Oral hearing: Selumetinib (Neurofibromatose (≥ 3 bis < 18 Jahre, Typ 1))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im Anhörungsverfahren nach § 35 a, konkret Selumetinib, ein Orphan, gelegentlich der Markteinführung im frühen Nutzenbewertungsverfahren. Basis des heutigen Anhörungsverfahrens ist die Dossierbewertung des G-BA vom 15. November 2011, zu der AstraZeneca und Alexion Pharma als pharmazeutische Unternehmer Stellung genommen haben, außerdem Herr Professor Dr. Rosenbaum, Chefarzt der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Sana Kliniken in Duisburg, und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit überprüfen, weil wir Wortprotokoll führen und insoweit dokumentiert sein muss, wer heute dabei war. Zugeschaltet sind für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca Frau Emmermann, Frau Specht, Herr Dr. Bergner und Herr Dr. Masurat, zudem Herr Professor Dr. Rosenbaum sowie für den vfa Herr Bussiliat. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte des Wirkstoffes und auf die Dossierbewertung einzugehen. Anschließend würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Bitte schön, Frau Emmermann, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Guten Morgen, sehr geehrte Damen und Herren! Danke für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, an dieser Stelle kurz einige Vorbemerkungen zu machen. Gemeinsam mit mir sind Aljona Specht, Market Access AstraZeneca, Sven Bergner aus dem Bereich Medical Evidence Oncology ebenfalls von AstraZeneca und Dr. Florian Masurat zugeschaltet, der uns bei der Erstellung des Dossiers unterstützt hat. Mein Name ist Antje Emmermann; ich leite den Geschäftsbereich Market Access bei Alexion, der nun bei AstraZeneca für die seltenen Erkrankungen zuständig ist. – Zunächst gehe ich kurz auf das Krankheitsbild und das Zulassungsgebiet von Selumetinib ein, bevor ich noch einige spezifische Punkte aufgreife. Wir sprechen heute über Neurofibromatose Typ 1 oder NF1. Dabei handelt es sich um eine seltene, unheilbare monogenetische Erkrankung des Nervensystems, die in den meisten Fällen schon vor dem sechsten Lebensjahr diagnostiziert wird. Bei ungefähr der Hälfte der Kinder entsteht die Erkrankung durch eine Neumutation des NF1-Gens, also ohne eine familiäre Vorgeschichte. NF1 ist durch Pigmentflecken auf der Haut, sogenannte Café-au-lait-Flecken, und Verkrümmungen der langen Röhrenknochen mit nachfolgenden Fakturen und seitlichen Verdrehungen der Wirbelsäule gekennzeichnet. Die Mehrzahl der Kinder mit NF1 weist individuell unterschiedlich ausgeprägte Entwicklungsverzögerungen, motorische sowie Lern- und Verhaltensstörungen und Einschränkungen der kognitiven Leistungen auf. Bei den meisten Patienten entwickeln sich an den Nerven Tumoren, die überall im Körper auftreten können. Diese Nervenscheibentumoren können oberflächlich auf der Haut auftreten oder als sogenannte plexiforme Neurofibrome diffus größere Nervenäste infiltrieren und in tiefe Gewebe eindringen. Sie wachsen besonders schnell im Kindesalter. Es werden jährliche Wachstumsraten von bis zu 90 Prozent beschrieben. Dabei kann das Tumorvolumen mit bis zu 4 Litern enorm sein. Bei circa 10 Prozent der Patienten entarten die Tumoren bösartig und verkürzen die Lebenserwartung im Schnitt um 8 bis 15 Jahre. Je nach Lokalisation und Größe der Tumoren ergeben sich lebenslange heterogene Belastungen und zum Teil sehr schwerwiegende Verläufe. Die Kinder können in der Motorik, der Atmung, der Darm- und Blasenfunktion oder der Sehfähigkeit und der Lernfähigkeit eingeschränkt sein. Viele Kinder und Jugendliche leiden unter schwer behandelbaren tumorassoziierten neuropathischen Schmerzen. Die meisten dieser Kinder haben äußerliche Entstellungen, die erhebliche negative Auswirkungen auf die Entwicklung und das Selbstbild haben. Es kommt zu Ausgrenzungen in der Schule und Schwierigkeiten beim Aufbau sozialer Kontakte, und dies betrifft die ganze Familie. Bislang gab es für Patienten mit plexiformen Neurofibromen, die inoperabel sind, also wegen ihrer Lage oder Größe nicht vollständig entfernt werden können, keinerlei kausale Therapie, die über eine