Oral hearing: Relugolix/Estradiol/Norethisteronacetat (Uterusmyom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Obwohl wir schon ein paar Tage in diesem Jahr hinter uns haben, allen noch ein frohes und gutes neues Jahr. Zunächst einmal Entschuldigung für die Verspätung, aber die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Wir sind jetzt bei der Markteinführung und damit zusammenhängend der frühen Nutzenbewertung von Relugolix in Kombination mit E2 und NETA zur Behandlung der Uterusmyome. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Gedeon Richter Pharma GmbH, als weitere pharmazeutische Unternehmer ObsEva SA, dann die Europäische Endoemetriose Liga, Herr Professor Dr. Renner, als Kliniker Herr Professor Kiesel von der Uni Münster, Herr Professor Dr. Hadji vom Frankfurter Hormon- und Myomzentrum, Herr Professor Neulen von der Universitätsklinik in Aachen und Herr Professor Römer vom Evangelischen Klinikum Köln-Weyertal. Von den Verbänden haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Stellung genommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gedeon Richter Pharma GmbH müssten zugeschaltet sein Frau Dr. Mäßen, Herr Dr. Hartmann, Frau Brozek und Frau Dr. Stengel, von den Klinikern Herr Professor Hadji aus Frankfurt, Herr Professor Neulen aus Aachen, Herr Professor Römer, Köln, Herr Professor Renner von der EEL, Herr Dr. Wilken und Frau Dr. Groneberg vom BPI, Herr Dr. Rasch vom vfa, Frau Bestel von ObsEva SA sowie Herr Mitterhofer – er fehlt, okay. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer, dem Unternehmen Gedeon Richter Pharma GmbH, die Möglichkeit geben, einführend zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff insgesamt Stellung zu nehmen. Danach treten wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Gedeon Richter? – Bitte schön, Frau Mäßen.

Vielen Dank für die einleitenden Worte, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich unser Team vorstellen: Herr Dr. Björn Hartmann ist für die medizinischen Inhalte verantwortlich, Frau Antonia Brozek und Frau Dr. Stephanie Stengel sind für das Dossier und die Fragen dazu zuständig. Mein Name ist Jutta Mäßen, ich vertrete den Bereich Marktzugang. In der heutigen Anhörung geht es um Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat. Der Einfachheit halber spreche ich im Folgenden von der Relugolix-Kombinationstherapie. Die Relugolix-Kombinationstherapie wird zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt. Die vom G-BA festgelegte zVT ist eine patientenindividuelle Therapie, die das abwartende Vorgehen, die symptomorientierte Behandlung und die invasiven Erkrankungsoptionen beinhaltet. Ich möchte zunächst kurz das Krankheitsbild des Uterusmyoms beschreiben, den therapeutischen Bedarf für eine medikamentöse Therapieoption darlegen und die Evidenz für die Wirksamkeit und den Zusatznutzen der Relugolix-Kombinationstherapie aufzeigen. Uterusmyome sind gutartige Tumore der Gebärmutter. Sie treten typischerweise in den Fortpflanzungsjahren auf. Die Inzidenz steigt dabei mit zunehmendem Alter, und nach Einsetzen der Menopause kommt es in der Regel zu einer Rückbildung der Myome. Etwa die Hälfte der Frauen mit Uterusmyom entwickeln Symptome. Die Ausprägung der Symptome ist dabei abhängig von der Lage, der Größe und der Anzahl der Myome. Zu den häufigsten Symptomen zählen die Hypermenorrhoe, also eine zu starke Regelblutung, und die Dysmenorrhoe, das heißt, Menstruationsschmerz. Es kommen auch Druckschmerzen vor, die durch die Lage der Myome verursacht werden. Bei der myombedingten Hypermenorrhoe beobachtet man eine sehr starke Regelblutung. Als normal gelten etwa 30 bis 40 ml Blutverlust pro Zyklus, während die Studienteilnehmerinnen in den klinischen Studien im Durchschnitt einen Blutverlust von etwa 230 ml pro Zyklus aufwiesen. Eine Folge dieser Blutung sind häufig auftretende Anämien. Für die Patientinnen sind diese starken Blutungen und Schmerzen sehr belastend. Tägliche Aktivitäten und das soziale Leben sind deutlich eingeschränkt, und damit geht ein erheblicher Verlust von Lebensqualität einher. Bei Betrachtung der Therapieoptionen von symptomatischen Uterusmyomen zeigt sich, dass es einen allgemeingültigen Behandlungsalgorithmus nicht gibt. Die geeignete Therapieoption hängt stark von der persönlichen Situation der Patientin und deren Behandlungswunsch ab. Zur Behandlung von symptomatischen Uterusmyomen stehen verschiedene invasive Verfahren zur Verfügung, wie zum Beispiel die Entfernung der Gebärmutter. Umfragen bei Myompatientinnen zeigen aber, dass 80 Prozent der betroffenen Frauen medikamentöse Behandlung bevorzugen und keine invasiven Behandlungen wünschen. Medikamentöse Therapieoptionen standen vor der Einführung der Relugolix-Kombinationstherapie kaum zur Verfügung. Die meisten dieser bisherigen Therapieoptionen werden Off-label angewendet und mildern nur einzelne Symptome wie zum Beispiel die Hypermenorrhoe. Die langfristige Anwendung wird zudem häufig durch Nebenwirkungen eingeschränkt. Daher besteht ein großer therapeutischer Bedarf für eine wirksame und sichere medikamentöse Behandlung, die langfristig eingenommen werden kann und die die Patientin von Symptomen der Uterusmyome befreit. Wie die beiden randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien LIBERTY 1 und 2 und deren metaanalytische Zusammenfassung zeigen, erreichen die Patientinnen unter Relugolix-Kombinationstherapie eine Normalisierung des Blutungsvolumens bzw. sogar eine vollständige Blutungsfreiheit. Außerdem führt die Behandlung zu einer deutlichen Reduktion myombedingter Schmerzen. Auch die Endpunkte in der Kategorie Lebensqualität zeigen eine relevante Verbesserung. Aufgrund der sehr guten Studienergebnisse sehen wir einen Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen der Relugolix-Kombinationstherapie gegenüber dem abwartenden Vorgehen bei der Behandlung symptomatischer Uterusmyome. – Gerne beantworten wir jetzt Ihre Fragen.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Dr. Mäßen. – Ich habe eine Frage an die Kliniker – Frau Mäßen ist gerade darauf eingegangen –: Wie werden Patientinnen mit Uterusmyomen mit mäßigen bis starken Symptomen in der Regel behandelt, und unter welchen Umständen – und das ist die entscheidende Frage – kommt für Sie in der klinischen Praxis beobachtendes Abwarten in Betracht? Das ist die Abgrenzungsfrage, die zuvorderst gestellt werden muss. – Herr Professor Hadji.

