Oral hearing: Misoprostol (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Geburtseinleitung)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Für diejenigen, die jetzt neu hier sind – einige bekannte Gesichter sehen wir ja, weil sie uns seit heute Morgen begleiten -: Es ist der erste Anhörungstag im neuen Jahr; deshalb noch alles Gute für das Jahr 2022, in dem wir hoffentlich zu etwas mehr Normalität kommen. Wir beschäftigen uns in dieser Anhörung mit Misoprostol, einem bekannten Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz, weil es eben hier eine Zulassung gegeben hat, die sich von der bisherigen unterscheidet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November des vergangenen Jahres, zu der Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer, der Firma Norgine GmbH, eingegangen sind, zum anderen von der AkdÄ, von der DGGG, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Wir müssen zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für die Firma Norgine sind Frau Dr. Ritter, Herr Dr. Plessl, Herr Weidensdorfer und Herr Jungcurt zugeschaltet. Für die AkdÄ sind Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Professor Dr. Emons zugeschaltet. Herr Professor Abou-Dakn von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe ist noch nicht zugeschaltet, aber Herr Dr. Kehl von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. Außerdem sind Herr Dr. Rasch vom vfa sowie Herr Dr. Wilken und Frau Zens vom BPI zugeschaltet. Ist noch jemand da, den ich nicht aufgerufen habe? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte einzugehen. Anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten, die sich sicherlich mit der Problematik der vorhandenen Evidenz und der Problematik der bereits in der Vergangenheit erfolgten Anwendung des Wirkstoffs außerhalb des jetzt zugelassenen Anwendungsgebietes beschäftigen wird. Hier haben wir ja mehr praktische Erfahrungen als zu Papier gebrachte Evidenz. Das wird sicherlich das Spannungsverhältnis sein, über das wir in der nächsten Zeit hier diskutieren müssen. – Für den pharmazeutischen Unternehmer bekommt Herr Jungcurt das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, dass wir heute unsere Position zu Misoprostol nochmals darlegen können. – Sehr geehrte Damen und Herren! Ehe wir in die inhaltliche Auseinandersetzung einsteigen, möchten sich die Vertreter der Norgine GmbH ganz kurz bei Ihnen persönlich bekannt machen. Ihr Einverständnis, Herr Vorsitzender, vorausgesetzt, würden wir eine ganz kleine Einleitungs- und Vorstellungsrunde einläuten. – Mein Name ist André Jungcurt; ich leite bei Norgine den Bereich Market Access und bin verantwortlich für die Nutzenbewertung von Misoprostol.

Marko Weidensdorfer ist mein Name; ich bin in der Firma Norgine in der medizinischen Abteilung tätig, bin hier hauptverantwortlich und habe den Prozess auch verantwortlich von der medizinisch-wissenschaftlichen Seite her begleitet.

Ich verantworte bei der Firma Norgine die Arzneimittelzulassung.

Mein Name ist Dr. Olesja Ritter; ich war bei Norgine primär für die Dossiererstellung zuständig.