rein symptomatische Behandlung hinausgeht. Für diese Patienten steht nun mit dem Proteinkinaseinhibitor Selumetinib erstmals eine zugelassene Therapie zur Verfügung. Selumetinib stoppt das durch die NF1-Mutation hervorgerufene übermäßige Zellwachstum der Neurofibrome und kann dieses sogar umkehren. Während vorangegangene Studien mit unterschiedlichen Wirkstoffen in der Indikation NF1 PN lediglich Verbesserungen in der Time to Progression und nur ein niedriges Ansprechen zeigen konnten, wurde in der SPRINT-Studie unabhängig von der Lokalisation erstmalig ein schnelles, deutliches und anhaltendes Tumoransprechen gezeigt. Im Einzelnen zeigte sich unter der Behandlung innerhalb der maximalen Beobachtungszeit von bis zu drei Jahren eine Reduktion des Progressionsrisikos um 96 Prozent. Zudem konnte unter der Behandlung mit Selumetinib das Tumorwachstum nicht nur verlangsamt oder aufgehalten, sondern sogar reduziert werden. Schließlich konnte das Tumorvolumen im Mittel um 9 Prozent pro Jahr reduziert werden. Bei zwei Drittel der Kinder und Jugendlichen wurde eine klinisch signifikante Tumorreduktion erreicht. Im Folgenden nenne ich lediglich vier Bereiche, in denen sich durch das Tumoransprechen sehr relevante Effekte zeigen. Erstens berichteten unter der Behandlung mit Selumetinib über die Hälfte der Kinder und Jugendlichen von einer klinisch relevanten Schmerzlinderung, die im Median bereits nach weniger als zwei Monaten auftrat. Zweitens hatten zwei Drittel der Kinder und Jugendlichen bei Studienbeginn eine motorische Dysfunktion. Unter der Behandlung mit Selumetinib verbesserten sich die motorischen Funktionen. Patienten können zum Beispiel wieder ihre Beine bewegen, auf ihren Zehenspitzen stehen oder wieder mit Altersgenossen spielen und Sport ausführen. Drittens berichtete ein Großteil der Patientinnen und Patienten, dass sich unter der Behandlung mit Selumetinib ihr allgemeiner Gesundheitszustand, insbesondere die tumorabhängige Morbidität, viel oder sogar sehr viel besserte. Viertens berichtete ein Viertel der Kinder und Jugendlichen von einer klinisch relevanten Verbesserung der Lebensqualität innerhalb des ersten Jahres. Insgesamt ist die vorliegende Studie die bislang umfassendste Erfassung dieses sehr komplexen Krankheitsbildes. Zusammen mit den Daten aus der natürlichen Verlaufsstudie ergibt sich ein deutliches Gesamtbild der positiven Effekte einer Therapie mit Selumetinib. Bei einem bislang hohen ungedeckten medizinischen Bedarf wird zum ersten Mal eine klinisch signifikante Reduktion des Tumorvolumens, eine spürbare Verbesserung der Krankheitssymptome, insbesondere der Schmerzen, und eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht. – Jetzt freuen wir uns auf den Austausch mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Emmermann, für diese Einführung. – Meine erste Frage zur Einführung geht an Herrn Professor Dr. Rosenbaum. Herr Rosenbaum, Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme sehr umfänglich ausgeführt, dass die Lebenssituation der betroffenen Patienten nur mit großen Schwierigkeiten, wenn überhaupt, adäquat in wissenschaftlichen Studien statistisch erfasst werden könne. Sie bringen dafür eine ganze Reihe von Beispielen, angefangen von der eben auch schon angesprochenen Problematik der Entstellungen bis hin zur Tumorvolumenreduktion. Für mich wäre es ganz wichtig, dass Sie das, was Sie in der schriftlichen Stellungnahme schon dargelegt haben, hier vielleicht noch einmal kurz zu Protokoll geben könnten. Können Sie deshalb bitte ausführen, wie Sie die Lebenssituation der betroffenen Patienten und, wie gesagt, die damit verbundenen Erfassungsprobleme sehen und dabei insbesondere auf die Relevanz des Endpunktes Tumorvolumenreduktion für die Patientinnen und Patienten eingehen? Sie schreiben, das könne zum einen dazu beitragen, dass am Ende ein zunächst inoperabler Tumor möglicherweise operabel wird, aber dass es auch andere Gesichtspunkte betreffen kann. Das fand ich sehr interessant, weil wir da im Grenzbereich zwischen Statistik, Wahrscheinlichkeitsrechnung und gefühlten Verbesserungen sind. – Bitte schön, Herr Professor Rosenbaum.

