Oral hearing: Dapagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: Chronische Niereninsuffizienz)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur zweiten Anhörung des ersten Anhörungstages in diesem Jahr! Ich wünsche allen ein gutes und frohes neues Jahr. Ich begrüße Sie zu der Anhörung zu Dapagliflozin in einem neuen Anwendungsgebiet, die chronische Niereninsuffizienz. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG. Zu der haben Stellungnahmen abgegeben die pharmazeutischen Unternehmen AstraZeneca, Novo Nordisk, Bayer Vital und Boehringer Ingelheim, von den Fachgesellschaften die Deutsche Diabetes Gesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung, die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sowie von den Verbänden der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir auch in diesem Jahr Wortprotokoll führen, die Anwesenheit kontrollieren. Für AstraZeneca sind zugeschaltet Frau Dr. Shekarriz, Frau Dr. Arnold, Frau Rohwedder und Herr Schulze, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Wille, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Müller-Wieland und Herr Professor Dr. Gallwitz, für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Herr Professor Dr. Galle und Frau Dr. Kulschewski, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Marx, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Sauerbruch, für Novo Nordisk Frau Dr. Stückemann und Frau Dr. Kuckelsberg, für Bayer Vital Herr Dr. Kuklan und Frau Dr. von der Osten, für Novartis Frau Wilmer und Herr Dr. Merkel, für Boehringer Frau Hein und Frau Urbisch sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pU die Möglichkeit geben, auf das Dossier, auf das Anwendungsgebiet und auf die Dossierbewertung einzugehen. Anschließend würden wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde starten. Wer macht das für Astra? – Bitte schön, Frau Shekarriz.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, heute hier Stellung zu nehmen. Ich möchte zunächst die Teilnehmer seitens AstraZeneca kurz vorstellen. Wir sind hier mit zwei Kolleginnen aus der Medizin, Frau Rohwedder und Frau Arnold, sowie Herrn Schulze und mir aus dem Bereich Market Access. Heute sind wir hier aufgrund der Nutzenbewertung zu Dapagliflozin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. In meinen Eingangsworten möchte ich im Wesentlichen auf folgende Punkte eingehen. Erstens möchte ich den ungedeckten medizinischen Bedarf in der Indikation Niereninsuffizienz adressieren und wie Dapagliflozin diesen Bedarf deckt. Zweitens werde ich im Anschluss auf die vom IQWiG vorgenommene Unterteilung der Patientenpopulation mit Niereninsuffizienz mit und ohne Herzinsuffizienz als Komorbidität eingehen. Das ist aus unserer Sicht ein sehr wichtiger Punkt, den wir heute klarstellen möchten. Drittens möchte ich auf weitere Punkte eingehen, die das IQWiG in seiner Nutzenbewertung anmerkt, nämlich die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der DAPA-CKD- und der DAPA-HF-Studie und die Erfassung der unerwünschten Ereignisse. Wir alle kennen Dapagliflozin für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes sowie für die Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Für Diabetes hatte der G-BA 2019 einen geringen Zusatznutzen und für die Herzinsuffizienz zuletzt im Mai 2021 einen beträchtlichen Zusatznutzen für Dapagliflozin festgestellt. Seit August 2021 ist Dapagliflozin auch für die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz – die ich im Folgenden als CKD abkürze – zugelassen. Grundlage dieser Zulassung ist die DAPA-CKD-Studie. Die CKD ist eine chronisch progrediente Erkrankung. Die