Vielen Dank. – In der heutigen Anhörung – Herr Professor Hecken, Sie haben ja bereits eingangs auf den Status des bekannten Wirkstoffs hingewiesen – beschäftigen wir uns mit Misoprostol im Anwendungsgebiet Geburtseinleitung. Die Geburt ist für werdende Eltern, aber insbesondere für die schwangere Frau ein sehr emotionales Ereignis. Sollte es dann passieren, dass eine Geburt eingeleitet werden muss, so tut sich bei der Frau auch hier die Empfindung auf, dass etwas nicht wie geplant verläuft. Sie haben teils Versagensängste, sie haben Angst vor einem möglichen Kaiserschnitt und haben auch Angst um die Gesundheit ihres ungeborenen Kindes. Aus diesem Grund ist es bei der Geburtseinleitung besonders wichtig, der Frau so viele Ängste wie möglich zu nehmen und auf der anderen Seite ihre Zufriedenheit in den Vordergrund zu stellen. Wir sprechen heute über Misoprostol, einen bekannten Wirkstoff, der seit Jahrzehnten erfolgreich in der Geburtseinleitung bei schwangeren Frauen mit unreifer Zervix eingesetzt wird. Durch die langjährige Erfahrung wurden viele Erfahrungswerte gewonnen sowie Erkenntnisse und Daten generiert, wodurch sich ein relevanter Vorteil von Misoprostol gegenüber anderen im Anwendungsgebiet zugelassenen Therapieoptionen darstellt, was einen Zusatznutzen für Misoprostol begründet. Diese Vorteile liegen insbesondere in der sicheren und wirksamen Anwendung bei niedrigen Dosierungen, die sich zum Beispiel in einem geringeren Risiko für uterine Überstimulation mit pathologischer Änderung der fetalen Herzfrequenz ausdrückt. Der Vorteil liegt aber auch in einer höheren Wirksamkeit von Misoprostol gegenüber Dinoproston, was sich zum Beispiel durch eine gesenkte Kaiserschnittrate und damit auch mehr vaginale Geburten ausdrückt. Dieser Vorteil zeigt sich insbesondere in der oralen Applikation, die von schwangeren Frauen als wesentlich angenehmer empfunden wird. Sie gibt ihnen in dieser Geburtsphase auch ein Gefühl der Selbstbestimmtheit, und – ganz besonders wichtig – ihre Intimität wird gewahrt; denn durch zunehmende vaginale Manipulationen bei den Vaginaleingriffen ist das Empfinden der schwangeren Frauen deutlich unangenehmer. Ein weiterer Vorteil der oralen Applikation liegt in der besseren Mobilität, da Liegezeiten vermieden werden, und nicht zuletzt in einem geringeren Infektionsrisiko durch ein Weniger an vaginalen Manipulationen, und dies ist insbesondere bei Frauen mit vorzeitigem Blasensprung besonders relevant. All diese Punkte sind enorm wichtig, um der schwangeren Frau ein möglichst positives Geburtserlebnis und in der längeren Frist ein positives Gefühl zwischen Mutter und dem dann neugeborenen Kind zu ermöglichen. Wir haben es eingangs gesagt: Misoprostol ist kein neuer Wirkstoff, sondern eine bekannte Substanz, die sich in der klinischen Praxis als wirksam erwiesen hat und die schon seit Jahrzehnten zur Geburtseinleitung bei schwangeren Frauen mit einer unreifen Zervix eingesetzt wird. Infolgedessen gilt Misoprostol heute als Goldstandard und hat Einzug in die aktuelle Fassung der deutschen S2k-Leitlinie sowie in zahlreiche andere internationale Leitlinien gefunden. Nichtsdestotrotz hatten wir bis vor Kurzem eine wesentliche Versorgungslücke in Deutschland; denn in Ermangelung eines zugelassenen Misoprostol-haltigen Arzneimittels gab es keine In-Label-Anwendung von Misoprostol. In der Konsequenz wurde von Ärztinnen und Ärzten im klinischen Alltag Cytotec im Off-Label-Use angewendet, das allerdings teils erhebliche Nebenwirkungen und Sicherheitsrisiken mit sich brachte, was dann wiederum in der Konsequenz zunehmend dazu geführt hat, dass Misoprostol in der Öffentlichkeit negativ betrachtet wurde. Es sei an dieser Stelle aber darauf verwiesen, dass dies ursächlich kein Wirkstoff-, sondern vielmehr ein Dosierungsproblem war. Mit der Zulassung von Angusta wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Misoprostol zur Geburtseinleitung nochmals bestätigt und die bislang bestehende Versorgungslücke in Deutschland durch die Verfügbarkeit in Form eines niedrig dosierten Misoprostol-haltigen Arzneimittels geschlossen. Durch Angusta wird nun vielmehr ein Dosierungsschema mit Konzentrationen vorgegeben, die für die werdende Mutter und das zu gebärende Kind nachweislich sicher sind. Das unterstreichen auch die von uns im Dossier angeführten Cochrane-Reviews, die auf einer metaanalytischen Ebene eine Überlegenheit von Misoprostol gegenüber Dinoproston zeigen. Dies sind insbesondere die gesenkte Kaiserschnittrate und die Vermeidung von uteriner Hyperstimulation mit pathologischer Änderung der Fötalherzfrequenz. Uns ist bewusst, dass die vorhandenen Daten nur begrenzt den formalen Anforderungen der frühen Nutzenbewertung entsprechen. Dies ist aber vor allen Dingen der Tatsache geschuldet, dass Misoprostol eben ein bekannter, ein klinisch etablierter Wirkstoff mit einer Fülle von Daten ist und es daher nicht ohne Weiteres in das Schema der frühen Nutzenbewertung passt. Dementsprechend beruht auch die Zulassung von Angusta primär auf bibliografischen Quellen. Sehr geehrte Damen und Herren, Angusta erlaubt durch die Vorgabe eines einheitlichen Dosierungsschemas eine sichere und kontrollierte Anwendung von Misoprostol zur Geburtseinleitung. Angusta verschafft anwendenden Ärztinnen und Ärzten Rechtssicherheit durch den zulassungskonformen Gebrauch von Misoprostol zur Geburtseinleitung und bietet schwangeren Frauen relevante und deutliche Vorteile gegenüber anderen im Anwendungsgebiet zugelassenen Therapieoptionen. Aus diesen Gründen sieht Norgine in der Gesamtschau einen Zusatznutzen für Misoprostol zur Einleitung der Geburt. – Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen. – Herzlichen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Jungcurt. Sie haben das Dilemma gerade beschrieben: Wir haben hier einen seit geraumer Zeit im Bereich der Geburtseinleitung bei der unreifen Zervix eingesetzten Wirkstoff. Wir haben aber eben aufgrund des Umstandes, dass es in der Vergangenheit keine Zulassung gab und diese jetzt eher aufgrund bibliografischer Daten erfolgte, ein kleines Problem im hiesigen AMNOG-Prozess. Deshalb diskutieren Sie den Zusatznutzen ja im Wesentlichen im Kontext der klinischen Praxis und begründen das damit, dass der Einsatz im geburtshilflichen Alltag seit geraumer Zeit etabliert sei und die Anwendung auch Eingang in die gängigen Leitlinien gefunden habe. Sie verweisen dann auf die beiden Cochrane-Reviews. Natürlich genügt das klassischerweise den Anforderungen des AMNOG nicht. Aber ich stelle mir folgende Frage: Wie kann man es jetzt in irgendeiner Form noch hinkriegen? Deshalb meine Frage zunächst einmal an die klinischen Experten: Wie sehen Sie die therapeutischen Vorteile gegenüber anderen Behandlungsoptionen zur Geburtseinleitung? Gibt es da spezifische Punkte? Wir haben das gerade schon gehört; aber das will ich auch gerne von Ihnen hören: Wo sehen Sie Vorteile, wie sind die Erfahrungen aus der Vergangenheit? Dann müssten wir uns mit der Frage beschäftigen: Wie kann hier in diesem Fall in geeigneter Weise Evidenz generell beigebracht werden, oder wie kommt man da in der Nutzenbewertung weiter? Wir haben ja hier wirklich einen aus meiner Sicht relativ problematischen Fall. – Als Erstes hat sich Herr Professor Emons gemeldet.