Das will ich sehr gerne tun. – Das Problem ist, dass es sich auf der einen Seite natürlich um eine seltene Erkrankung handelt und die plexiformen Neurofibrome auf der anderen Seite auch noch einmal ein seltener Aspekt dieser Erkrankung sind. Das heißt, immer, wenn ich eine Therapie beurteilen will und das statistisch signifikant darzustellen versuche, dann scheitere ich bei dieser Erkrankung, weil ich von Anfang an eine kleine Zahl von Patienten habe. Außerdem ist je nach Lokalisation, je nach Größe des Tumors die individuelle Symptomatik, die das plexiforme Neurofibrom verursacht, eine ganz unterschiedliche. Das macht eine Auswertung über alle Patienten sehr schwierig. Zu den Beispielen, die Sie genannt haben, die ich in meiner schriftlichen Stellungnahme erwähnt habe. Die eine Patientin hat ein großes plexiformes Neurofibrom im Hals. Durch den Tumordruck ist es zu einer erheblichen Verkrümmung der Wirbelsäule gekommen; das musste operiert werden. Das hätte man auch so operieren können, aber die Chirurgen hatten uns damals gesagt: Es ist schwierig, diese Wirbelsäule überhaupt zu erreichen, weil praktisch der gesamte Hals von Tumorgewebe ausgefüllt war. In der Situation haben wir mit einem MEK-Inhibitor gestartet und konnten den Tumor in seiner Größe über einen Zeitraum von sechs Monaten deutlich reduzieren, sodass dann die Operation mit einem geringeren Risiko durchgeführt werden konnte. Die Therapie wurde gut vertragen, sodass die Eltern nach der Operation gesagt haben: Wir hätten es gern, wenn unsere Tochter das Medikament weiterhin nimmt, weil wir das Gefühl haben, die Halssilhouette des Kindes und die Kopfbeweglichkeit verbessern sich. - Dies wurde übrigens auch von der Physiotherapeutin damals bestätigt. Das alles sind Dinge, die man nicht richtig messen kann, die aber bei dieser Patientin auf jeden Fall zu einer deutlichen Verbesserung geführt haben. Ein anderes Beispiel ist eine Patientin mit einem relativ kleinen plexiformen Neurofibrom im Oberlid, was aber dazu geführt hat, dass das Lid immer heruntergefallen ist und dadurch die Sehkraft beeinträchtigt wurde. Das ist zweimal operiert worden, teilreseziert worden, was jeweils dazu geführt hat, dass nach der Operation das Neurofibrom wieder angewachsen ist. Diese Patientin haben wir auch behandelt. Das Neurofibrom ist natürlich nicht weggegangen, war dann aber so klein, dass sozusagen das Herunterdrücken des Oberlides etwas reduziert wurde und die Patientin selber gesagt hat: Ich merke, dass das kleiner geworden ist, weil ich mit dem Oberlid weniger häufig an die Innenseite des Brillenglases stoße. – Ja, wie wollen Sie das messen? Aber ich bin trotzdem davon überzeugt, dass das eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität dieser Patientin ist. Ich habe gerade vor fünf Tagen noch mit einer Mutter einen E-Mail-Austausch gehabt, deren kleines Kind wir seit ungefähr acht Monaten mit Selumetinib behandeln. Da gab es eine Volumenreduktion, die jetzt gerade über der Signifikanzgrenze ist, aber die Eltern sagen: Wir sind davon überzeugt, dass unserem Kind das guttut, weil das ein Neurofibrom ist, das im Hals, in der Wange wächst und in die Zunge einwächst. Die Sprache des Kindes ist verbessert, die Zunge ist verkleinert, die Zunge hängt nicht ständig aus dem Mund heraus. Dadurch ist das Kind im Kindergarten auch weniger blöden Bemerkungen ausgesetzt. Das fängt ja im Kindergarten an, dass die Kleinkinder, selbst wenn sie sich ihrer Entstellung nicht bewusst sind, dies aber von anderen Kindern oder auch von anderen Eltern widergespiegelt bekommen und ständig darauf angesprochen werden. Ich denke, das macht etwas mit diesen Kindern und den Familien und beeinflusst die Entwicklung. Die Mutter hat mir in diesem Fall sehr eindrücklich geschildert, dass das eben jetzt nicht mehr der Fall ist, seitdem der Tumor etwas kleiner geworden ist. Sie sagte mir: Der Junge kann sich jetzt entwickeln wie ein ganz normales Kind.

