Oral hearing: Daratumumab (Neues Anwendungsgebiet: multiples Myelom, mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, Montag, Anhörungstag. Wir sind jetzt bei Daratumumab, neues Anwendungsgebiet in Kombi mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom nach bereits erfolgter Vortherapie. Wir haben zu diesem neuen Anwendungsgebiet die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Oktober 2021, die Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dann liegt eine gemeinsame Stellungnahme der DGHO, der DSMM und der GMMG vor. Als pharmazeutische Unternehmer haben Stellungnahmen abgegeben AbbVie Deutschland GmbH, Amgen GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH, GlaxoSmithCline GmbH und Roche Pharma AG und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir führen wieder ein Wortprotokoll und müssen deshalb die Anwesenheit feststellen. Für Janssen-Cilag müssten zugeschaltet sein Herr Dr. Sindern, Herr Dr. Drießen, Frau Schulat und Frau Kerßenboom, für die AkdÄ Herr Professor Ludwig und Herr Dr. Spehn, für die DGHO Herr Professor Wörmann, für die DSMM Herr Professor Einsele – den sehe ich nicht; Fragezeichen – , für die GMMG Frau Professor Weisel, für Amgen Frau Camdere und Frau Dr. Floßmann, für Bristol Frau Land und Frau Ludwig, für AbbVie Frau Dr. Barbus und Herr Strangl, für Glaxo Frau Hülsmans und Frau Adad, von Roche Frau Dr. Riplinger und Herr Scherrer und für den vfa wieder Herr Dr. Rasch. – Danke schön. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer zunächst die Gelegenheit geben, in den Wirkstoff im konkreten Anwendungsgebiet einzuführen und zur Dossierbewertung des IQWiG Stellung zu nehmen, und danach machen wir unsere Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das? Herr Sindern vermutlich?