betroffenen Patienten haben einen sehr hohen ungedeckten medizinischen Bedarf, der durch eine deutlich erhöhte Gesamtsterblichkeit, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, eine sich stetig verschlechternden Symptomatik in Verbindung mit dem Fortschreiten der Erkrankung und eine häufig stark beeinträchtigte Lebensqualität gekennzeichnet ist. Dabei ist die einschneidendste Folgekomplikation der Erkrankung das terminale Nierenversagen, das mit einer chronischen Dialysepflicht oder der Notwendigkeit einer Nierentransplantation einhergeht. Nur so kann das Überleben der Patienten sichergestellt werden. Daher sind das Verlangsamen des Fortschreitens der Erkrankung, aber auch die Reduktion der Gesamtsterblichkeit ganz wesentliche Ziele in der Therapie der CKD. Die bislang verfügbaren Therapieoptionen wie die ACE-Hemmer oder die Angiotensinrezeptorblocker können nur bedingt Abhilfe leisten, da sie insbesondere keine Verbesserung bei der Gesamtmortalität nachweisen. Die Zulassungsstudie für Dapagliflozin, also die DAPA-CKD, ist eine internationale, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der über 4.000 erwachsene Patienten mit einer CKD untersucht wurden. Die Behandlung erfolgte mit 10 mg Dapagliflozin oder Placebo zusätzlich zu einer patientenindividuellen Hintergrundtherapie für die CKD sowie für Komorbiditäten. Unter anderem zeigte sich in der DAPA-CKD-Studie unter zusätzlicher Gabe von Dapagliflozin zur bestehenden Hintergrundtherapie eine statistisch signifikante Reduktion der Gesamtmortalität um 31 Prozent, der Niereninsuffizienz im Endstadium um 36 Prozent, der chronischen Dialysebehandlung um 34 Prozent sowie der herzinsuffizienzbedingten Hospitalisierungen um 49 Prozent und der Gesamthospitalisierungen um 17 Prozent. Gleichzeitig sehen wir einen signifikanten Vorteil bei der Verschlechterung der Lebensqualität, was aufgrund des progredienten Charakters der Erkrankung besonders relevant für die Patienten ist. Außerdem traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse statistisch signifikant seltener im Dapagliflozin-Arm auf. Die DAPA-CKD-Studie liefert damit bedeutsame neue wissenschaftliche Erkenntnisse für die Behandlung von Patienten mit CKD. Für unser Dossier haben wir neben der DAPA-CKD-Studie auch die Teilpopulation mit CKD aus den Studien DAPA-HF und DECLARE analysiert und in unserem Dossier präsentiert. Außerdem haben wir eine Metaanalyse mit über 12.000 Patienten aus diesen drei Studien präsentiert. Diese Ergebnisse zeigen konsistente und signifikante Behandlungsvorteile von Dapagliflozin, die im Einklang mit den Einzelergebnissen der DAPA-CKD-Studie stehen. Das IQWiG berücksichtigt in seiner Bewertung die Ergebnisse der DAPA-CKD-Studie sowie die der CKD-Teilpopulation der DAPA-HF-Studie. Die DECLARE-Studie und die Metaanalyse werden nicht berücksichtigt. Damit sind wir schon bei meinem zweiten und einem wesentlichen Punkt, nämlich der vom IQWiG vorgenommenen Unterteilung der Patientenpopulation mit CKD mit bzw. ohne Herzinsuffizienz als Komorbidität. Hier stellt das IQWiG auf Grundlage der DAPA-CKD-Studie einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen bei CKD-Patienten ohne Herzinsuffizienz fest, während auf Grundlage der CKD-Teilpopulation der DAPA-HF-Studie ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bei CKD-Patienten mit gleichzeitiger Herzinsuffizienz festgestellt wird. Wir kommen hier zu einer anderen Einschätzung. Abgesehen davon, dass wir keine medizinische Begründung dafür sehen, warum diese Patientenpopulationen unterschiedlich zu bewerten wären, sehen wir anhand unserer Subgruppenanalysen aus der Stellungnahme, dass