Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Karzinom des Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs, vorbehandelte Patienten, adjuvante Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, guten Morgen und herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur ersten Anhörungswelle, heute der zweite Tag. Allen, die wir nicht gestern schon dabei hatten, wünschen wir an dieser Stelle ein gutes und frohes neues Jahr, in dem wir hoffentlich wieder ein bisschen mehr alte Normalität erleben, als wir es in den vergangenen zwei Jahren hatten. Aber nichtsdestotrotz müssen wir heute die Anhörung auch wieder auf digitalem Wege machen. Wir haben es bei dieser Anhörung mit einem neuen Anwendungsgebiet von Nivolumab zu tun, hier adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus und/oder des entsprechenden Übergangs. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November des vergangenen Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Stellung genommen hat, außerdem als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten in einer gemeinsamen Stellungnahme, dann als weitere pharmazeutische Stellungnehmer MSD Sharp & Dohme und Roche Pharma AG sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie auch im letzten Jahr müssen wir an dieser Stelle die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für Bristol-Myers Squibb ist Frau Dr. Kupas zugeschaltet, die auch im letzten Jahr immer anwesend war, außerdem Frau Rupp, Frau Dr. Laue und Frau Ehrhart. Für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten ist Herr Professor Dr. Möhler zugeschaltet, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Stahl, für den vfa Herr Dr. Rasch, für Roche Herr Enderlein und Frau Märtl sowie Herr Dr. Kruger und Frau Dr. Pointner von MSD. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pU die Möglichkeit, um auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und des neuen Anwendungsgebietes einzugehen. Anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Frau Kupas, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke für die freundliche Begrüßung. Wir freuen uns sehr, dass wir heute wieder einmal mit Nivolumab zu einer mündlichen Anhörung bei Ihnen sind. Bevor ich kurz auf die aus unserer Sicht wichtigen Punkte eingehe, möchte ich aber erst unser Team vorstellen, was heute mit mir hier ist und Ihre Fragen beantworten wird, coronabedingt leider nicht im selben Raum; so ist es leider in diesen Zeiten. Frau Ehrhart ist Statistikerin und ist für alle methodischen Aspekte zuständig, Frau Dr. Laue wird Ihre Fragen zu medizinischen Aspekten zu der Studie beantworten, und Frau Rupp wird alle weiteren Fragen zum Dossier beantworten. Ich bin Katrin Kupas und leite bei BMS Deutschland den Bereich Biostatistik. Zunächst möchte ich ein paar Worte zur Indikation sagen. Wir haben mit Nivolumab erstmals ein Arzneimittel für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit Karzinom des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen, bei denen nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie, gefolgt von einer kompletten Resektion, noch eine pathologische Resterkrankung besteht. Diese Patienten besitzen folglich ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko. In Ermangelung wirksamer und zugelassener Therapieoptionen besteht für diese Patienten ein hoher medizinischer Bedarf an wirksamen Therapien, die das Risiko eines Rezidivs reduzieren können. Mit Nivolumab steht nun erstmals eine solche Therapieoption zur Verfügung. Das Ziel einer adjuvanten Therapie ist es, das Risiko eines Rezidivs zu verringern und damit die Chance auf Heilung zu erhalten, ohne dabei Lebensqualität zu beeinträchtigen oder Einbußen bei Sicherheit und Verträglichkeit hinzunehmen. In der Studie CheckMate 577 zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab beim rezidivfreien Überleben. Die Behandlung mit Nivolumab reduziert das Risiko für ein Rezidiv oder Tod ohne vorheriges Rezidiv um 33 Prozent gegenüber der zVT „Beobachtendes Abwarten“. Das mediane DFS ist mit 22 Monaten unter Nivolumab doppelt so lang wie unter beobachtendem Abwarten. Auch für den Endpunkt „Fernmetastasenfreies Überleben“ zeigen sich konsistente Ergebnisse. Hier konnte das Risiko um 26 Prozent gesenkt werden. Bei den patientenberichteten Endpunkten für Morbidität und Lebensqualität sehen wir keine Unterschiede im Vergleich zum beobachtenden Abwarten, und auch bei drei der vier Hauptkategorien der unerwünschten Ereignisse, nämlich bei jeglichen schwerwiegenden und schweren unerwünschten Ereignissen, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede gegenüber Placebo. Einzig bei UE, die zum Therapieabbruch führen, trat ein signifikanter Unterschied zugunsten des Kontrollarmes auf. Es waren aber insgesamt nur 13,7 Prozent der Nivolumab-Patienten gegenüber 5,8 Prozent der Patienten mit beobachtendem Abwarten, die die Therapie wegen UE abgebrochen haben. Auch können Patienten, die vorzeitig abbrechen, weiterhin von den Effekten der bereits erfolgten Therapie profitieren. Für das Gesamtüberleben liegen uns leider noch keine Ergebnisse vor. Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse, die zeitlich an die erste DFS-Analyse gekoppelt war, waren die angestrebten OS-Ereignisse noch nicht eingetreten, und auch die vordefinierte Signifikanzschwelle wurde nicht erreicht. BMS blieb daher verblindet, um die Integrität der Daten nicht zu gefährden. Zum Ad-hoc-Datenbankschluss vom Februar 2021, für den wir DFS-Ergebnisse im Dossier mit dargestellt haben, waren auch die geplanten Ereignisse für die zweite formale Interimsanalyse noch nicht erreicht. Diese wird voraussichtlich Ende des ersten Quartals 2022 erfolgen, also ziemlich bald. Bis zu diesem Zeitpunkt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben weiterhin weitgehend verblindet bleiben, um die Integrität der Daten zu schützen. Angesichts der zu erwartenden relativ kurzen Überlebenszeit nach dem Rezidiv und angesichts des bekannten Sicherheitsprofils von Nivolumab sowie vor dem Hintergrund der nicht signifikanten ersten Interimsanalyse wird jedoch ein Nachteil beim Gesamtüberleben als extrem unwahrscheinlich angesehen; das hat auch die EMA so bewertet. Zusammenfassend erfüllt aus unserer Sicht die Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zum gegenwärtigen Versorgungsstandard in beträchtlichem Maße die gesteckten Therapieziele für Patienten. Durch Nivolumab wird hier eine Versorgungslücke geschlossen. Aus unserer Sicht ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber der vom G-BA bestimmten zVT „Beobachtendes Abwarten“. Das rezidivfreie Überleben ist ein relevantes Maß zur Bewertung des Therapieerfolgs im kurativen Setting. Es gilt, die Tumorfreiheit so lange wie möglich zu erhalten. Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, wir freuen uns darauf, mit Ihnen diese und weitere Aspekte zu diskutieren, und gehen gern auf Ihre Fragen ein. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Kupas, für diese Einleitung. – Ich habe zwei Fragen; die erste geht an die Kliniker. Meine Frage an die Kliniker ist, ob Sie bei der Anwendung von Nivolumab in der adjuvanten Situation im vorliegenden Anwendungsgebiet möglicherweise weitere Faktoren sehen, die besonders zu berücksichtigen oder zu beobachten sind, zum Beispiel die Histologie oder der PD-L1-Status. Außerdem haben wir gesehen, dass in der CheckMate 577 in der Kontrollgruppe eine relativ kurze Zeit bis zum Auftreten eines DFS-Ereignisses vorlag. Wie schätzen Sie vor diesem Hintergrund die Aussagekraft dieser Daten ein? – Das würde mich auch als zweite Frage an den pharmazeutischen Unternehmer interessieren, wie Sie diese relativ kurze Zeit bis zum Auftreten eines DFS-Ereignisses in der Kontrollgruppe einschätzen. Sie hatten schon gesagt, Frau Dr. Kupas, dass Sie zum Ende des ersten Quartals 2022 mit Interimsdaten rechnen. Vielleicht können Sie uns auch noch zwei oder drei Takte dazu sagen, was dann ganz konkret zu erwarten ist. Aber als Erstes die Frage an die Kliniker: Was wären möglicherweise weitere besonders zu berücksichtigende oder zu beachtende Faktoren, und wie sehen Sie in der CheckMate 577 die relativ kurze Zeit bis zum Auftreten des DFS-Ereignisses in der Kontrollgruppe? – Herr Professor Möhler.