Herzlichen Dank, Herr Professor Rosenbaum. – Jetzt habe ich mehrere Wortmeldungen: Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung, beginnt.

Ich habe eine Frage ebenfalls an Sie, Herr Professor Rosenbaum: Ist denn unter einer Nichttherapie oder BSC eine Spontanheilung möglich, können sich diese Fibrome auch wieder zurückbilden? Die zweite Frage: Ist zu erwarten, dass sich, wenn man nichts macht, die Lebensqualität und die Schmerzen verbessern? Dies wurde nachgewiesen in dieser Studie, die Patienten wurden befragt. Gleichwohl haben wir keine Kontrollgruppe; das ist ja das Problem. Deswegen die Frage: Wie schätzen Sie das klinisch ein? Gibt es Spontanheilung, gibt es Spontanrückbildung und ist zu erwarten, dass sich auch unter keiner Therapie eine Verbesserung der Lebensqualität und der Schmerzen etc. zeigen würde?

Danke schön, Frau Bickel. – Sie sind direkt angesprochen, Herr Rosenbaum.

Ich kann auf beide Fragen gleichermaßen mit Nein antworten. Die plexiformen Neurofibrome bilden sich nicht zurück. Manche Patienten berichten, sie haben den Eindruck, dass das Volumen manchmal etwas schwankt. Das liegt daran, dass der zelluläre Anteil dieser Tumoren relativ gering ist und dass sich relativ viel kollagene Matrix in diesen Tumoren befindet, was auch für die weiche Tastkonsistenz verantwortlich ist; das ist flüssigkeitshaltig. Damit kann man natürlich – je nach Außentemperatur, nach Einstrom oder Abstrom von Blut – manchmal den Eindruck haben, dass das stärker geschwollen oder weniger geschwollen ist; aber der Tumor als solcher bildet sich nicht zurück. Insofern ist auch nicht zu erwarten, dass sich die durch den Tumor ausgelöste Symptomatik zurückbildet, zum Beispiel Schmerzen oder was auch immer. Man muss den natürlichen Verlauf ein wenig berücksichtigen. Plexiforme Neurofibrome haben ihr größtes Wachstumspotenzial im jungen Kindesalter, und jenseits des 8. Lebensjahres sinkt die Wachstumsgeschwindigkeit. Das heißt, bei einem kleinen Kind kann ich eher davon ausgehen, dass die Symptomatik durch den Tumor noch schlimmer wird, wohingegen es bei einem 14-, 15-Jährigen wahrscheinlich so bleiben wird, wie es ist, und nicht mehr wesentlich schlimmer werden wird. Aber es wird definitiv nicht besser.

Danke schön, Herr Professor Rosenbaum. – Frau Bickel, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank. Ich würde dann später noch andere Fragen stellen.

Ja, klar. – Wunderbar, danke. – Frau Teupen.