Das mache ich, genau. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst einmal vielen Dank, dass wir die Möglichkeit haben, heute die aus unserer Sicht wichtigsten Punkte darzustellen. Bevor ich dazu komme, möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und den Kollegen kurz vorstellen. Frau Ronja Kerßenboom und Frau Christina Schulat sind Gesundheitsökonominnen aus der Abteilung Marktzugang und heute für die Fragen zum Dossier verantwortlich. Herr Dr. Stefan Drießen ist in der Medizinabteilung für Daratumumab in der Indikation des multiplen Myeloms zuständig. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite den für die Nutzenbewertung zuständigen Bereich bei Janssen. Die Patienten in der vorliegenden Indikation befinden sich in der Rezidivsituation nach einer oder mehr Vortherapien. Es besteht bereits Refraktärität, und die Patienten erleben einen erneuten Progress der Erkrankung. Ich will in den einleitenden Worten speziell auf die Population im Anwendungsgebiet eingehen, in der die Patienten mindestens zwei Vortherapien erhalten haben. Für diese Population sehen wir im Gegensatz zum IQWiG einen Zusatznutzen der Kombination mit Daratumumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Der Zusatznutzen und Vorteil der Kombination mit Daratumumab zeigt sich insbesondere in der Morbidität und der Lebensqualität. Ein wichtiges Thema in dieser Anhörung sind daher aus unserer Sicht die Endpunkte in der Kategorie der Morbidität; und darauf will ich im ersten Teil eingehen. Dem Rezidiv und den damit verbundenen Symptomen und Komplikationen geht zunächst einmal ein Wachstum des Tumors voraus. In der klinischen Verlaufskontrolle wird der Progress durch objektive Bildgebung und Laborparameter definiert. Das ist der Endpunkt, der als PFS etabliert und für die klinische Verlaufskontrolle relevant ist. Der Progress ist relevant, um klinische Maßnahmen ergreifen zu können. Er ist relevant, weil damit auch eine Prognose verbunden ist, eine für den Patienten oftmals belastende Prognose über die spürbaren Folgen und über einen Zeitverlauf. Um einen im Sinne der Nutzenbewertung auswertbaren Endpunkt für das Progressionsgeschehen zu haben, haben wir den Endpunkt symptombegleitete Progression definiert. Wir verknüpfen dazu zwei etablierte Größen: erstens das über IMWG-Kriterien gemessene PFS und zweitens die für den Patienten spürbare Symptomatik. Über diese beiden Größen identifizieren wir das patientenrelevante Progressionsgeschehen. Es besteht dahin gehend Einigkeit mit dem IQWiG, dass Progression patientenrelevant ist, wenn sie symptombezogen ist. Wir sind in der schriftlichen Stellungnahme auf die vom IQWiG angesprochenen Fragen zur Operationalisierung eingegangen, zum Beispiel warum das gewählte Zeitfenster ein sinnvolles Zeitfenster ist und warum die den patientenrelevanten Progress qualifizierenden Symptome sachgerecht und anerkannt sind. Sofern dazu weitere Fragen bestehen, gehen wir darauf sehr gerne im weiteren Verlauf der Anhörung ein. Aus unserer Sicht kann der Endpunkt symptombegleitete Progression daher als patientenrelevant für die Nutzenbewertung im multiplen Myelom anerkannt werden. Nicht immer ist ein Progressionsgeschehen direkt mit einer Symptomatik verbunden, die klinisch zum sofortigen Handeln zwingt. Wenn aber nach einer Progression der Gesamtbefund ergibt, dass ein Symptom droht oder eine Komplikation bevorstehen kann, ist das der Grund für eine erneute Therapieentscheidung. Das Ereignis ist dann aus unserer Sicht ebenso patientenrelevant, weil dadurch ein möglicherweise schwerwiegendes Symptom verhindert wird. Auch darauf würden wir gerne im Verlauf der Anhörung eingehen. Im zweiten Teil meiner einführenden Worte will ich zusammenfassen, warum aus unserer Sicht die Daten aus der APOLLO-Studie zeigen, dass ein quantifizierbarer Zusatznutzen für die Daratumumab-Kombination vorliegt. Für die eben genannte symptombegleitete Progression lässt sich das Risiko deutlich und signifikant reduzieren. Das Hazard Ratio beträgt im letzten Datenschnitt 0,59. Die Kombination mit Daratumumab verzögert auch die Folgen des Progressionsgeschehens; denn es zeigen sich konsistent dazu Vorteile in den PRO-Endpunkten aus den QLQ-C30 bzw. mit 20 Symptom- und Funktionsskalen. Mit unserer Stellungnahme haben wir auch Analysen zur Zeit bis zur dauerhaften Verbesserung bzw. Verschlechterung eingereicht. Die Relevanz und Methodik dieser Analysen wurden zuletzt auch hier im Rahmen von Nutzenbewertungen diskutiert. Die von uns zur Ableitung des Zusatznutzens gewählten Analyseformen stellen dabei jeweils eine konservative Analyse, das heißt zuungunsten der Daratumumab-Kombination dar. Signifikante Vorteile zeigen sich trotz der konservativen Analysen in den Symptomen Fatigue und Dyspnoe sowie den Skalen der emotionalen Funktion, der Rollenfunktion und der Zukunftsperspektive. Die zugehörigen Hazard Ratios, die zwischen 0,35 und 0,65 liegen, belegen die deutlichen Vorteile von Daratumumab in Symptomatik und Lebensqualität. Lassen Sie mich zum Abschluss ein Wort zum Umfang der nachgereichten Daten sagen. Der erneute Zuschnitt aller Daten war aufgrund der kurz vor Dossiereinreichung erfolgten Anpassung der zVT erforderlich. Der zuvor im Dossier vorgenommene Zuschnitt folgte einem Beratungsgespräch. Zusammen mit dem neuen Zuschnitt haben wir zudem die nach Dossiereinreichung verfügbar gewordenen reiferen Daten nachgereicht. Darin enthalten sind Daten zum Gesamtüberleben. Die für die regulatorischen Behörden wichtige Alpha-Spending-Funktion hat keine zusätzliche statistische Auswertung erlaubt. Wir erwarten die nächste statistische Auswertung für den dann bereits finalen Datenschnitt innerhalb der ersten Hälfte des kommenden Jahres. In der Gesamtschau gehen wir jetzt von einem aus unserer Sicht klar gegebenen und quantifizierbaren Zusatznutzen aus, der sich in den patientenrelevanten Vorteilen in der Morbidität und Lebensqualität zeigt. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. An den ersten Teil Ihrer Ausführungen, in dem Sie auf die Progression Bezug genommen haben, möchte ich gerne anknüpfen. Ich habe zwei Fragen an die Kliniker. Wir wissen, dass nach dem zugelassenen Anwendungsgebiet von Pd diese Kombinationstherapie nur für Erwachsene mit einer Krankheitsprogression unter der letzten Therapie zugelassen ist. In der Studie APOLLO haben wir jedoch gesehen, dass hier auch Erwachsene eingeschlossen worden sind, die eine Krankheitsprogression nach der letzten Therapie erlitten haben. Deshalb stellt sich die Frage, welche klinische Relevanz dem Unterschied im Auftreten der Krankheitsprogression unter oder nach der letzten Therapie aus Ihrer Sicht beizumessen ist, auch im Hinblick auf die Therapieentscheidung. Also, gibt es überhaupt einen relevanten Unterschied, oder ist das egal? Dann der zweite Teil der Frage: Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme übereinstimmend, dass Pd Teil des Therapiestandards für Erwachsene mit einer Lenalidomid-refraktären Erkrankung oder einer Vortherapie mit einem Proteasom-Inhibitor darstelle. Können Sie uns vielleicht bitte etwas genauer den therapeutischen Stellenwert von Pd für die Behandlung Erwachsener mit mindestens einer Vortherapie erläutern? Also, erster Teil unter oder nach, gibt es da einen praktischen behandlungsrelevanten Unterschied, und zweiter Teil Stellenwert. Wer möchte dazu von den Klinikern etwas sagen? – Keiner. – Frau Weisel.

