Oral hearing: Upadacitinib (Neues Anwendungsgebiet: atopische Dermatitis, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich wünsche Ihnen noch ein gutes neues Jahr. Wir müssen heute pünktlich beginnen, weil wir insgesamt acht Anhörungen haben. Deshalb ist es gut, dass wir am Anfang sofort im Zeitplan bleiben. Erste Anhörung heute: Neues Anwendungsgebiet von Upadacitinib zur Behandlung der atopischen Dermatitis. Basis der Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November des vergangenen Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer AbbVie, als weitere pharmazeutische Unternehmer Almirall, LEO Pharma, Medac, Novartis und Sanofi, von den Fachgesellschaften die Deutsche Dermatologische Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder lästigerweise die Anwesenheit kontrollieren, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten zugeschaltet sein zum einen Frau Dr. Claes, Frau Dr. Sternberg, Frau Dr. Lupp und Frau Sellenthin, für die DDG Herr Professor Dr. Augustin, Herr Professor Dr. Thaci – fehlt noch, mache ich mal ein Fragezeichen –, Herr Dr. von Kiedrowski

Herr Thaci ist gerade dazugekommen!

– okay, Herrn Thaci, haben wir, dann mache ich bei Herrn Kiedrowski ein Fragezeichen –, Herr Professor Dr. Werfel, für Novartis Frau PD Dr. Bucher Cavalcanti und Frau Dr. Figueroa, für Sanofi Herr Dr. Schnitzer und Frau Dr. Scheumann, für LEO Pharma Herr Dr. Macheleidt und Frau Dr. Link, Herr Dr. Diemert und Herr Dr. Dykukha für Almirall, Herr Bahr für Medac sowie Herr Dr. Rasch für den vfa. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Dann frage ich noch einmal nach Herrn Kiedrowski.

Der ist anwesend!

Guten Morgen! – Dann haben wir Sie alle an Bord. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht einleitend die wesentlichen Punkte zu adressieren, die zum Dossier und zur Dossierbewertung zu sagen sind, und danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für AbbVie? – Frau Dr. Claes, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch von uns zunächst einmal ein frohes neues Jahr. Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, dass wir heute wieder zu Upadacitinib Stellung nehmen können, diesmal in der atopischen Dermatitis. Bevor wir beginnen, würden wir gerne – Ihre Zustimmung, Herr Professor Hecken, vorausgesetzt – eine kurze Vorstellungsrunde machen. – Mein Name ist Anne-Kathrin Claes, ich leite bei AbbVie das Nutzendossierteam für die immunologischen Arzneimittel im Bereich Marktzugang; damit übergebe ich an meine Kollegin.

Danke schön. – Guten Morgen! Mein Name ist Kati Sternberg, ich bin Statistikerin bei AbbVie, ich leite die Gruppe Statistik in der Nutzenbewertung und bin heute zuständig für alle statistischen und methodischen Fragen. Damit gebe ich weiter an meine Kollegin, Frau Sellenthin.

Guten Morgen! Mein Name ist Wendy Sellenthin, ich habe das Nutzendossier geleitet und bin daher heute für alle Fragen rund um das Dossier zuständig. Damit übergebe ich an meine Kollegin, Frau Lupp.

Vielen Dank, Frau Sellenthin. – Auch von mir einen schönen guten Morgen, und ich wünsche Ihnen ein gesundes neues Jahr. Mein Name ist Corina Lupp. Ich habe am Dossier für die frühe Nutzenbewertung mitgearbeitet und vertrete heute für AbbVie die Medizinabteilung. – Vielen Dank.

