Oral hearing: Tirbanibulin (Aktinische Keratose, Olsen-Grad I)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Zu Beginn des neuen Jahres – erster Anhörungstag – begrüße ich Sie ganz herzlich, wünsche Ihnen allen ein frohes und gutes neues Jahr, das hoffentlich irgendwann mal wieder ein bisschen normaler wird als die vergangenen zwei Jahre. Wir machen aber hier weiter, wie wir im vergangenen Jahr aufgehört haben, mit unseren digitalen Anhörungen. Wir haben es jetzt mit dem Wirkstoff Tirbanibulin, Markteinführung, zu tun, der zur Behandlung der aktinischen Keratose eingesetzt wird. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November des vergangenen Jahres. Wir haben hierzu Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Almirall Hermal, dann von LEO Pharma, dann keine Stellungnahmen von Fachgesellschaften oder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dafür aber Stellungnahmen des vfa und des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Almirall müssten zugschaltet sein Frau Melzer, Herr Dr. Ocker, Herr Sandner und Frau Dr. Sickold, für LEO Pharma Frau Dr. Link und Herr Dr. Macheleidt, für den vfa Herr Dr. Rasch und für den BPI Herr Dr. Wilken – er fehlt noch, okay.

Ich hatte für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft eine Stellungnahme eingereicht und bin auch anwesend, Herr Dr. von Kiedrowski auch.

Die ist bei mir nicht registriert, aber gut. Dann nehmen wir Herrn Professor Augustin und Herrn Dr. Kiedrowski noch auf die Teilnehmerliste. Wir hatten uns heute Morgen schon herzlichst begrüßt. Vor diesem Hintergrund wiederhole ich das, was wir heute Morgen schon an Höflichkeiten und Neujahresgrüßen ausgetauscht haben. Sie sind dann auch auf der Teilnehmerliste. Dann kommen wir zurück zum pharmazeutischen Unternehmer. Wer möchte einführend zum Produkt und zur Dossierbewertung Stellung nehmen? – Frau Sickold.

Das mache ich gerne. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir bedanken uns zum einen für die Neujahrsglückwünsche und grüßen auch gerne zurück, und wir bedanken uns für die Einladung und die Gelegenheit, hier über Tirbanibulin sprechen zu können. Bevor ich in die Thematik einführe, vielleicht kurz die Funktionen hier im Team: Herr Dr. Ocker ist Medical Director, Frau Antje Melzer ist Medical Advisor; beide werden also zu den medizinischen Aspekten Stellung nehmen, Herr Sandner ist Market-Access-Manager und zuständig für die Dossiererstellung. Mein Name ist Silvia Sickold, ich bin verantwortlich für den Bereich Market Access. Wir würden gerne eingangs kurz in die Indikation aktinische Keratosen und klinische Daten zu Tirbanibulin einführen, bevor wir zu weiteren Verfahrensdetails kommen. Wenn das für Sie in Ordnung ist, Herr Professor Hecken, würde ich Sie bitten, meinem Kollegen, Herrn Dr. Ocker, das Wort zu erteilen.

