werden. Die Auswirkungen hinsichtlich der Verbesserung und der Verschlechterung sind daher aus unserer Sicht als patientenrelevant anzuerkennen. Aufgrund der konsistenten Ergebnisse in zahlreichen patientenrelevanten Endpunkten, der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, in der Studie ANDROMEDA sehen wir für die Kombination mit Daratumumab daher einen beträchtlichen Zusatznutzen in der Indikation der AL-Amyloidose. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Sindern, für diese Einführung. – Eine kurze Frage hätte ich eingangs an die Kliniker. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass bei der bei uns häufigsten Form, nämlich bei der AL-Amyloidose, in den zytogenetischen Untersuchungen des Knochenmarks sich bei mehr als 50 Prozent der Patienten eine Translokation finden ließe. Deshalb meine Frage: Welcher klinische Stellenwert ist einer solchen Translokation im vorliegenden Anwendungsgebiet beizumessen? Herr Sindern hat gesagt, je früher, desto besser, dass man intervenieren kann. Kommt einer solchen Translokation aus Ihrer Sicht eine prädiktive Bedeutung zu? Es wäre interessant, das zu Beginn zu wissen. – Herr Professor Wörmann.

Vielen Dank. Das ist genau die Frage, die wir in den letzten sechs Monaten bei Onkopedia diskutiert haben, nämlich die Frage, ob das nicht eigentlich eine maligne Erkrankung ist. Das ist in der ICD-Klassifikation bisher nicht so eingeordnet. Aber der Verlauf und das, was Sie herausgefischt haben, die genetischen Aberrationen, ist genau das, was uns in die Richtung motiviert, zu sagen: Es handelt sich um eine neoplastische Erkrankung. Das passt auch zu dem üblen Verlauf. Es ist ein relativ langsamer Verlauf, aber eine schreckliche Krankheit – wenn ich das so sagen darf. Das können Ihnen meine beiden Kollegen gleich noch bestätigen. Insofern ist es für uns in diesem Falle wichtig, dass, auch wenn die Patienten nicht in kurzer Zeit versterben, wir dankbar sind, dass die Symptomatik so hochgehängt wurde. Im Kleinen: Wir freuen uns auch, dass man hier eine randomisierte Studie gemacht hat, auch in dem Rahmen, was wir heute hier bisher diskutiert haben. Auch wenn es eine seltene Erkrankung und eine Erkrankung mit einem nicht einfach zu identifizierenden Patientengut ist, ist es möglich gewesen, eine aussagekräftige randomisierte Studie zu machen. Es muss von uns sehr positiv erwähnt werden, dass dieser Aufwand getrieben wurde. Insofern ist es für uns umso wichtiger, dass das, was die Patienten am meisten belastet, nämlich die Symptomatik, zum Beispiel neurologische Erkrankung, hämatopoetische Insuffizienz, aber gerade auch Herzinsuffizienz, durch Daratumumab ganz offensichtlich in bisher nicht erreichtem Ausmaß verbessert wurde. Die beiden Kollegen, die dabei sind: Herr Einsele hat die meisten Patienten mit multiplem Myelom in Deutschland, und Herr Schönland und Frau Hegenbart leiten die Amyloidose-Ambulanz in Heidelberg.

Danke schön. – Fangen wir mit Herrn Professor Einsele an.

Vielen Dank. – Ich kann nur bestätigen, was Herr Professor Wörmann gerade vorgetragen hat. Bei der Erkrankung AL-Amyloidose handelt es sich um eine Erkrankung der Plasmazellen, die tatsächlich zu 50 Prozent die chromosomale Aberration t(11; 14) aufweisen. Dies spielt insofern eine gewisse Rolle, als die Patienten, die diese Veränderung zeigen, in den meisten Fällen einen etwas schlechteren Verlauf zeigen. Wir versuchen diese Patienten einer Stammzelltransplantation ähnlich wie beim Myelom zuzuführen. Es gab gewisse Einzelberichte – das war eine Rückmeldung, die ich vom IQWiG gesehen habe –, dass das Bortezomib bei dieser Subgruppe von Patienten mit t(11; 14)-Translokation nicht ganz so gut anspricht. Man kann allerdings ganz klar festhalten: Die Therapie Bortezomib in Kombination mit einem Zytostatikum, zum Beispiel Cyclophosphamid mit Melphalan und Dexamethason, ist auch bei dieser Subgruppe sehr wirksam und ist eigentlich die Standardtherapie. Ich kann bestätigen, was Herr Professor Wörmann vorgetragen hat: dass diese Erkrankung – hier unterscheidet sie sich sehr vom multiplem Myelom – durch die Ablagerung in gewissen Organen zu einer erheblichen Dysfunktion führt. Wir sehen häufig Patienten mit einer ausgeprägten Herzinsuffizienz, die in ihrer körperlichen Belastbarkeit schwerst beeinträchtigt sind. Man sieht, dass sich unter einer entsprechenden Therapie die Herzbeteiligung zum Teil dramatisch zurückbildet. Ich kann mich an Patienten erinnern, die kaum mehr in der Lage waren, eine Treppe zu bewältigen, und die nach einer erfolgreichen Therapie wieder intensiv Sport getrieben haben. Die zweite Beeinträchtigung ist sicher die Beeinträchtigung der Niere, die zur Niereninsuffizienz, das heißt zur Dialysepflichtigkeit führen kann, die teilweise mit einer ausgeprägten Proteinurie einhergeht. Das heißt, die Patienten verlieren massiv Eiweiß. Es kommt zu schwersten Ödemen und damit zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Mobilität der Patienten. Ähnlich ist es beim Befall des Gastrointestinaltraktes mit zum Teil sehr ausgeprägten Diarrhöen. Das Krankheitsbild ist sehr früh mit einer zum Teil erheblichen, die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigenden Symptomatik verbunden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Einsele. – Ergänzend, Herr Professor Schönland.