Vielen herzlichen Dank für die Möglichkeit, auch noch mal zusätzlich einen Kommentar zu geben. Wie Sie wahrscheinlich gesehen haben, bin ich auch Letztautor im „New England Journal Medicine“ für diese Studie und durfte auf dem ESMO letztes Jahr im September das Update präsentieren. Dort zeigt sich für die statistische Auswertung zusätzlich eine numerische direktionale Verbesserung der Hazard Ratios sowohl für das krankheitsfreie Überleben als auch für das metastasenfreie Überleben, und zwar von 30 auf 33 Prozent Reduktion des Risikos der Recurrence oder Death. Das heißt, die Studie wird im langfristigen Verlauf bereits im Vergleich zum April letzten Jahres im September, nach einem halben Jahr, statistisch für das metastasenfreie und krankheitsfreie Überleben nochmals um 3 Prozent besser. Also, hier ist ganz klar entscheidend: Die Verbesserung ist klinisch hochsignifikant. Unser Ziel in dieser Studie war, gerade die Patienten, die eine gute Prognose haben, nämlich die eine pathologisch komplette Regression haben, auszuschließen. Das sind etwa 20 bis 30 Prozent. Damit haben wir in dieser Studie die Hochrisikopatienten, und daher ist es für uns ein beträchtlicher Zusatznutzen. Dies zeigt sich sicherlich auch im zukünftigen Gesamtüberleben, da wir jetzt für das metastasenfreie Überleben und das progressionsfreie Überleben PFS 2 ebenfalls statistisch signifikant sind. Also, für uns als Kliniker ist entscheidend, dass wir hier die Hochrisikopatienten behandeln, etwa 80 Prozent aller Patienten, und die guten sowieso schon ausgeschlossen haben.