die positiven Effekte von Dapagliflozin immer unabhängig von dem Vorliegen von Komorbiditäten sind. In der DAPA-CKD-Studie sehen wir keine Effektmodifikation für das Subgruppenmerkmal einer Herzinsuffizienz für die wichtigsten Endpunkte der Nutzenbewertung. Wenn wir uns die Ergebnisse der Subgruppenanalysen zur Herzinsuffizienz aus der Metaanalyse anschauen – mit Daten zu mehr als 12.000 CKD-Patienten –, bestätigt sich dieses Bild. Somit sehen wir im Fazit gleichgerichtete Therapieeffekte für CKD-Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz. Eine Unterteilung der Patientengruppen halten wir für nicht adäquat. Vielleicht noch kurz ergänzend dazu: Das steht auch im Einklang mit der Nutzenbewertung des G-BA von Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Der beträchtliche Zusatznutzen wurde damals für die Gesamtpopulation ohne eine weitere Unterteilung zum Beispiel nach CKD-Status bestimmt. Lassen sie mich nun einen weiteren Punkt aus dem IQWiG-Bericht aufgreifen, nämlich die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Das IQWiG hat auf zwei Punkte hingewiesen, zum einen, dass in der DAPA-CKD- und der DAPA-HF-Studie die Vergleichstherapie nur mit Einschränkungen eine adäquate Umsetzung der zVT darstellt, und zum anderen den Anteil an Patienten mit Sacubitril/Valsartan in der DAPA-HF-Studie. Zum ersten Punkt kann man feststellen, dass die Therapie während der Studie nach Ermessen des Prüfarztes jederzeit angepasst werden konnte. Das heißt, die Dosis konnte verändert, aber es konnte auch eine neue Therapie initiiert werden. Die Daten zu den Therapieanpassungen im Studienverlauf, die wir mit der Stellungnahme vorgelegt haben, zeigen, dass in der DAPA-CKD-Studie bei ungefähr der Hälfte aller Patienten im Studienverlauf die renale, kardiovaskuläre und diabetischspezifische Begleitmedikation angepasst wurde. Auch in der DAPA-HF-Studie wurden im vergleichbaren Ausmaß bei ungefähr 60 Prozent der Patienten Therapieanpassungen vorgenommen. Was man auch wissen muss, ist, dass zur Baseline die Patienten bereits sehr gut therapiert worden sind. Hier sehen wir in der DAPA-CKD-Studie 99,7 Prozent der Patienten zur Baseline auf einer Therapie der CKD oder einer Begleiterkrankung und circa 97 Prozent auf einem ACE-Hemmer oder ARB, was die Empfehlung in den ESC-Leitlinien, aber auch in der NVL widerspiegelt. Wenn wir uns die Diabetesmedikation anschauen, sehen wir hier auch, dass nahezu alle Patienten mit Typ-2-Diabetes zu Studienbeginn eine Diabetesmedikation erhielten. Mehr als die Hälfte wurde mit Insulin, rund die Hälfte mit Metformin und rund ein Viertel mit DPP4 und Sulfonylharnstoffen behandelt. Auch in der DAPA-HF- und der DECLARE-Studie zeigten sich vergleichbar hohe Anteile der Hintergrundmedikation zu Studienbeginn. Insgesamt können wir feststellen, dass die Patienten zur Baseline sehr gut therapiert waren, aber auch in Abwägung von Nutzen und Risiko auf patientenindividueller Basis während der Studie weiter angepasst worden sind. Somit können wir sagen, dass die zVT adäquat umgesetzt worden ist. Ein weiterer Punkt des IQWiG war, wie bereits im Nutzenbewertungsverfahren zur DAPA-HF-Studie diskutiert, der Anteil der Patienten mit Sacubitril/Valsartan, also einem ARNI. Ich möchte in zwei kurzen Sätzen erinnern, was besprochen wurde. Wir haben damals dargestellt, dass die Versorgungsanteile bei Herzinsuffizienzpatienten mit einem ARNI tatsächlich mit der Größenordnung des ARNI-Einsatzes in der DAPA-HF-Studie vergleichbar sind und damit die zVT adäquat umgesetzt wurde. Die adäquate Umsetzung der Therapie mit einem ARNI in der DAPA-HF-Studie wurde durch die Kliniker während der Anhörung