Oral hearing: Tofacitinib (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse (§ 13): Rheumatoide Arthritis, vorbehandelte Patienten, Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, erster Anhörungstag im neuen Jahr, und wünsche Ihnen allen noch ein frohes und gutes 2022, das hoffentlich etwas normaler wird als die vergangenen beiden Jahre. Heute haben wir wieder eine digitale mündliche Anhörung im Stellungnahmeverfahren Tofacitinib, ein formal relativ spannendes Verfahren; im Prinzip ein Verfahren neue wissenschaftliche Erkenntnisse, Aufforderung durch den G-BA, aber überlagert durch einen Beschluss der EMA, Einschränkung der Zulassung, allerdings nur in der Fachinformation unter 4.4, also ein formal sehr spannender Punkt. Wir haben Stellungnahmen im Stellungnahmeverfahren, das sich auf die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November 2021 bezieht, vom pharmazeutischen Unternehmer Pfizer Pharma GmbH, von AbbVie, von Galapagos, von GSK, von Medac und von Novartis, von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Pfizer Pharma GmbH, müssten zugeschaltet sein Herr Dr. Meng, Frau Dr. Hsieh, Frau Schmitter und Frau Genet, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Herr Professor Krüger. Ich sehe Sie nicht; Herr Krüger, sind Sie als Call-in-Benutzer vielleicht dabei? Nein, dann würde er sich melden. Das wäre schade. – Dann Frau Dr. Krüger und Herr Nguyen von Novartis, Frau Dr. Ederle von Glaxo, Frau Steinebach und Frau Leitwein von AbbVie, Herr Bahr von Medac und Herr Dr. Rasch vom vfa. Herr Rasch? – Oh! Wir schauen dann, wenn Herr Rasch kommt, er war die ganze Zeit treu dabei. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die aus seiner Sicht relevanten Punkte der Dossierbewertung, vielleicht auch die Verfahrensimplikation, einzugehen, und dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Schmitter, Sie haben das Wort.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Wir wünschen Ihnen auch allen ein frohes und gesundes neues Jahr. – Ihr Einverständnis vorausgesetzt, stellen sich meine Kollegen und ich zuerst kurz selbst vor. Anschließend werde ich auf die wichtigsten Punkte zur Nutzenbewertung von Tofacitinib in der rheumatoiden Arthritis aus unserer Sicht eingehen, und Herr Dr. Meng wird den Stellenwert von Tofacitinib in dieser Indikation darstellen. – Mein Name ist Sarah Schmitter, und ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist.

Hallo, guten Tag! Mein Name ist Astrid Genet, ich arbeite im Team von Sarah Schmitter und bin für Tofacitinib zuständig.

Von mir ein herzliches Hallo. Mein Name ist Thomas Meng, ich leite den Bereich Medizin, Immunologie und Inflammation.

Guten Tag! Mein Name ist Min-Jean Hsieh, ich arbeite im Team von Herrn Meng und bin als Medical Advisor für den Bereich rheumatoide Arthritis und Tofacitinib verantwortlich.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Im März des letzten Jahres haben Sie die erneute Nutzenbewertung von Tofacitinib in der rheumatoiden Arthritis aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beschlossen. Anlass war die Veröffentlichung erster Ergebnisse aus der Studie ORAL SURVEILLANCE. In dieser Studie wurde Tofacitinib im Vergleich zu Etanercept und Adalimumab in Patienten über 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor untersucht. Das Pharmakovigilanzkomitee der Europäischen Arzneimittelagentur, kurz PRAC, das für die Risikobewertung von Arzneimitteln zuständig ist, hat unter anderem aufgrund dieser Studie empfohlen, Tofacitinib bei Patienten über 65 Jahre, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben, mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen nur dann einzusetzen, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Diese Empfehlung hat Ende August im Abschnitt 4.4 Eingang in die Fachinformation gefunden. Als Konsequenz sind die Ergebnisse der Studie ORAL SURVEILLANCE, die der Anlass für die erneute Nutzenbewertung waren, für die Patienten, die entsprechend der aktuellen Fachinformation uneingeschränkt mit Tofacitinib behandelt werden dürfen, irrelevant. Darin sind sich das IQWiG und Pfizer einig. In der Stellungnahme haben wir Analysen für die Patienten aus den Studien ORAL STANDARD und ORAL STRATEGY, die weiterhin uneingeschränkt mit Tofacitinib behandelt werden dürfen, vorgelegt. Es zeigen sich keinerlei Vor- oder Nachteile durch Tofacitinib im Vergleich zu Adalimumab. Ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt. In seiner Dossierbewertung bemängelt das IQWiG, dass bei der Herleitung der Patientenzahlen die Empfehlungen des PRAC nicht berücksichtigt wurden. Leider konnten wir auch mit der Stellungnahme keine genaue Abschätzung vorlegen. Es fehlen Informationen dazu, wie hoch der Anteil der Patienten ist, auf die mehrere der vom PRAC genannten Faktoren gleichzeitig zutreffen. Sicher ist, dass es in allen drei Teilpopulationen Patienten gibt, auf die die vom PRAC definierten Faktoren zutreffen und die somit nur noch eingeschränkt mit Tofacitinib behandelt werden dürfen. Insgesamt zeigt sich somit in der dritten Nutzenbewertung von Tofacitinib in der rheumatoiden Arthritis erneut, dass kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in allen drei Teilpopulationen vorliegt. – Für die weiteren Ausführungen übergebe ich nun an meinen Kollegen, Herrn Meng.