Ich darf vielleicht als Ältester in der Runde auf 40 Jahre Geburtshilfe zurückblicken; ich spreche aber gleichzeitig für die AkdÄ. Als ich anfing, hatten wir nur das Oxytozin, und es gab bei der Einleitung immer massivste Schmerzen bei den Frauen und oft oder in der Regel danach einen Kaiserschnitt. Wir haben uns selber aus Ampullen mit Gel dann Prostaglandin-Gel angemischt – später hat es der Apotheker für uns gemacht –, was wir dann intrazervikal mit Knopfkanülen appliziert haben, also aus heutiger Sicht eher barbarisch, und waren froh und dankbar, als es später die ersten kommerziell hergestellten Gele und Vaginaltabletten gab. Das Misoprostol in der oralen Darreichungsform ist eigentlich das, was heute eine sichere und auch frauenfreundliche Geburtshilfe ausmacht. Ich fände es in höchstem Maße bedauerlich, wenn man die Mängel nicht, wie Sie das schon so schön gesagt haben, heilen könnte. Es ist völlig klar: Die formalen Voraussetzungen für den AMNOG-Prozess sind nicht gegeben, aber vom Inhaltlichen her ist es ein sehr wertvolles Medikament. Wenn man es hinsichtlich der Kosten mit den anderen Präparaten, die meines Erachtens klinisch nicht so gut sind, vergleicht, sprengt es ja auch nicht die Bank, sondern liegt in der gleichen Größenordnung. Wenn es der Gemeinsame Bundesausschuss irgendwie hinbekommen könnte, den Frauen dieses Medikament weiter zugänglich zu machen, wäre ich sehr froh.