Danke schön, Herr Möhler. – Herr Wörmann.

Ich kann das wohl nur noch ergänzen. Ich glaube, es ist trotzdem für uns schön, dass wir das neue Jahr mit so einem Verfahren anfangen können. Eigentlich ist es das, was wir gerne möchten: Dass wir nicht am Ende noch ein paar Monate mit einem guten Hazard Ratio herausgewinnen, sondern dass wir möglicherweise eine Heilung hinbekommen. Und das Entscheidende für uns sind die Langzeitüberlebenskurven. Da geht es nicht nur darum, dass der Median verbessert ist, sondern wenn man nach drei Jahren schaut, dann liegt die Rate der Patienten, die krankheitsfrei überleben, hochsigifnikant höher als die im Kontrollarm. Der Punkt, den Herr Möhler meines Erachtens hier als ganz entscheidend nennt, ist Folgendes: Hier werden nicht alle Patienten in einem Topf, in einer Adjuvanzgruppe behandelt, sondern es werden nur diejenigen behandelt, die einen Rest nach Radiochemotherapie haben. Dann komme ich zu dem zweiten Teil Ihrer Frage vom Anfang, Herr Hecken, was der PD-L1-Status bedeutet. Das ist hier ein Problem, weil der PD-L1-Status nicht komplett vor Beginn der adjuvanten Therapie bestimmt wurde, sondern zum Teil zu Beginn. Wir hatten ganz am Anfang, als wir Immuncheckpointinhibitoren mit Ihnen diskutiert haben, schon einmal darauf hingewiesen, dass unter anderem Strahlentherapie, aber auch Chemotherapie die Expression vom PD-L1 beeinflusst. Das heißt, hier ist das als prädiktiver Marker nicht so sehr hilfreich. Deswegen können wir, obwohl wir das Ösophaguskarzinom rauf und runter diskutieren, hier nicht so gut damit umgehen, weil dies in der Studie nicht so erfasst wurde. Da wir hier aber eine relativ kleine Gruppe von Patienten haben – das sind ja unter 1.000 pro Jahr in Deutschland –, denken wir, dass das hier eine sehr angemessene Selektion ist, entsprechend dem, was wir klinisch an Bedarf haben. Vielleicht noch als Ergänzung; Herr Möhler hatte schon versucht, auf die Kategorie einzugehen: Wir richten uns ja gerne nach der ESMO-Skala. Sie hat hier die höchstmögliche Bewertung für diese Ergebnisse gegeben, nämlich ein A.

Ja, danke schön, Herr Wörmann. – Ich habe jetzt Frau Laue zu der Frage. Ich hatte ja auch die Frage nach DFS und danach adressiert, wie es mit den Daten im ersten Quartal 2022 aussieht.

Nur kurz noch zu den Statements, die die Ärzte gerade abgegeben haben. Der PD-L1-Status, der hier zur Bewertung herangezogen wird, war tatsächlich der PD-L1-Status nach der Chemoradiotherapie. Da würde ich natürlich zustimmen, dass das den höchsten prädiktiven Wert hat, auch für die Therapie, weil er sich aufgrund der Vortherapien natürlich noch verändern kann. Wir haben beide erhoben, aber nur diesen für die Stratifizierung angewendet.

Danke schön. – Dann vielleicht noch mal an Frau Kupas: Was erwarten Sie konkret Ende erstes Quartal 2022?

Die Frage beantworte ich gerne, soweit ich sie beantworten kann. Es ist halt eine zweite Interimsanalyse. Wir haben auch da wieder ein justiertes Alpha, es wird auf Signifikanz getestet. Wenn diese Analyse signifikant ist, wird natürlich entblindet, und wir haben uns auch verpflichtet, die Daten zu publizieren. Wenn sie nicht signifikant ist, kann es sein, dass wir bis zur finalen Analyse 2024 warten müssen. Mehr kann ich noch nicht sagen.