und schließlich im Beschluss des G-BA bestätigt. Wenn wir uns jetzt die Anpassungsraten der DAPA-HF-Studie in der CKD-Teilpopulation ansehen, stellen wir fest: Wir haben zur Baseline 11 Prozent Patienten, die auf einer ARNI-Therapie sind. Außerdem sehen wir weitere Dosierungsanpassungen oder Neuinitiierungen, die in einer ähnlichen Größenordnung liegen, wie wir sie in der DAPA-HF-Gesamtpopulation bereits gesehen haben. Somit erachten wir auch hier die zVT als adäquat umgesetzt. Als weiteren Punkt, weshalb die Aussagesicherheit gemäß IQWiG maximal ein Anhaltspunkt sein kann, hat das IQWiG die Erfassung der unerwünschten Ereignisse angeführt, die nicht vollständig beurteilt werden könnten, weil Angaben zu nicht schwerwiegenden UEs unvollständig seien. Hierzu kann man sagen, dass die Erfassung der UEs im Rahmen der DAPA-CKD-Studie mit den Zulassungsbehörden abgestimmt wurde und entsprechend der Vorgabe der Zulassungsbehörde umgesetzt worden ist. Außerdem ist das Sicherheitsprofil in früheren Studien umfassend untersucht worden. Die behandelnden Ärzte haben mittlerweile viel Erfahrung mit diesem Wirkstoff, der in der Versorgung bei mehr als 10 Millionen Patienten eingesetzt wurde. Ein weiterer Punkt des IQWiG war, dass keine Daten zu UEs für den gesamten Beobachtungszeitraum vorliegen. Wie wir anhand der mit der Stellungnahme nachgereichten Analysen sehen, zeigen sich für den gesamten Beobachtungszeitraum statistisch signifikante Effekte hinsichtlich der Reduktion von insbesondere schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Zuletzt haben wir die vom IQWiG angemerkten SUEs und Abbrüche wegen UEs unter Ausschluss weiterer erkrankungsbezogener Ereignisse nachgeliefert und sehen auch hier weiterhin einen statistisch signifikanten Vorteil bei den SUEs unter Dapagliflozin. Somit haben wir hier eine hohe Aussagesicherheit und damit einen Beleg für einen Zusatznutzen. Im Fazit sehen wir den Zusatznutzen von Dapagliflozin für die Gesamtpopulation der CKD-Patienten unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz als erheblich an, da Dapagliflozin bisher unerreichte und ausschließlich positive Effekte in allen Nutzenkategorien des G-BA zeigt. Insbesondere sehen wir hierbei eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer und eine Reduktion von schwerwiegenden renalen und kardiovaskulären Ereignissen, insbesondere ein Fortschreiten der Erkrankung in das Nierenendstadium mit Dialysepflicht. Wir sehen aber auch eine für die Patienten spürbare Linderung der Erkrankung und Verbesserung der Lebensqualität sowie eine Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen. Damit bin ich am Ende meiner Ausführungen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Shekarriz, für diese Einführung. – Ich will zwei Punkte aufgreifen, die Sie als wesentliche Punkte adressiert haben. Daher die Frage an die Kliniker: Unterscheiden sich Patienten mit einer Niereninsuffizienz und einer gleichzeitigen Herzinsuffizienz grundlegend von Patienten mit einer Niereninsuffizienz und anderen Begleiterkrankungen in Therapie und Prognose? Zweiter Punkt. Sie hatten die Kritik des IQWiG an der Umsetzung der zVT angesprochen. Wie werden Patienten mit einer Niereninsuffizienz und einer gleichzeitigen Herzinsuffizienz in der klinischen Praxis behandelt? Wie werden – möglicherweise quantifizierbar – die unterschiedlichen Wirkstoffe zur Anwendung gebracht? Das sind wesentliche Fragestellungen, mit denen wir uns am Ende in der Bewertung auseinandersetzen müssen. – Die erste Wortmeldung kam von Herrn Professor Mühlbauer. Ich lade jedoch die anderen Kliniker ebenfalls ein, sich zu melden. – Herr Mühlbauer, bitte.