Vielen Dank. – Derzeit ist es so, dass wir de facto eigentlich nur eine operative Therapie anbieten können, denn UPA [Ulipristalacetat] ist durch die Indikationseinschränkung so stark eingeschränkt, dass es de facto überhaupt nicht mehr zum Einsatz kommt. Die operative Therapie ist die Behandlungsform, die die Patientinnen eigentlich nicht wollen. Das zeigt eine ganze Reihe von wissenschaftlichen Untersuchungen. Wenn man so will, kann man die UPA-Verkaufszahlen vor der Indikationseinschränkung als Indiz dafür nehmen, dass die medikamentöse Therapie eigentlich die bevorzugte Behandlungsform ist, die uns aktuell nicht zur Verfügung steht. Von daher ist es für mich in dem Dossier schwierig zu verstehen, wie man eine operative Therapie als sinnvolle oder zweckmäßige Vergleichstherapie – ich glaube, so heißt das offiziell – überhaupt in Erwägung ziehen kann, weil es eigentlich keine Vergleichstherapie ist. Von daher im Augenblick: Operation ist schön für die Operateure und gut für die Krankenhäuser, aber schlecht für die Frauen.

Danke schön, Herr Professor Hadji. – Herr Professor Römer, Sie haben sich noch gemeldet. – Herr Blindzellner, ich habe Sie auf der Liste, aber jetzt erst die Antwort. – Herr Professor Römer.

Um auf Ihre Eingangsfrage des abwartenden Vorgehens zurückzukommen: Das kommt für Patientinnen nur infrage, wenn sie wirklich sehr wenig Symptomatik haben. In den Studien hatten wir Patientinnen, die einen Blutverlust über 200 ml hatten, das ist mehr als das Zweieinhalbfache, Dreifache, als es normal der Fall ist. Da kann man eigentlich nur darauf warten, dass die Patientinnen in eine Anämie hineinrutschen. Für die Patientinnen mit moderaten Beschwerden oder schwerer Symptomatik, gerade was die Blutung betrifft – das ist ein wenig der Hauptfokus beim Uterus Myomatosus –, kommt dieses abwartende Vorgehen eigentlich überhaupt nicht infrage. Dann endet es oft doch in einer operativen Therapie, die, wie erwähnt, mit vielen Komplikationen einhergeht. Alle anderen Therapien, die wir zurzeit zur Verfügung haben, sind für die Therapie nicht zugelassen. Ich habe das in meiner Stellungnahme ausgeführt, wie die Gestagene wenig effektiv sind, gerade bei den Myomen, die Blutungsstörungen verursachen, wie die Myome, die sozusagen in die Gebärmutter hineinragen. Also insofern ist hier ein ganz großer Gap, und das abwartende Vorgehen ist für diese Patientengruppe in der klinischen Praxis keine Option.