Ja, dann machen wir das.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Aktinische Keratosen sind die Spätfolge einer chronischen UV-Lichtexposition, die besonders ältere und damit oft multimorbide und/oder bewegungseingeschränkte Patienten betrifft. Am häufigsten finden sich die aktinischen Keratosen auf den sonnenexponierten Arealen, vor allem im Gesicht und auf der Kopfhaut, aber auch an den Händen und im Dekolleté-Bereich. Für aktinische Keratosen – Dermatoonkologen sprechen vom Carcinoma in situ – gibt es derzeit keine Heilung. Aufgrund der Chronizität der Erkrankung werden die betroffenen Hautareale möglichst frühzeitig und gemäß S3-Leitlinien in wiederholten Therapiezyklen behandelt. Bei der Behandlung der aktinischen Keratose ist die sogenannte Feldtherapie entscheidend, das klinische Therapieziel ist dabei nicht nur die idealerweise vollständige Clearence, sondern auch die signifikante Reduktion der Läsionsanzahl im Behandlungsareal. Das derzeit in Deutschland in der Praxis am häufigsten verordnete Produkt in der Therapie der aktinischen Keratose ist das in der Leitlinie genannte topische Diclofenac, das bis zu 90 Tage zweimal täglich angewendet werden muss. Mit unserem Produkt Klisyri steht ein neues, von der EMA im Sommer 2021 zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung. Es handelt sich dabei um ein topisches First-in-class-Produkt mit dem Wirkstoff Tirbanibulin; die Daten der Zulassungsstudien haben wir im Dossier dargestellt. In zwei klinischen Phase-III-Studien an über 700 Patienten konnte gezeigt werden, dass die einmal tägliche Anwendung der 1-prozentigen Tirbanibulin-Salbe über fünf Tage aktinische Keratosen wirksam und sicher behandelt. Dabei wurde fast die Hälfte der Patienten im Behandlungsareal komplett läsionsfrei, die partielle Abheilung von mindestens 75 Prozent der Läsionen wurde von 72 Prozent der Patienten erreicht. Diese einfache und kurze Behandlungsvorgabe, verbunden mit einer sehr guten lokalen Hautverträglichkeit – gerade im Vergleich zu Therapiealternativen, die oft sehr starke Hautreaktionen bis hinzu Nekrosen auslösen können – unterstützt bei den Patienten die Therapietreue und die Adhärenz zur topischen Anwendung. So konnte in den Studien eine hervorragende Therapie-Compliance von praktisch 100 Prozent erreicht werden, und kein Patient musste die Therapie wegen Nebenwirkungen unterbrechen. Damit füllt Klisyri als neues Produkt für die Therapie der aktinischen Keratose eine relevante Lücke im Spektrum der verfügbaren Behandlungsoptionen. – Vielen Dank. Damit würde ich gern an Professor Hecken mit der Bitte zurückgeben, das Wort an Frau Dr. Sickold für weitere Anmerkungen weiterzugeben.

Dann machen wir das doch sofort. Frau Sickold, bitte.

Ich möchte noch einige Punkte aufgreifen, die uns für die Ableitung des Zusatznutzens als relevant erscheinen. Wir konnten zwar keine direkt vergleichenden Daten vorlegen, sehen aber offensichtliche Vorteile von Tirbanibulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, bestehend aus topischem 5-Fluorouracil, Diclofenac oder Imiquimod. Wir haben diese Vorteile in einem einfachen Vergleich dargestellt. Die Wirksamkeitsdaten zeigen keine nennenswerten Unterschiede zwischen Tirbanibulin und den Topika der zweckmäßigen Vergleichstherapie, allerdings zeigt die Auswertung der lokalen Hautreaktion LSR oder Local Skin Reactions deutliche Vorteile für Tirbanibulin. Da die Patienten im Allgemeinen vor Therapiebeginn keine schweren Hautreaktionen als Zeichen ihrer Erkrankung zeigen, ist es besonders wichtig, schwere Hautreaktionen während der Behandlung zu vermeiden. Daher ist der Schwellenwert „schwer“ für einen solchen Vergleich aus unserer Sicht sehr sensitiv. Warum ist das so wichtig? Da Patienten im Laufe ihrer Lebenszeit oft mehrmals behandelt werden müssen, zum Beispiel in unterschiedlichen Arealen, sollten diese therapiebedingten Hautreaktionen möglichst gering ausfallen, um den Patienten für Weiterbehandlungen nicht zu verunsichern oder gar abzuschrecken. Dieser Vergleich zeigt deutlich, dass schwere Hautreaktionen bei 5-Fluoruracil oder Imiquimod deutlich häufiger sind. Bei Diclofenac haben wir keine Daten dieser Granularität gefunden, wissen aber, dass Hautreaktionen dort ebenfalls auftreten und Diclofenac auch zu Kontaktdermatiden führen kann. Systemische Nebenwirkungen, wie sie unter Imiquimod als grippeähnliche Symptome berichtet werden, sind für Tirbanibulin ebenfalls nicht dokumentiert. Im Sinne der Compliance ist es darüber hinaus ein Vorteil, dass Tirbanibulin nur einmal täglich über fünf Tage angewendet werden muss, alle anderen Anwendungsschemata der Wirkstoffe der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind entweder länger oder komplizierter und daher für die älteren, eventuell eingeschränkten Patienten oder ihre pflegenden Angehörigen schwerer umsetzbar. Daher braucht es also in der Versorgung eine Alternative, ein Arzneimittel, das einfach anzuwenden, gut verträglich und wirksam ist. Diese Eigenschaften hatten wir vor zwei Jahren in der Anhörung in der gleichen Indikation schon einmal durch die Kliniker bestätigt bekommen. Wir sehen daher für Tirbanibulin Vorteile, die wir als Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen sehen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Sickold, für diese Einführung, auch an Herrn Dr. Ocker, herzlichen Dank. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen, Anmerkungen oder sonstige Wünsche? – Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Vielen Dank. Erst mal an alle ein gutes, hoffentlich besseres neues Jahr. – Ich freue mich sehr, dass die Fachgesellschaften vertreten sind. Wir waren schon ganz betrübt, weil wir auch keine Stellungnahme erhalten haben. Daher wollte ich darum bitten, ob Sie im Anschluss ganz kurz vielleicht die wesentlichen Punkte aus Ihrer Stellungnahme mündlich wiederholen könnten. – Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben eben selber darauf hingewiesen, dass in der Praxis die Behandlung aktinischer Keratosen empfohlen wird, unter anderem übrigens aufgrund des möglichen Potenzials einer Malignisierung zum Plattenepithelkarzinom. Da sind die Raten relativ weit gestreut, soweit ich das entnommen habe, etwa 10 Prozent. Nun diskutiert die EMA in der Zulassung ein potenzielles Risiko der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen, gerade aufgrund der Pharmakodynamik von Tirbanibulin, wenn ich das richtig verstanden habe. Ich denke, aufgrund der Schädigung der Mikrotubuli, und sie hat eine post-authorisation safety study verlangt, eine direkt vergleichende Studie in dem Fall, mit einem aktiven Komparator. Ich würde zum einen gerne wissen, welche Endpunkte in dieser Safety-Studie untersucht werden sollen, nur Safety-Endpunkte oder auch Wirksamkeitsendpunkte? Wann rechnen Sie mit Ergebnissen? Es sollen, glaube ich, auf jeden Fall Dreijahresdaten untersucht werden, wenn ich das richtig verstanden habe. Was können Sie zu diesem potenziellen Risiko von Plattenepithelkarzinomen als Safety-Risk unter Tirbanibulin sagen?