Einen schönen guten Morgen! Wenn Sie es vorziehen, die beiden Fragen zunächst zu behandeln, würde ich zurücktreten, weil ich eher eine generelle Einschätzung des Gesamtgegenstandes vornehmen möchte.

Herr Professor Galle, bitte, zur Beantwortung der beiden Fragen.

Schönen guten Morgen! Danke, dass Sie mir das Wort geben. – Ganz einfach: Herz und Niere gehören zusammen – das ist allen klar –, aber die jeweiligen Therapien unterscheiden sich schon. Haben wir beispielsweise eine Herzinsuffizienz vorliegen, dann kann man bestimmte Therapieschemata bei einer fortgeschrittenen Nierenerkrankung nicht mehr so gut anwenden. Ein Beispiel sind die ARNIs. ARNIs sind bestens etabliert in der Herzinsuffizienz, aber mit Vorsicht zu genießen, wenn man gleichzeitig eine fortgeschrittene Nierenerkrankung hat. Das ist zu berücksichtigen, wenn man die Begleittherapie betrachtet. Nephrologen sind ziemlich vorsichtig beim Einsatz der ARNIs. Wir wissen, dass sie akutes Nierenversagen auslösen können. Deswegen ist die Begleittherapie durchaus in Abhängigkeit von der jeweiligen Erkrankungsentität zu sehen, in wechselseitiger Beeinflussung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Galle. – Herr Professor Marx, ich erteile das Wort nach Aachen, bitte schön.

Jawohl, vielen Dank. – Aus Sicht des Kardiologen kann man das dergestalt ergänzen, dass in der Tat die Therapiemöglichkeiten beim Vorliegen einer Niereninsuffizienz für Patienten mit Herzinsuffizienz eingeschränkt sind. Sie haben nach der Prognose gefragt. Die Prognose der Patienten, die die beiden Komorbiditäten haben, ist deutlich eingeschränkt. Von daher ist die Therapiemöglichkeit über den SGLT-2-Inhibitor, der bei beiden Komorbiditäten eingesetzt werden kann und prognostischen Benefit bringt, von hoher prognostischer klinischer Relevanz.

Herzlichen Dank, Herr Professor Marx. – Gibt es sonstige Wortmeldungen dazu, vielleicht zur zVT? – Was ist ansonsten klinische Praxis in der Behandlung von Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Herzinsuffizienz? – Frau Kulschewski.

Es gibt viele Therapien, die man abbrechen muss und nicht durchführen kann, weil die Niereninsuffizienz schlechter wird. Die ARNIs, aber auch die Therapien mit AT1-Rezeptoren oder ACE-Hemmern können nicht immer durchgeführt werden. Man muss zusätzliche Medikamente geben, wenn es zu Hyperkaliämien kommt. Diese Patienten progressieren in der Praxis, wie eben schon gesagt wurde, relativ schnell. Dadurch, dass man die Herzinsuffizienztherapie nicht komplett so durchführen kann, wie es laut Leitlinien gemacht werden sollte, ist das Progressionsrisiko für beide Krankheiten, also sowohl für die Niere als auch für das Herz, deutlich rascher. Da bieten schon die SGLT-2-Inhibitoren eine gute Möglichkeit, weil sie nicht dieses Nebenwirkungsspektrum aufweisen.

Danke schön, Frau Kulschewski. – Herr Marx noch einmal.