Danke schön, Herr Professor Emons, für diesen Beitrag. Allerdings geht es nicht darum, ob wir es weiter zugänglich machen: Es ist zugelassen. Sie sagen ja, es liegt auch in der Range, sodass, selbst wenn man formal zu dem Ergebnis käme, dass es keinen Zusatznutzen hätte, dies auf die Erstattungsfähigkeit überhaupt keinen Einfluss hätte. Das ist meine Einschätzung; ich bin jetzt nicht der 130-b-Verhandler, der am Ende durch die Gegend geht. Aber wir sprechen ja hier über eine Preisliga, bei der mein Blutdruck noch im relativen Normbereich liegt. Für mich ist nur das Blöde, wenn Sie sagen, das ist der Goldstandard – ich habe mich auch ein bisschen vorbereitet –, und wir kommen dann und sagen: Na ja, wir haben aber jetzt nur bibliographische, anekdotische Evidenz. Sie haben von Ihren Experimenten „Jugend forscht“ des Professors in jungen Jahren im Bereich der experimentellen Geburtshilfe und der Freude berichtet, die dann eingetreten ist. Käme dabei so ein Urteil heraus, dann mag das den Anforderungen der evidenzbasierten Medizin Genüge tun, kann aber bei dem einen oder anderen, der so einen Beschluss nicht so genau liest, zu Kopfschütteln führen; daran haben wir uns mittlerweile auch gewöhnt. Aber es geht hier meines Erachtens gar nicht um die Frage, ob das den Frauen zur Verfügung steht oder nicht. Wir liegen ja doch in der Range. Also, das ist nicht der Punkt. – Jetzt hören wir Herrn Professor Kehl, der sich in seiner Stellungnahme wohl in ähnlicher Weise geäußert hat.

Ich spreche für die DGGG und auch für die DGPM. Ich bin auch der federführende Autor dieser Leitlinie und beschäftige mich schon relativ lange mit der Thematik. Das Erste ist der Wirkstoff Misoprostol, den wir sonst gar nicht mehr zur Verfügung haben. Bisher wurde es eher im Off-Label-Use in Apotheken selbst hergestellt oder, was ja eine Kritik war, durch die Cytotec-Tabletten „hergestellt“. Da wissen wir, dass der Wirkstoff Misoprostol an sich einfach schon der effektivste ist. Was wir gar nicht akzeptieren könnten, wäre der Umstand, dass wir kein orales Medikament zur Geburtseinleitung haben. Das ist natürlich durchaus ein großes Problem, weil wir ansonsten nur vaginale Applikation haben, was auf der einen Seite für die Frauen natürlich nicht so angenehm ist. Auf der anderen Seite weiß man, dass in bestimmten Situationen wie bei einem vorzeitigen Blasensprung die wiederholte vaginale Applikation das Risiko für Infektionen erhöht. Gerade da ist natürlich ein erheblicher Zusatznutzen vorhanden. Von daher ist es für uns äußerst wichtig, dass wir ein oral applizierbares Medikament haben.

Herr Professor Mühlbauer.

Herr Emons hat schon vorweggenommen, dass die AkdÄ da letztendlich sozusagen ein Split Vote abgegeben hat. Wir kommen formal zu der Bewertung, dass wir keinen Zusatznutzen anerkennen können bzw. dass das Verfahren keinen Zusatznutzen anerkennen kann. Das liegt natürlich einfach an der Datenqualität: Einerseits ist es so, wie Herr Jungcurt beschrieben hat. Er hat relativ sportlich gesagt, die Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Präparates seien erwiesen. – Das muss man als Pharmakologe schon mit einem Fragezeichen versehen, aber nicht, weil man es anzweifelt, sondern weil es die Daten dazu schlichtweg nicht gibt. Das heißt, die Daten zur Wirksamkeit zu dem ausgeeinzelten Misoprostol, Cytotec oder wie immer es weltweit geheißen haben mag, was in Deutschland inzwischen gar nicht mehr zur Verfügung steht, kommen aus einer völlig anderen Indikation, und es gibt überhaupt gar keinen Zweifel, dass ein niedrig dosiertes – ich rede von einer Größenordnung von 25 bzw. 50 µg –, oral appliziertes Misoprostol tatsächlich der Standard ist. Dies zeigen mindestens ein, wenn nicht sogar zwei Cochrane-Reviews. Daran gibt es überhaupt keinen Zweifel. Aber die Studie, die man sich gewünscht hätte, gibt es halt nicht. Ich weiß auch nicht, ob es sie jemals geben wird, weil das natürlich auch Geld kosten würde. Andererseits hatte ich eigentlich darauf gehofft – daraus spricht ein bisschen meine pharmakologische Enttäuschung –, dass wenigstens die Bioäquivalenzstudie klappen und man sagen würde: Die Daten, die man aus jahre-, wenn nicht jahrzehntelangem Einsatz von Misoprostol mit 25 bzw. 50 µg kennt, kann man jetzt auf die neue Tablette mit einer eben neuen individuellen Galenik übertragen. – Aber wie eben ganz klar herauskam, haben diese Bioäquivalenzstudien auch noch die Limits verpasst, wenn auch nicht dramatisch, und tatsächlich wundert man sich durchaus über die Zulassung. Das heißt, da müssen auch die für die Zulassung zuständigen Officers in den Behörden über lange Schatten gesprungen sein, was vielleicht ein bisschen erkennbar macht, dass da ein Medical Need besteht. Also, die Situation für die AkdÄ ist ganz klar: Mit diesen Daten kann man definitiv den Zusatznutzen nicht belegen. Da beißt – verzeihen Sie bitte diesen flapsigen Spruch – keine Maus einen Faden ab; da geht es nicht. Die Notwendigkeit, die wir aber durchaus sehen, geht auch daraus hervor, dass nach unserem Fazit, wonach wir keinen Zusatznutzen erkennen können, noch eine lange Ausführung dessen kommt, warum wir es für eine medizinische Notwendigkeit halten, dass dieses Präparat zur Verfügung steht. Ob man das noch mal mit einer vielleicht etwas saubereren Galenik oder einer besseren Studie heilen kann, die dann tatsächlich zumindest die Limits der Bioäquivalenz erfüllt, kann ich nicht beurteilen. Ich weiß auch nicht, woran es gelegen hat, ob die Galenik tatsächlich zweifelhaft ist oder ob die Streubreite größer als erwartet war. Wir wissen, das hat eine sehr kurze Halbwertszeit; das ist natürlich für den Pharmakokinetiker immer ein bisschen schwierig. Letztendlich haben wir aus der ärztlichen Sicht folgende Situation, die Herr Professor Emons schon komplett vertreten hat: Wir sehen aus der ärztlichen Sicht die Notwendigkeit, insbesondere in der Situation, dass das Präparat Cytotec, das man auseinzeln und in der Dosis verkleinern konnte, wenn ich es richtig verfolgt habe, zurzeit in Deutschland überhaupt nicht mehr zur Verfügung steht. Außerdem sehen wir das formale Problem, dass die Gleichwertigkeit, die Wirksamkeit und die Sicherheit mit diesen Daten für dieses Präparat leider nicht erwiesen sind. – Das ist das vorläufige Ende meines Kommentars.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. Das beleuchtet zum einen das Split Vote der AkdÄ und zum anderen das Dilemma, in dem wir uns befinden. – Jetzt erhält Frau Kunz vom GKV-SV das Wort.