Vielen Dank, Frau Schmitter. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Die rheumatoide Arthritis ist die häufigste chronisch entzündliche Gelenkerkrankung. In Deutschland sind etwa 350.000 bis 830.000 Menschen davon betroffen. Seit Mai 2017 ist Tofacitinib in Deutschland für Patienten mit rheumatoider Arthritis verfügbar und hat sich seither als wichtige Therapieoption etabliert. In den USA ist Tofacitinib schon seit 2012 zugelassen. Als sogenanntes Small Molecule hat dieser Wirkstoff den Vorteil, dass es im Gegensatz zu Biologika oral verabreicht wird. Darüber hinaus zeichnet es sich durch einen raschen Wirkeintritt bereits nach zwei Wochen und eine kurze Halbwertszeit von drei Stunden aus, wodurch die Therapie gut steuerbar ist. Die Wirksamkeit ist vergleichbar zu der von Biologika. Im Unterschied zu Biologika ist jedoch kein sekundärer Wirksamkeitsverlust durch neutralisierende Antikörper zu erwarten. Tofacitinib ist der JAK-Inhibitor mit der größten Indikationsbreite. Neben der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa gibt es seit einigen Monaten zusätzlich eine Zulassung für die juvenile idiopathische Arthritis, also bei Kindern ab zwei Jahren und Jugendlichen, sowie bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, dem Morbus Bechterew. Unter allen zugelassenen JAK-Inhibitoren besitzt Tofacitinib die längsten und breitesten Erfahrungen in der klinischen Anwendung. Allein für die rheumatoide Arthritis wurden bislang Daten zu mehr als 7.900 Patienten im Studienprogramm erfasst. Insgesamt existieren 19 klinische Studien im Rahmen des Zulassungsprogrammes. Darunter gibt es eine Langzeitsicherheitsstudie, die sich über neuneinhalb Jahre erstreckt. Zusätzlich gibt es umfassende Daten aus der medizinischen Versorgung zu Tofacitinib, die die Analysen aus randomisierten kontrollierten Studien ergänzen. Das US-amerikanische CorEvitas-Register hat die bislang längsten Studiensicherheitsdaten zu einem JAK-Inhibitor im Vergleich zu Biologika aus der medizinischen Versorgung geliefert. Außer einer erhöhten Rate für Herpes Zoster, das durch eine Impfung verhinderbar ist, waren unter Tofacitinib die Inzidenzraten für wichtige Sicherheitsendpunkte wie Malignome und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse mit denen unter Biologika vergleichbar. Nicht zuletzt haben das deutsche RABBIT-Register und das Schweizer SCQM-Register wichtige Daten zu Tofacitinib und seiner Wirksamkeit, Sicherheit und Therapieadhärenz veröffentlicht. Tofacitinib ist bisher auch der einzige JAK-Inhibitor, der im Rahmen der Post-Marketing-Sicherheitsstudie ORAL SURVEILLANCE speziell ältere RA-Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil ausgewertet hat. Die ORAL SURVEILLANCE, die der Anlass der erneuten Nutzenbewertung gewesen ist, war eine von der FDA in Auftrag gegebene randomisierte kontrollierte prospektive offene ereignisgesteuerte Nichtunterlegenheitsstudie mit über 4.300 Patienten aus 30 verschiedenen Ländern. Das Ziel war die Untersuchung der Sicherheit von Tofacitinib in zwei verschiedenen Dosierungen – zweimal 5 mg/d und zweimal 10 mg/d im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren bei älteren RA-Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil. Die Studie zeigte, dass die koprimären Endpunkte nicht erreicht wurden. Metaanalysen, integrierte Sicherheitsanalysen sowie Daten aus der medizinischen Versorgung konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen. Zusammenfassend ist und bleibt Tofacitinib eine wichtige Therapiealternative im Versorgungsalltag für Patienten mit rheumatoider Arthritis, da es sich seit 2017 für die Patienten als wichtige Therapieoption etabliert hat. Dementsprechend empfiehlt die rheumatologische Fachgesellschaft in Deutschland in ihrer evidenzbasierten S2-Leitlinie, Tofacitinib gleichberechtigt mit den Biologika in der Kombinationstherapie mit konventionellen systemischen DMARDs wie Methotrexat für Patienten, bei denen unter einer Therapie mit diesen konventionellen systemischen DMARDs kein ausreichendes Ansprechen erreicht wird. – Damit endet mein Eingangsstatement, und wir stehen Ihnen für Fragen, Kommentare und Anmerkungen gerne zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Frau Schmitter und Herr Dr. Meng. Ich frage jetzt noch mal in die Runde: Ist Herr Professor Krüger mittlerweile dabei? – Herr Krüger? – Nein, er scheint irgendwie auf der Strecke geblieben zu sein. – Wir haben, glaube ich, Übereinstimmung, dass die eigentliche §-13-Aufforderung bzw. die dieser zugrunde gelegten Studie nicht länger bewertungsrelevant ist, das ist ganz klar. Ich schaue in die Runde: Gibt es Fragen von den Bänken, von der Patientenvertretung, von anderen? – Frau Bickel.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens Daten nachgereicht, die doch eher der Fachinformation entsprechen. Da wurden die Ausschlussgründe bzw. die Einschränkungen genannt, wann Tofacitinib nicht angewendet werden sollte. Die Fachinformation ist Ihnen auch schon früher bekannt gewesen. Warum haben Sie diese Daten nicht schon im Dossierverfahren vorgelegt, sondern jetzt erst mit dem Stellungnahmeverfahren?