Vielen Dank. – Ich muss mich vorab entschuldigen, vor mir sind Bauarbeiten. Ich hoffe, dass es jetzt ruhig bleibt. – Die erste Frage ist inzwischen ein relativ seltenes Szenario geworden, dass wir in der Myelomtherapie eine lange therapiefreie Zeit begleiten. In der Regel befinden sich die Patienten unter einer Dauertherapie, das heißt, wenn eine Progression auftritt, wird sie bei der Mehrzahl der Patienten heutzutage unter einer laufenden Therapie stattfinden und entspricht damit nach den IMWG-Kriterien der Refraktärität oder der Progression. Es gibt bei der Studie eine Besonderheit, nämlich dass Patienten ab dem ersten Rezidiv in die APOLLO-Studie eingeschlossen wurden. Das ist auch nicht die Zulassung von Pd. Da gibt es durchaus noch Patienten, die zum Beispiel nach einer Hochdosistherapie vielleicht nur über zwei Jahre eine Erhaltungstherapie oder eine zeitlimitierte Erhaltungstherapie hatten, die tatsächlich auf ein therapiefreies Intervall kommen können. – Insgesamt ist es, wenn man die Rezidivpopulation betrachtet, sicherlich eine Minderheit. Zu Ihrer zweiten Frage kann man sagen, dass Pomalidomid/Dexamethason sicherlich eine sehr relevante Standardtherapie im Rezidiv darstellt, insbesondere bei mit Lenalidomid vorbehandelten oder Lenalidomid refraktären Patienten. Wir sehen auch immer wieder unter retrospektiven Analysen oder Datenaufarbeitung, wie zum Beispiel in der großen MAMMOTH-Studie zu refraktären Patienten, dass es eines der am häufigsten eingesetzten und auch der effektivsten Regime darstellt, allerdings geht unser klinischer Trend ganz klar dahin, auch Pomalidomid/Dexamethason in einer Triplekombination anzubieten und nicht nur als Doublette, wie es noch war, als diese Studien designt wurden. Da hat uns sicherlich die Erkenntnis eingeholt.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Jetzt hat sich Herr Dr. Spehn gemeldet. Ich gebe zu Protokoll, dass sich Herr Professor Einsele um 14:35 Uhr eingewählt hat. – Herr Dr. Spehn, AkdÄ, bitte.

Es ist eigentlich eben schon gesagt worden. Das einzige, was noch hinzuzufügen wäre, meine ich, ist, dass eine Progression unter Therapie in aller Regel prognostisch ein Stück schlechter ist, als wenn die Progression in einem längeren therapiefreien Intervall stattfindet. Aber ansonsten ist das andere schon beschrieben.

Danke schön, Herr Dr. Spehn. – Herr Professor Einsele.

Vielen Dank. – Vielleicht auch noch mal zur Bestätigung dessen, was Frau – –

Herr Professor Einsele, können Sie etwas näher ans Mikrofon gehen oder den Ton etwas lauter stellen, man versteht Sie kaum.

Ist es jetzt besser?

Ja.