Aus Sicht des Kardiologen sind die vier Eckpfosten der Herzinsuffizienztherapie die ARNIs, die Betablocker, die Mineralokortikoidrezeptorantagonisten und der SGLT-2-Inhibitor. Professor Galle ist auf die ARNIs eingegangen. Hier haben wir bei CKD in der GFR unter 30 keine Daten. Die MRAs – Spironolacton, Eplerenon – sind häufig wegen der Hyperkaliämie ein Problem und können nicht gegeben werden. Es bleibt der Betablocker. Bei einem gewissen Kollektiv, das bradykard ist, geht das nicht. Den SGLT-2-Inhibitor, der gerade in diesem Kollektiv eine Therapieoption darstellt, setzen wir auch aus Sicht der Klinik ganz früh bei den Herzinsuffizienzpatienten in der Klinik ein respektive wie die GFR letztendlich in diesem Bereich, über 25, ist.

Danke schön. – Herr Professor Mühlbauer, bitte.

Eine ganze Menge ist schon gesagt worden. Deshalb kann ich ein bisschen zusammenfassen. Ich glaube nicht, dass wir heute grundsätzlich über einen Therapiefortschritt für die Niereninsuffizienz durch die SGLT-2-Inhibitoren – im heutigen Fall Dapagliflozin, es wird vermutlich ein Gruppeneffekt sein – sprechen. Es geht eher um die Feindiskussion des Ausmaßes und der Belegstärke. Man muss schon sagen – das hat man auch den Ausführungen von Frau Shekarriz entnommen –, dass es Dinge gibt, die man in diesem ganzen Datenkonstrukt methodisch diskutieren muss. Ich wiederhole das nicht im Detail. Ob die Erfassung der Nebenwirkungen vollständig war, ist zur Diskussion zu stellen. Ob die zVT, insbesondere was Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz angeht, wirklich vollständig war, ist sicher zumindest eine Diskussion wert. Dann finde ich persönlich als ein Mensch, der sich seit 30 Jahren mit dem Blutdruck beschäftigt, den Unterschied des systolischen Blutdrucks von 3 mmHg bis 4 mmHg in den Gruppen Placebo respektive Dapagliflozin diskussionswürdig und natürlich auch die Repräsentanz der renalen Studienpopulation in der DAPA-HF-Studie. Ich denke, das Entscheidende, warum wir durchaus die Unterteilung zwischen der Komorbidität chronische Niereninsuffizienz mit und ohne Herzinsuffizienz vornehmen müssen, ist das Ergebnis, das wir gesehen haben. Das ist das, was uns Ärzte erzählt: Was bleibt am Ende des Tages für den Patienten? Wir sehen bei den Patienten ohne Herzinsuffizienz eine 2,1-prozentige Verbesserung, also Verringerung der Mortalität, und wir sehen eine 2,4/2,5-prozentige Verbesserung – so habe ich das in Erinnerung – der terminalen Niereninsuffizienz. Das ist tatsächlich ein Effekt, den man für klinisch relevant halten muss. 2 Prozent sind – daran haben wir uns längst gewöhnt – in diesen ausgereizten Therapiesituationen tatsächlich etwas Gutes. Deshalb hat sich die AkdÄ in diesem Fall angeschlossen und gesagt: Der Zusatznutzen muss in dieser Population als beträchtlich angesehen werden. Wir sehen aber keinen Effekt auf die Mortalität, und wir sehen sogar einen Anstieg – das ist numerisch und nicht signifikant – der terminalen Niereninsuffizienz bei den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz. Ich möchte gar nicht pharmakologisch ausholen, wo ich das alles begründen könnte. Wir haben die Zahlen, die wir sehen. Dementsprechend ist dieser Effekt allenfalls moderat. Dementsprechend halte ich es für sehr sinnvoll, dass man zwischen diesen beiden Populationen von Patienten entscheidet. Das heißt nicht, dass das in einigen Jahren, wenn wir entsprechende Therapieerfahrung gewonnen haben, vielleicht ein anderes Bild geben wird. Aber wir müssen aufgrund der Datenbasis entscheiden, die wir heute sehen. Da sehen wir einen geringen Effekt für die Patienten mit begleitender symptomatischer Herzinsuffizienz. Deshalb halte ich es für sinnvoll, dass man diese Unterscheidung trifft und hier tatsächlich nur einen geringen Zusatznutzen bewertet. Zu den methodischen Fragezeichen, die ich nicht im Detail diskutieren möchte – es sind schon fast alle angesprochen worden –: Über einen Anhaltspunkt geht es zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht hinaus. Wir wünschen uns selbstverständlich bessere Daten. Ich bin überzeugt, dass sie kommen werden, zusammen mit anderen Studien zum Teil zu derselben Substanz, zum Teil aus der gleichen Wirkstoffgruppe. Dementsprechend ist unser Plädoyer: ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen bei den Patienten ohne Herzinsuffizienz und ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen bei den Patienten mit begleitender symptomatischer Herzinsuffizienz. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Mühlbauer. – Ergänzend, Herr Dr. Wille.