Danke schön. – Frau Schmitter.

Wir haben auch vor dem Problem gestanden, dass die Aufforderung war, der Beschluss vonseiten des G-BA, die gesamte verfügbare Evidenz inklusive der ORAL SURVEILLANCE darzulegen. Das haben wir gemacht. In den Verfahren, die wir bisher kannten, lag der Fokus auf der Indikationsformulierung in 4.1. Das war der Grund, warum wir uns dafür entschieden haben. Die Population entsprechend der ORAL SURVEILLANCE haben wir noch mal ausgewertet, die im Endeffekt aber nicht der Population gemäß der PRAC-Empfehlung entspricht, die jetzt Eingang in die Fachinformation gefunden hat. Das war der Grund.

Ich habe es im Vorfeld als überholende Kausalität bezeichnet, aber darüber werden wir sicher noch zu diskutieren haben. – Ich habe jetzt noch Frau Nink vom IQWiG.

Ich habe auch eine Nachfrage zu den jetzt nachgelieferten Daten für die Teilpopulationen der Studien ORAL STANDARD und ORAL STRATEGY, die unter Berücksichtigung der Einschränkungen der aktuellen Fachinformation operationalisiert worden sind. Wir haben innerhalb der Stellungnahme und den vorgelegten Auswertungen für beide Studien relativ große diskrepante Angaben zur Größe der jeweiligen Teilpopulation gesehen und wollten nachfragen, wie das zustande kommt. Ich nenne ein Beispiel: Für die Studie ORAL STANDARD gibt es zunächst eine Angabe in der Stellungnahme, dass insgesamt für beide Arme 112 Patientinnen und Patienten in der Teilpopulation sind, in den Patientencharakteristikatabellen finden wir aber 137 Patientinnen und Patienten, und darüber hinaus sehen wir in den Auswertungen, beispielsweise in den Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen, dass da teilweise diese 112 Patientinnen und Patienten eingegangen sind, teilweise aber auch 144 Patientinnen und Patienten. Das konnten wir so nicht nachvollziehen. Da wäre die Nachfrage, wie das zustande kommt bzw. welche Population die richtige ist.

Danke schön, Frau Nink. – Frau Genet.

Diese Unterschiede haben damit zu tun, dass wir für die Wirksamkeit die FAS-Population ausgewertet haben und für die Sicherheit die SAF-Population. Es gab einige Patienten, die sich in der SAF-Population befinden und nicht in der FAS-Population. Zusätzlich gibt es den Fakt, dass die Daten imputiert wurden. Das führt dazu: Manchmal hatten wir zu Baseline keine Daten für einige Patienten für einige Endpunkte, manchmal keine weitere Auswertung. Deshalb können wir für solche Patienten nicht die Auswertung im Unterschied zu Baseline durchführen.

Danke schön. – Nachfrage Frau Nink.

Ja, gerne. – Dazu würde ich noch mal nachfragen wollen. Wir kennen das Problem, dass es Patientinnen und Patienten gab, die nicht GCP-gemäß behandelt wurden, auch aus der anderen Bewertung. Das waren aber zum Beispiel in der Studie ORAL STANDARD insgesamt 11 Patientinnen und Patienten. Das kann den Unterschied nicht erklären. Was wir dann gar nicht mehr verstanden haben, ist, warum es zum Beispiel in den UE-Auswertungen manchmal 112 und manchmal 144 Patientinnen und Patienten sind. Das kann ich mir aus dem, was Sie jetzt gesagt haben, nicht ableiten.

Danke schön, Frau Nink. – Frau Genet noch mal Ergänzung?

Das muss ich nachschauen. Ich habe keine richtige Antwort dazu. Ich muss nachschauen und kann Ihnen gerne nachträglich Bescheid geben.

Danke schön. – Jetzt habe ich noch mal Frau Bickel.