Danke schön, Herr Professor Römer. – Jetzt habe ich noch Frau Dr. Stengel vom pU, danach Herrn Blindzellner vom GKV-SV und Frau Afraz von der KBV. – Bitte schön, Frau Stengel.

Vielen Dank. – Vielleicht darf ich dazu noch etwas ergänzen: In unseren Studien war es so: Das Einschlusskriterium war, dass die Patientinnen in den nächsten sechs Monaten, also für die Dauer der Studie, keinen invasiven Eingriff geplant hatten. Für uns ist dieses Einschlusskriterium und die Zustimmung der Patientinnen zu der Studie so zu werten, dass die Patientinnen zum Zeitpunkt der Studie entweder nicht für die invasiven Verfahren geeignet waren oder den konkreten Wunsch hatten, keine invasive Behandlung zu bekommen, sondern stattdessen eine medikamentöse Therapie. Das ist hier vielleicht ein ganz wichtiger Punkt. Noch ein weiterer Hinweis: In unseren Studien war es so, dass die Patientinnen selbstverständlich auch im Placeboarm Analgetika je nach Bedarf einnehmen konnten. Zusätzlich fand eine Eisensupplementation statt. Wie schon richtig ausgeführt wurde, kamen die Gestagene als Therapieoption für unsere Patientinnen nicht infrage, weil die Patientinnen nicht nur diese Blutungssymptomatik, sondern weitere Symptome hatten, zum Beispiel starke Schmerzen. Beim Ulipristalacetat – das wurde schon ausgeführt – ist es so, dass die Sicherheitsbedenken nach Abschluss dieses Risikobewertungsverfahrens weiter bestehen. Das heißt, es konnten letzten Endes keine Maßnahmen identifiziert werden, anhand derer man das Risiko reduzieren könnte, bzw. es wurden keine Faktoren identifiziert, anhand derer man besonders gefährdete Patientinnen identifizieren könnte. Somit ist es letztlich so, dass von diesen Therapieoptionen, die Sie sie im Rahmen der zVT benannt haben, letzten Endes nach dem Ausschluss für die Patientinnen nur dieses abwartende Vorgehen unter Berücksichtigung, dass Analgetika und die Eisensupplementation möglich waren, infrage kam. – Danke schön.

Danke schön, Frau Stengel. – Herr Blindzellner, GKV-Spitzenverband, dann Frau Afraz, Kassenärztliche Bundesvereinigung. – Herr Blindzellner, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich habe auch eine Frage an die klinischen Stellungnehmer in Bezug auf das Management, und zwar das Management derjenigen Patientinnen, die einen weiter bestehenden Kinderwunsch haben und mit Relugolix behandelt werden. Da muss die Relugolix-Kombinationstherapie irgendwann abgesetzt werden. Meine Frage geht dahin: Haben Sie bereits Erfahrungen, wie die Myomverkleinerung, die Symptomverbesserung, die unter dieser Relugolix-Therapie möglicherweise eintreten, reversibel sind, wenn Relugolix vor Gravidität abgesetzt werden muss? Meine Frage ist weiterhin, ob eine fertilitätserhaltende Operation oder andere invasive Maßnahme im Anschluss aus klinischer Sicht notwendig sind, bevor überhaupt nach dem Absetzen von Relugolix eine Gravidität geplant werden kann, auch, wie lange möglicherweise die Heilungszeiten nach der invasiven Maßnahme sind, bis eine Gravidität möglich ist. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Blindzellner. – Herr Professor Hadji.

Ich kann aus meiner Erfahrung nur sagen – es ist erst seit Kurzem auf dem Markt –, dass die Blutungsdauer und -stärke deutlich abnehmen, und zwar schon mit der ersten Tablette. Das wirkt also sehr schnell. Wie sehr sich das Myomvolumen reduzieren, kann ich noch nicht sagen. Ich habe an der Studie – Deutschland durfte leider nicht teilnehmen – nicht teilgenommen. Wir können keine Aussagen dazu machen, wie stark sich das Myomvolumen reduziert. Zu der Heilungsphase danach kann ich als Reproduktionsmediziner sicherlich sagen, das wird nicht anders sein als sonst auch, dass wir mindestens sechs Monate abwarten. Aber die Herren Renner und Römer können als aktive Operateure sicherlich mehr dazu sagen, ob sich das anders als unter UPA verhält.

Danke schön. – Herr Renner hat die Hand gehoben, und Herr Römer hat mit dem Kopf genickt. Also beginnen wir mit Herrn Renner, und dann gehen wir zu Herrn Römer. – Herr Renner.