Ich würde das ganz kurz ergänzen, weswegen wir für einen Anhaltspunkt für die Patienten ohne Herzinsuffizienz gekommen sind. Wir sehen durchaus Probleme. Ich weiß nicht, ob in der DAPA-CKD-Studie die zweckmäßige Vergleichstherapie adäquat umgesetzt worden ist. Es war ein Kollektiv, wo die Patienten zu 68 Prozent einen Diabetes hatten. Die GFR lag bei 41 Prozent über 45 ml/min, wo die SGLT-2-Inhibitoren eingesetzt werden können, und 38 Prozent der Patienten hatten eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Für alle Patienten, für alle drei Kriterien – leider haben wir diese Zahlen nicht –, für diese Schnittmenge zumindest aus den uns vorliegenden Zahlen, die ich habe bilden lassen, wäre eine Therapie in der Vergleichsgruppe mit SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Analoga, was in allen Studien numerisch keine Rolle gespielt hat, induziert gewesen. Insofern sehen wir auch in der DAPA-CKD-Studie die Vergleichstherapie nicht ganz adäquat umgesetzt. Der zweite Punkt – Herr Mühlbauer hat ihn schon angesprochen – ist die Einstellung des Blutdrucks. Unsere Auffassung ist, dass insgesamt die Blutdruckeinstellung in der DAPA-CKD-Studie fraglich optimal war. Da gibt es sicherlich zurzeit etwas unterschiedliche Empfehlungen, wie der Blutdruck bei chronischer Niereninsuffizienz eingestellt werden sollte. Die ganz aktuellen Empfehlungen der KDIGO sagen, dass die Patienten auf einen systolischen Blutdruck unter 120 gesenkt werden sollten. In der Vorversion von 2013 war es so, dass die Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Albuminurie einen Blutdruckwert unter 130 als Ziel hatten. Diese Werte werden weder im Interventionsarm noch im Vergleichsarm in der DAPA-CKD-Studie erreicht. Auch hier haben wir Zweifel, ob die Begleittherapie der Hypertonie in diesem Fall ausreichend war. Auch deswegen unsere Einschätzung, dass wir allenfalls zu einem Anhalt für einen Zusatznutzen – den wir natürlich grundsätzlich sehen – gekommen sind. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Wille. – Frau Preukschat vom IQWiG, bitte.