Das heißt, 2024 haben wir auf alle Fälle den finalen Schnitt?

Ja.

Okay. Danke schön. – Herr Blindzellner, bitte.

Vielen Dank. – Ich würde auch gern zu den Gesamtüberlebensdaten zurückkommen. Sie hatten das in Ihrem Eingangsstatement schon erwähnt, Frau Dr. Kupas. Zunächst ist es ja hier nicht das erste Verfahren, bei dem wir im Rahmen der Nutzenbewertung nur Interimsdatenschnitte zum Gesamtüberleben vorliegen haben. Das hatten wir in der Vergangenheit eigentlich in den meisten Fällen im Bereich der Onkologie, auch schon in einigen Verfahren mit Bristol-Myers Squibb, und in einigen Verfahren hatten Sie dort auch bereits Interimsdatenschnitte eingereicht, obgleich die vom SAP geforderten Ereignisse für die finale Analyse noch nicht vorlagen. In diesem Verfahren haben Sie die Gesamtüberlebensdaten, obwohl der Datenschnitt durchgeführt wurde, mit dem Argument nicht eingereicht, sie seien zum Zwecke der Integrität der Daten weiterhin verblindet. Mich würde interessieren, ob es sich bei diesem Verfahren um ein neues Vorgehen im Hause BMS handelt, weil das aus meiner Sicht zu einigen Verfahren der Vergangenheit im Widerspruch steht, und ob es in Zukunft in Ihrem Haus weiter so sein wird, dass Gesamtüberlebensdaten dann letztlich nur zur Verfügung stehen, wenn sie im Rahmen der ursprünglich im SAP geplanten Fallzahlplanung statistisch signifikant sind, sie jedoch dann, wenn sie das nicht sind, grundsätzlich nicht mehr für die Nutzenbewertung zur Verfügung gestellt werden könnten. Das wäre aus meiner Sicht ein neues Vorgehen. – Vielen Dank.

Danke schön. – Frau Kupas, können Sie dazu etwas sagen?

Darauf antworte ich sehr gerne. – Bei den Verfahren, bei denen ich verantwortlich war, war es so, dass die Interimsanalyse positiv war und wir dann auch die Daten vorlegen konnten. Wenn eine Interimsanalyse negativ ist, bleiben wir immer verblindet; das ist auch ein Standardvorgehen, das muss auch so sein. Dazu gibt es auch eine ICH-Guideline: Um die Integrität der Daten zu wahren, darf man nicht entblinden. Anderenfalls können wir in der Zukunft keine statistisch sauberen Aussagen mehr treffen. Das ist kein neues Vorgehen.

Danke schön. – Herr Blindzellner, okay, oder Nachfrage?

Ich hatte mich zum Beispiel auf den Beschluss D-241, Nivolumab/Ipilimumab, bezogen. Das ist schon eine Zeit her, aber dort hatten Sie Interimsdatenschnitte eingereicht, die aus meiner Sicht, soweit ich das nachvollziehen konnte, nicht statistisch signifikant im Sinne der ursprünglichen Fallzahlplanung war. Auch viele andere pUs tun das nicht und reichen Gesamtüberlebensdaten ein, obgleich sie noch nicht im Sinne der ursprünglichen Fallzahlplanung statistisch signifikant sind. Ich bin deswegen etwas überrascht. Auch das IQWiG hatte das ja in seinem Bericht beschrieben. Vielleicht kann Herr Vervölgyi dazu auch noch etwas sagen.

Danke schön. – Frau Kupas.

Zu Nivolumab, Melanom, Adjuvanz, 2018: Bei der ersten Bewertung hatten wir nur die Daten aus der Ipilimumab-Studie für das OS vorliegen. Wir konnten erst beim Re-Assessment, nachdem das OS ausgelesen hat, die Daten vorlegen können. Auch da waren im ersten Verfahren keine OS-Daten verfügbar. OS ist hier als sekundärer Endpunkt Teil der Testhierarchie; das macht natürlich auch noch mal einen Unterschied. Wenn ich das nicht in der Testhierarchie habe, kann ich natürlich auch eine Interimsanalyse veröffentlichen. Wenn ich aber statistisch testen möchte und die Hierarchie definiert habe, dann darf ich die Daten nicht anschauen, weil ich sonst mein Alpha verbraucht habe und keine Aussage mehr treffen kann.