Sehr gut. – Die Myelomtherapie hat sich insofern verändert, als dass wir zunehmend mehr Substanzen bereits in der Erstlinientherapie einsetzen. Induktionstherapien sind häufig schon vier Substanzen, und in der Erhaltung wird dann Lenalidomid eingesetzt, das heißt, im Durchschnitt mindestens fünf, sechs Substanzen bereits in der Erstlinientherapie. Dementsprechend werden die Optionen für die Zweit- oder Drittlinientherapie immer geringer. Klar ist, dass ein Patient, der unter der Therapie mit Lenalidomid – das ist meist die Erhaltungstherapie – nach der Stammzelltransplantation oder auch beim nicht transplantationsfähigen Patienten ist Lenalidomid-Dauertherapie eigentlich Standard, dass es für diese Patienten relativ wenig Bedeutung hat, ob der Rückfall unter der Therapie oder, wie Frau Weisel es angesprochen hat, sehr selten nach kurzem Absetzen der Therapie auftritt. Wir werten einen Rückfall innerhalb der ersten 60 Tage nach Abschluss einer Therapie ähnlich wie das Auftreten eines Rückfalls unter der Therapie. Damit ist letztendlich die Therapie für den Patienten, der unter laufender Therapie oder kurz nach dem Absetzen oder Stoppen der Therapie einen Rückfall erleidet, ähnlich zu werten. Insgesamt ist es sicher so, dass Pomalidomid/Dexamethason eine sehr wesentliche Komponente der Zweit- und Drittlinientherapie für die Patienten mit Myelom darstellt und damit aus meiner Sicht auch die Kontrollgruppe adäquat behandelt ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Einsele. – Weitere Wortmeldungen sehe ich nicht. – Gibt es Fragen? – Wer möchte beginnen? – Herr Blindzellner, GKV-SV.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich hätte eine Frage an die Kliniker und an die AkdÄ bezüglich der Nebenwirkungen. Die Europäische Arzneimittelbehörde weist insbesondere bei den Infektionen darauf hin, dass diese in der Studie bei den älteren Patientinnen und Patienten häufiger aufgetreten sind. Meine Frage an Sie wäre, wie Sie das in der Klinik erleben. Sind die Infektionen in dieser Dreifachkombination ein Problem, und wie kann man damit umgehen? – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Blindzellner. – Frau Professor Weisel, bitte.

Vielen Dank. – Das ist in der Tat eine relativ konsistente Beobachtung, die wir nach Einführung der monoklonalen Antikörper, insbesondere der monoklonalen Anti-CD38-Antikörper hatten, dass es in allen Studien zu einer gewissen Verschiebung zu mehr Infektionen in dem Antikörperarm kam. Insgesamt muss man sagen, das ist, denke ich, relevant. Die Patienten sind in der Regel länger unter Therapie, was sehr günstig ist, weil sie länger ansprechen. Aber im klinischen Alltag ist es sehr gut handhabbar, und wir haben nie den Eindruck, dass sich Patienten im klinischen Alltag einem besonderen Risiko aussetzen, was wir nicht durch entsprechende Supportivtherapie oder frühzeitiges Einschreiten beherrschen könnten. Es ist sicherlich etwas, was sich im klinischen Alltag durchaus abbildet, dass wir, seit wir monoklonale Antikörper einsetzen, hier die Supportivtherapie gerne intensivieren, aber das ist Routine und für mich im klinischen Alltag kein erhebliches Risiko.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Herr Spehn, Sie haben sich gemeldet.

Wir sehen es genauso, sehen aber die Handhabbarkeit der Infekte nicht so ganz einfach. Wenn wir die Daten aus der APOLLO-Studie, um die es hier geht, ansehen, sind mehr SUE, das sind mehr Infekte – das haben wir gesagt –, Pneumonien 16 : 6,8 Prozent und für Handhabbarkeit die therapiebedingten Todesfälle 5 im Daratumumab/Pomalidomid/Dexamethason-Arm und keiner im Kontrollarm. Also 3,5 Prozent : 0. Ob das statistisch signifikant ist, wissen wir jetzt nicht. Aber da ist auch ein Unterschied in der therapiebedingten Mortalität. Das heißt, die Toxizität ist bei einem kleinen Teil der Patienten höher, ja, aber nach diesen Daten nicht handhabbar.

Danke schön. – Dazu eine Wortmeldung von Herrn Professor Einsele, dann würde ich Frau Weisel noch mal das Wort geben und anschließend Frau Pitura.

Eine Veränderung, die man ganz sicher unter den Anti-CD38-Antikörpern sieht, ist eine gewisse Lymphopenie; die hatten wir hier im Rahmen der Nebenwirkungen der Dreifachtherapie beschrieben. Aber ich bin da ganz bei Frau Weisel: Ich glaube, durch eine gute supportive Therapie lässt sich das weitgehend kontrollieren, und man darf, glaube ich, nicht außer Acht lassen, dass die Dauer der Therapie im experimentellen Arm 11,5 Monate und im Standardarm 6,6 Monate betrug. Das heißt, allein die Dauer unter Therapie war im experimentellen Arm deutlich länger, was mit einer Zunahme von Nebenwirkungen und damit auch infektiösen Komplikationen einhergeht. Unsere Erfahrung ist letztendlich, dass sich Kombinationen mit einem Anti-CD38-Antikörper eigentlich mit einer guten Supportivtherapie sehr effektiv und auch sehr sicher für den Patienten gestalten lassen.