Guten Morgen erst einmal. – Herr Blindzellner, um zu Ihrer Frage zurückzukommen, dass wir uns richtig verstehen: Für die reinen Kinderwunschpatientinnen ohne Symptome wäre die Therapie nicht die richtige. Das bedeutet – ich habe das ein wenig aus Ihren Ausführungen herausgehört –, wir behandeln die Kinderwunschpatientinnen mit Tablette und operieren sie dann. Das ist natürlich nicht die Therapie der Wahl. Das heißt im Klartext: Wir reden über die symptomatische Patientin, die Blutungsstörung oder Schmerzen hat, die dann eventuell irgendwann einmal zum Kinderwunsch anstünde. Da sehe ich kein so großes Problem, ganz ehrlich, egal, ob man das dann operieren muss oder nicht. Die Daten reichen zum jetzigen Zeitpunkt auch nicht 100-prozentig aus, dass jemand etwas wirklich evidenzbasiert mitteilen kann. Was ich als Operateur sagen würde, ist: absetzen, schauen, was passiert. Sind die Blutung oder die Schmerzen so stark, dass es nicht anders funktioniert, dann kommen erst die Operateure überhaupt wieder ins Spiel. Wenn die Patientin mit ihren Myomen schwanger wird, muss man nicht operieren, und wenn man sie operiert, sehe ich das nicht als Problem an. Das heißt, ich glaube, ehrlich gesagt, auch nicht, dass die Operation schwieriger oder sonstiges wird. Wenn Sie weiter fragen, was man nach der Operation machen soll: Auch da ist die Datenlage sehr schwach. Es gibt immer noch Operateure, die sagen, ein Jahr oder zwei Jahre nicht schwanger werden. Davon bin ich schon weit entfernt. Ich würde sagen: Nach drei Monaten schwanger zu werden, spätestens vielleicht nach sechs Monaten, ist überhaupt kein Problem. Das heißt, wenn wir die Kinderwunschpatienten isoliert betrachten, ist das nicht die klassische Patientin, die das Präparat bekommt. Wenn die aber im Verlauf ihrer Myomerkrankung vielleicht nach einem, zwei oder drei Jahren einen Kinderwunsch hat, sehe ich das nicht als Problem oder Kontraindikation für das Präparat an.

Danke schön. – Ich nehme jetzt Herrn Blindzellner dazwischen, weil Sie noch eine Nachfrage hatten.

Das hat sich mit dem erledigt, was Herr Renner gesagt hat. – Vielen Dank.

Jetzt sind wir klar. – Dann Herr Professor Römer, bitte.

Ich finde, das war eine sehr wichtige Frage, weil gerade diese Patientinnen davon profitieren, wie Herr Renner gesagt hat. Um die Kinderwunschpatientin ohne Symptome geht es nicht. Es geht um die symptomatische Patientin, die vielleicht nicht akut einen Kinderwunsch, aber jetzt ein Blutungsproblem hat. Da kann man besser organerhaltende Therapien durchführen. Ich habe selber Erfahrung bei Patienten mit komplexen Myomen, wo wir das vorher behandelt haben. Oft ist es auch eine Kombination mit einer Operation, und da profitieren die Patientinnen schon aus der Tatsache, dass ihre Anämie behoben und damit die Operation weniger komplikationsbehaftet ist. Ich habe Erfahrungen bei drei, vier Patientinnen, die wir nach einer Vorbehandlung operiert haben, also letztendlich in so einem komplexen OP-Therapiekonzept, und es gibt keine Nachteile bei der Operation, wie das gelegentlich bei den GnRH-Analoga in der Diskussion war. Das ist aber letztendlich nicht so plausibel. Für die symptomatische Patientin mit Blutungsstörung, für die Kinderwunschpatientin, ist es eher ein Benefit, für die reine Kinderwunschpatientin ohne Symptomatik gibt es keine Indikation aus unserer Sicht.

Herzlichen Dank, Herr Römer. – Jetzt habe ich Frau Afraz von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. Bitte schön.

Hallo zusammen. Ich habe eine Frage zur zVT an die Kliniker. Das Anwendungsgebiet heißt „mäßige bis starke Symptome“. Ich wollte nachfragen: Sehen Sie beobachtendes Abwarten zum Beispiel bei mäßigen Symptomen nicht doch auch als Möglichkeit für Patientinnen, dass die sich dafür in ihrer Situation entscheiden? Eine weitere Frage: Könnten Sie Kriterien benennen, die für die Patientinnen vielleicht aus Ihrer Sicht dazu führen, dass man sich für das eine und gegen das andere entscheidet, also die Frage nach beobachtendem Abwarten und nach Kriterien, wie man sich entscheiden kann?