Vielen Dank, Professor Hecken. Ich würde gerne das unterstützen, was Herr Mühlbauer vorhin gesagt hat, und unsere Aufteilung bei der Ableitung des Zusatznutzens nach Patienten und Patientinnen mit Herzinsuffizienz und ohne Herzinsuffizienz erklären. Zunächst einmal haben wir die Situation, dass wir in der DAPA-CKD ausschließlich Patienten mit einer Albuminurie haben, das heißt mit einer UACR ab 200. Wir haben also die Situation, dass die Zulassungsstudie nicht das gesamte Anwendungsgebiet umfasst. Denn in dem sind auch Patienten ohne eine Albuminurie enthalten. Allein das ist für uns ein Grund, zu schauen: Was haben wir aus den anderen Studien noch an Evidenz? Hier hat der pU die Teilpopulation aus der DAPA-HF geliefert. Leider wissen wir für die DAPA-HF nicht, ob diese Patienten eine Albuminurie haben. Wir gehen jedoch stark davon aus, dass hier Patienten enthalten sind, die keine Albuminurie haben, zumindest teilweise. Wenn wir auf die Daten schauen – das ist das, was Herr Mühlbauer vorhin gesagt hat –, sehen wir, wenn wir auf die Ergebnisse schauen, sehr unterschiedliche Basisrisiken für die renalen Endpunkte, für die Mortalität. Das war der Grund für uns, diese Studien getrennt zu betrachten und getrennt abzuleiten. Woran das liegt, ist schwer zu beantworten. Welche Rolle die Albuminurie spielt, das wäre meine Frage an die Kliniker, was sie dazu denken, welche Rolle das Alter der Patienten spielt. In der DAPA-HF sind die Patienten rund zehn Jahre älter. Die Studiendauer war kürzer. Das heißt, das ist schwierig zu eruieren. Für uns war das zusammengenommen ein Grund, eine separate Ableitung vorzunehmen. Auch die nachgereichten Subgruppenanalysen des Herstellers ändern nichts an dieser Einschätzung. Das sind zum einen Subgruppenanalysen aus der DAPA-CKD, die sehr wenige Patienten mit Herzinsuffizienz enthielten. Das ist aus unserer Sicht nicht aussagekräftig. Das gilt auch für die Subgruppenanalysen aus der IPD-Metaanalyse, die die Studie DECLARE enthalten, die aus unserer Sicht nicht zum Studienpool gehört. Auch die Subgruppenanalysen aus der DAPA-HF sind für uns nicht aussagekräftig. Wir sehen keinen Widerspruch zu dem Verfahren zur Herzinsuffizienz. Bei den Herzinsuffizienzpatienten, die eine Niereninsuffizienz haben, ist es von untergeordneter Relevanz, ob sie neben der Herzinsuffizienz auch noch eine Niereninsuffizienz haben. Wir haben, basierend auf den Daten, den Eindruck, dass die Herzinsuffizienz wesentlich schneller progredient als die CKD verläuft. Anders herum ist es hier im Anwendungsgebiet der Niereninsuffizienz wichtig, zu unterscheiden, ob die Patienten zusätzlich eine Herzinsuffizienz haben, weil wir, bezogen auf die renalen Endpunkte, dort völlig andere Ergebnisse sehen. Das ist das, worauf wir uns auch bei der Bewertung stützen müssen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Preukschat. – Frau Wenzel-Seifert möchte daran anknüpfend eine Frage stellen. Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Vielen Dank, dass Sie mich dazwischenschieben. – Ich habe es aus den Beiträgen so verstanden, dass es schon etwas ausmacht, ob ein Patient mit einer Herzinsuffizienz eine Niereninsuffizienz hat oder nicht, weil damit die therapeutischen Optionen eingeengt sind. Ich habe verstanden, dass nur der Betablocker relativ gefahrlos eingesetzt werden kann und natürlich die neuen Substanzen, dass es aber bei den anderen Substanzen, die man einsetzt, ACE-Hemmer oder Sartane oder ARNIs, Probleme gibt, wahrscheinlich hauptsächlich wegen der Hyperkaliämien, die aufgrund der Niereninsuffizienz eintreten können und die mit herkömmlichen Mitteln relativ schwer in den Griff zu bekommen sind. Insofern habe ich die Argumentation, bei der Unterscheidung nach Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz hat die Herzinsuffizienz im Verfahren keine Rolle gespielt, nicht ganz nachvollziehen können. Deswegen die Frage an die Kliniker: Sehen Sie das auch so, und was ist tatsächlich das Problem mit der Herzinsuffizienz bei der Niereninsuffizienz und umgekehrt?