Herzlichen Dank, Frau Müller. – Frau Melzer vom pharmazeutischen Unternehmer, bitte.

Vielen Dank, danke für die Frage. – Wir können zum einen sagen, dass wir bereits ein Einjahres-Follow-up in unseren Pivotalstudien eingeschlossen hatten, und in diesem Einjahres-Follow-up wurde auf die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen geschaut. Es gab ein Plattenepithelkarzinom im Behandlungsareal, es wurde allerdings nicht als kausal mit der Anwendung von Tirbanibulin in den Kontext gestellt. Zu Ihrer Frage: Korrekt, wir werden die PASS-Studie durchführen versus einer Aktivkontrolle in Abstimmung mit der EMA. Endpunkt ist dann die Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen und die Studie, wie von der EMA festgeschrieben, wird bis Juli 2026 ausgewertet.

Danke schön, Frau Melzer. – Frage beantwortet, Frau Müller, also der erste Teil, Safety?

Ja, zum Teil. Die Frage „Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen“ ist klar, das war die Fragestellung der EMA. Meine Frage ist: Werden darüber hinaus noch weitere Endpunkte erhoben, zum Beispiel Wirksamkeitsendpunkte bezüglich des Ansprechens der aktinischen Keratosen an sich, nicht bezüglich der Malignisierung, weil es interessant wäre, längerfristige Ergebnisse zu haben und vor allem vergleichende Ergebnisse. Gegen welchen aktiven Komparator vergleichen Sie sich?

Danke schön, Frau Müller. – Frau Melzer, bitte.

Wenn ich dazu noch ergänzen darf: Der aktive Komparator wird derzeit mit der EMA diskutiert. Es gab zwei Komparatoren, die hier im Gespräch waren; er steht noch nicht fest. Zu Ihrer Frage: Es werden über die Inzidenz SCC hinaus auch Wirksamkeitsparameter wie komplette Abheilung, Läsionsabnahme über diese drei Jahre erhoben.

Danke schön. – Frau Müller, erster Teil beantwortet, jetzt Fachgesellschaften.

Vielen Dank. Vielleicht noch die letzte Nachfrage. Ich meine, drei Jahre, das ist klar, aber wenn Sie jetzt noch in Verhandlung über den aktiven Komparator sind, können Sie in etwa abschätzen, in welcher Größenordnung Sie dann erste Ergebnisse erwarten würden?

Frau Melzer.

Eine Interimsauswertung soll bereits 2024 zur Verfügung stehen; das ist die EMA-Vorgabe.