Ich kann mich meinen Vorsprechern nur anschließen. Die Frage war ganz explizit: Kann man Translokation t(11; 14) als prädiktiven Marker verwenden? Dazu muss man wissen, dass die Untersuchungen zu Translokation t(11; 14) und Bortezomib-Therapie und auch anderen Therapien rein retrospektive Auswertungen waren, meistens unizentrisch. Da hat sich gezeigt, dass Patienten mit t(11; 14) etwas schlechter ansprechen und ein schlechteres längeres Überleben, progressionsfreies Überleben haben. Das hat in der klinischen Realität nicht dazu geführt, dass diesen Patienten Bortezomib vorenthalten wurde. Insofern muss man im Augenblick, wenn man das konservativ betrachtet, sagen: Translokation t(11; 14) ist kein prädiktiver Marker.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schönland. – Frau Teupen, Patientenvertretung, bitte.

Vielen Dank. – Ich finde es sehr gut, dass Daten zur Lebensqualität erhoben worden sind. Sie haben Daten zu Einzelitems bei dem EORTC QLQ-C30 nachgereicht, die Sie für relevant halten. Das sind verschiedene Items. Vielleicht können Sie oder auch die Experten ausführen, wie relevant das für die Patienten ist. Es geht um Taubheitsgefühl und Knöchelschwellungen usw. Wir möchten gerne sehen, wie das formal ist, aber auch, wie relevant für die Patienten.

Wer kann dazu vom pU etwas sagen?

Im Rahmen der Studie haben wir den EORTC QLQ-C30 eingesetzt und damit verbunden drei weitere Einzelitems. Wir sind so darauf gekommen, dass wir aus einer Publikation, in der Interviews mit von AL-Amyloidose betroffenen Patienten geführt wurden, elf Symptome herausgegriffen haben. Die Symptome, die für die Patienten relevant waren, konnten durch den EORTC QLQ-C30 bereits zum großen Teil abgedeckt werden, zum Beispiel die Symptome Fatigue oder Appetitlosigkeit. Es blieben letztendlich drei Symptome, die von den AL-Amyloidose-Patienten berichtet wurden, die nicht durch den QLQ-C30 abgedeckt worden sind. Die haben wir aus der Itembibliothek der EORTC entnommen. Das war einmal das Kribbeln in Händen und Füßen, die Schwellung an Gelenken und das Völlegefühl im Bauch- und Magentrakt. Alle anderen von den Patienten berichteten Symptome waren über den QLQ-C30 und den Zusatz der drei Einzelitems abgedeckt.

Danke schön, Frau Huschens. – Herr Wörmann.

Es ist überhaupt kein Zufall, dass diese Patienten in dieser Erhebung genau diese Ergebnisse gebracht haben, weil das typischerweise Symptome sind, die von Patienten auch bei niedrigerem CTCAE-Grad als schrecklich erlebt werden. Das ist zum Beispiel Neuropathie, Polyneuropathie, Kribbeln wird so erlebt. Selbst wenn das nur in Schweregrad I oder II eingestuft wird, ist es für Patienten sehr belastend. Fatigue hat genau dasselbe Problem. Auch bei einer geringen Einstufung nach dem Schweregrad wird es als schwer erlebt. Eine boshafte Bemerkung: Ich freue mich, dass es durch die Fragebögen so herauskommt. Aber Sie hätten auch mit uns reden können, dann hätten wir es Ihnen vorher gesagt.

Danke schön. Aber wir sind auf dem Weg von der eminenzbasierten Medizin zur evidenzbasierten Medizin, Herr Wörmann. Das begleiten wir doch beide konstruktiv. – Frau Müller, bitte.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer zu dem Thema, das wir gerade hatten, nämlich die EORTC-Einzelitems, die Sie aus dieser Liste hatten. Das war beim multiplen Myelom im Zusammenhang mit dem symptomatischen Progress schon Thema in der Anhörung eben. Das IQWiG hat dazu in der Bewertung ausgeführt, dass das nur in Verbindung mit einem bereits validierten Zusatzmodul statthaft wäre. Könnten Sie ausführen, wie Sie das sehen?

Wer möchte für den pU? – Frau Huschens.

Danke schön. – Wir haben den EORTC QLQ-C30 eingesetzt. Normalerweise, sagt die EORTC, kann zu diesem Kerninstrument ein symptomspezifisches Modul hinzugenommen werden. Wir haben sämtliche Recherchen nach Dossiereinreichung noch einmal überprüft. Es gibt keinen validierten Fragebogen speziell für die AL-Amyloidose, sodass es dann laut der Fragen und Antworten zum EORTC möglich ist, entsprechend Einzelitems zum Kernmodul hinzuzunehmen.

Danke schön. – Frau Müller, okay oder Nachfrage?

Das war die Frage, die ich hatte. Sie sagen, die EORTC sieht das anders als das IQWiG, gestattet es gerade dann, wenn kein entsprechendes Indikationsmodul dazu vorliegt, und das IQWiG sieht das andersherum. Also haben wir unterschiedliche Auffassungen, was das EORTC gestattet oder ermöglicht.