Ich habe zunächst zwei Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer. Zum einen geht es um die Zulassung. Die ursprüngliche Zulassung wurde im Jahr 2017 auf Grundlage des Artikels 8 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83 als full-mixed Application erteilt. Soweit ich das verstanden habe, gilt diese Zulassung für fünf Jahre. Ausweislich der Fachinformation sind die fünf Jahre im Februar 2022 abgelaufen. Das heißt, zu dem Zeitpunkt müsste eine Erneuerung der Zulassung erfolgen. Wissen Sie etwas über Daten, die dafür vorgelegt werden, können Sie dazu etwas sagen? Das ist die erste Frage. Gleich anschließend stelle ich noch die zweite Frage ebenfalls an den pharmazeutischen Unternehmer, wobei es darum geht, dass Misoprostol bei Frauen mit Kaiserschnitt in der Vorgeschichte nicht angewendet werden soll, wie es auch in der Fachinformation steht. Soweit ich das gesehen habe, wurde dies bei der Ermittlung der Patientenzahlen nicht berücksichtigt. Können Sie das noch mal überprüfen oder können Sie etwas dazu sagen, ob das berücksichtigt wurde und welchen Einfluss das auf die Patientenzahlen ausüben würde?

Wir fangen mit der Fünfjahresbefristung an. Wer kann dazu etwas sagen?

Das kann man relativ kurz und knapp beantworten. Die Zulassung wurde mit Datum des Bescheids 7. Dezember erfolgreich verlängert. Die Verlängerung ist erteilt.

Okay. Wie lange?

Unbefristet.

Unbefristet, okay. Da kommt also nichts mehr. – Also, die Officers haben nach den fünf Jahren gesagt: Wir haben keine neue Evidenz, ist aber okay, Bibliographie reicht? – Gut. – Zweiter Teil, schwangere Frauen nach Kaiserschnitt.

Bezüglich der Patientenzahlen und Zustand nach Kaiserschnitt sind, wenn ich das richtig betrachte, alle Studien in die Bewertung von oralem Misoprostol, hier Angusta, eingeschlossen worden. Das ist so zu verstehen, dass Frauen bei Zustand nach Kaiserschnitt explizit nicht in die Studie eingeschlossen wurden. Deswegen sind an der Stelle keine Frauen mit Zustand nach Kaiserschnitt involviert, soweit ich die Frage richtig verstanden habe.