Wir haben zwei Fragen, eine davon an Herrn Professor Rosenbaum. – Sie haben gesagt, dass die Vielzahl der Endpunkte auch relevant sein kann. Nun sind einige Endpunkte von der FB Med als nicht patientenrelevant bewertet worden oder in der Methodik schwierig zu erfassen, zum Beispiel die Entstellung, außerdem der Apnoe-Hypopnoe-Index, aber auch den Exophthalmus. Dazu hätten wir gerne Ihre Einschätzung. Außerdem noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Es wird auch in der Nutzenbewertung kritisch angemerkt, dass nicht über alle Patienten nach Studienabschluss die Effekte weiter gemessen wurden. Das sind, wenn ich das richtig sehe, sechs Patienten, also 12 Prozent. Vielleicht können Sie aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers die Relevanz erläutern, warum Sie das nicht gemacht haben.

Danke schön, Frau Teupen. – Fangen wir wieder mit Herrn Rosenbaum an.

Die Lebensqualität bzw. die Entstellung ist tatsächlich eines der Hauptprobleme von plexiformen Neurofibromen, insbesondere wenn sie sich an sichtbarer Stelle befinden, also zum Beispiel im Gesicht. Das ist das Problem, mit dem die Eltern oder die Patienten kommen und wo sie eine Besserung erwarten, die mir viele Eltern und auch Patienten so zurückspiegeln. Aber man kann dieses Weniger an Entstellung nicht messen. Man könnte zwar mit Lebensqualitätsbefragungen schauen – da gibt es ja etablierte Instrumente – , ob sich die Lebensqualität verbessert hat; aber Entstellung selber ist schwierig zu messen. Zum anderen haben Sie die Atmung angesprochen. Wenn ein plexiformes Neurofibrom zum Beispiel die Atmung behindert, dann könnte man Sauerstoffsättigung und ähnliche Dinge tatsächlich objektiv messen – ich glaube schon, dass das geht –; aber das sind Einzelfälle. Bei meinen Patienten würde das genau auf einen von 1.000 Patienten zutreffen, bei dem ich damit den Erfolg einer Therapie messen könnte. Exophthalmus ist auf der einen Seite teilweise auch subjektiv. Auf der anderen Seite gibt es Exophthalmometer. Ein Augenarzt könnte also das Ausmaß des Exophthalmus bzw. das Zurückgehen des Exophthalmus relativ objektiv bestimmen. Aber es sind wahrscheinlich auch nur wenige Fälle, auf die das dann zutrifft.

Danke schön, Herr Professor Rosenbaum. – Die zweite Frage betraf den Punkt, wieso die Nachbeobachtung nur bei diesen sechs Patienten stattfand. – Herr Dr. Masurat.

Für die Zeit nach der Beobachtung liegen uns leider tatsächlich keine weiteren Daten vor. Dazu muss man noch einmal sagen, dass die Verantwortung für die Studie eben nicht bei uns lag, bei AstraZeneca, sondern sie vom NCI durchgeführt worden ist, also vom National Cancer Institute, und wir somit keinen Einfluss auf das Protokoll hatten.

Danke schön, Herr Dr. Masurat. – Frau Teupen, sind Ihre Fragen damit beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Danke schön. – Dann erhält Frau Meidtner von der FB Med das Wort.

Ich habe eine methodische Frage hinsichtlich des Ansprechens und des Tumorvolumens an den pharmazeutischen Unternehmer. Die Messung des Ansprechens und des Tumorvolumens innerhalb der SPRINT-Studie wurde nur für ein plexiformes Neurofibrom, welches als Zieltumor definiert wurde, vorgenommen. Können Sie Angaben dazu machen, inwieweit die Teilnehmenden weitere plexiforme Neurofibrome aufwiesen und inwieweit diese volumetrisch messbar waren? Aus der Erhebung des Schmerzes und einigen Aspekten des indirekten Vergleiches geht ein wenig hervor, dass zumindest einige Teilnehmende weitere, ebenfalls klinisch relevante plexiforme Neurofibrome aufwiesen, die bei der Bewertung des Ansprechens und des Tumorvolumens unberücksichtigt blieben. Können Sie erklären, anhand welcher Kriterien das klinisch relevanteste Neurofibrom ausgewählt wurde und warum keine weiteren klinisch relevanten Nichtzieltumoren definiert wurden?