Vielen Dank. – Upadacitinib ist bereits seit einigen Jahren in der Versorgung angekommen. Nun kommt eine weitere, inzwischen bereits die vierte Indikation hinzu. Für die mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis ist Upadacitinib für Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren zugelassen, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Auch für diese Nutzenbewertung haben wir wieder eine direkt vergleichende randomisierte Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegen, auf die wir gleich zu sprechen kommen. Ich werde heute drei Themen adressieren: 1. die Bedeutung der atopischen Dermatitis, 2. die hohe Wirksamkeit von Upadacitinib, und 3. möchte ich drei Aspekte aus der Nutzenbewertung des IQWiG adressieren. Zum ersten Punkt: Die atopische Dermatitis ist eine schwerwiegende chronisch entzündliche Hauterkrankung, die oftmals gut sichtbare Hautregionen wie beispielsweise das Gesicht betrifft und dementsprechend zu vielen Einschränkungen im Alltag führt. Ich möchte heute insbesondere auf den unerträglichen Juckreiz, eines der Leidsymptome eingehen, denn diesen empfinden die Betroffenen als besonders belastend. Der Juckreiz ist um ein Vielfaches schwerer, als man es beispielsweise von einem schlimmen entzündeten Mückenstich kennt. Stellen Sie sich vor, Sie sind von Hunderten solchen Mückenstichen übersät; das kommt noch nicht mal annäherungsweise an den Juckreiz heran, unter dem die Betroffenen leiden. Er ist so stark, dass die Betroffenen kaum den Drang unterdrücken können, sich zu kratzen. Sie liegen selbst nachts wach und kratzen sich bis auf das Fleisch blutig. Der Schmerz durch das Kratzen überdeckt kurzfristig den Juckreiz. Auf Dauer verstärkt das Kratzen allerdings die Beschwerden der atopischen Dermatitis. Die Betroffenen finden sich in einem unerträglichen Teufelskreis aus Jucken, Kratzen und neuen Entzündungen der Haut wieder. Unter welchem Leidensdruck die Betroffenen stehen und welche starke Belastung dieser Juckreiz in der atopischen Dermatitis spielt, ist, denke ich, offensichtlich. Ich komme jetzt auf den zweiten Punkt zu sprechen, wie Upadacitinib diesen Leidensdruck verringern kann. Upadacitinib bietet den Patienten nun die Chance, diesen schweren Juckreiz, die Hautläsionen und damit die schwere Krankheitslast nicht nur deutlich, sondern auch schnell und lang anhaltend zu verbessern. Bereits nach wenigen Tagen berichten Patienten, dass der schwerwiegende Juckreiz bereits spürbar gelindert wurde. Den Patienten steht nun ein Medikament zur Verfügung, das den Juckreiz nicht nur etwas lindern, sondern stoppen kann. Damit kann der belastende Teufelskreis aus Juckreiz, Kratzen und Entzündungen endlich durchbrochen werden. Das ist für die Patienten eine enorme Erleichterung. Die sehr hohe Wirksamkeit sowie die deutliche Überlegenheit gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Dupilumab demonstriert Upadacitinib in einer direkt vergleichenden Studie. So zeigen die Daten, dass der Juckreiz bei dreimal so vielen Patienten unter Upadacitinib im Vergleich zu Dupilumab komplett abgeklungen war. Auch die Hautläsionen wurden unter der Therapie mit Upadacitinib deutlich verbessert. Upadacitinib ermöglichte im Vergleich zu Dupilumab doppelt so vielen Patienten sogar eine vollständige erscheinungsfreie Haut. Für den Patienten bietet diese hohe Wirksamkeit eine neu gewonnene Freiheit: Ihr Alltag wird nicht mehr von dem quälenden Juckreiz und der Erkrankung dominiert. Upadacitinib zeigt somit einen erheblichen Zusatznutzen gegenüber Dupilumab. Zum Ende komme ich noch auf zwei Aspekte aus der Nutzenbewertung zu sprechen. Den erheblichen Zusatznutzen in der Wirksamkeit sieht auch das IQWiG. Bei der Aussage zum Zusatznutzen hat das IQWiG jedoch eine Unterscheidung nach der Dosierung vorgenommen. Diese Ansicht teilen wir nicht. Für die hier zu bewertende Patientenpopulation sind beide Dosierungen gleichermaßen zugelassen und zeigen eine hohe Wirksamkeit sowie eine Überlegenheit gegen Dupilumab. Um dies zu unterstreichen, haben wir in unserer Stellungnahme ergänzende Daten zur 15-mg-Dosis gegenüber Dupilumab vorgelegt. Die Überlegenheit von Upadacitinib gegenüber Dupilumab zeigt sich für die 15-mg-Dosierung genauso wie bei der 30-mg-Dosierung. Für beide Dosierungen ist ein erheblicher Zusatznutzen für den Endpunkt Juckreiz vorhanden. Daher ist ein Zusatznutzen für alle Erwachsenen, unabhängig von der Dosierung und entsprechend für die Jugendlichen abzuleiten. Nun gehe ich auf den zweiten Punkt aus der Nutzenbewertung ein. Das IQWiG leitet bei Frauen aufgrund seiner Interpretation der schweren unerwünschten Ereignisse einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zu einem erheblichen Zusatznutzen bei Männern ab. Die Interpretation der Daten teilen wir nicht. In der vorliegenden Datensituation lässt sich für den statistischen Unterschied bei der Gesamtrate der schweren unerwünschten Ereignisse keine eindeutige Patientenrelevanz erkennen. Entsprechend liegen keine Gründe vor, die eine Herabstufung des Zusatznutzens für Frauen durch die erheblichen Vorteile in der Symptomatik rechtfertigen. Damit komme ich zum Ende. Upadacitinib bietet in beiden Dosierungen gegenüber Dupilumab einen erheblichen Mehrwert für die Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis. Insbesondere bei den Leidsymptomen Juckreiz und den Hautläsionen profitieren die Patienten durch Upadacitinib von einer bisher noch nicht erreichten großen Verbesserung, nämlich Symptomfreiheit. Auf der Grundlage dieser Daten lässt sich für Upadacitinib für alle Patienten im Anwendungsgebiet ein erheblicher Zusatznutzen ableiten. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die anschließende Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Claes, für diese Einführung. Ich hätte daran anknüpfend sofort die erste Frage an die Kliniker. Sie sind darauf eingegangen, Frau Dr. Claes, dass das IQWiG einen Unterschied zwischen Frauen und Männern sieht. Deshalb die erste Frage an die Kliniker: Gibt es Hinweise auf Besonderheiten bei der Anwendung bei Frauen aus der klinischen Praxis, insbesondere das Sicherheitsprofil adressierend, wo das IQWiG bei Frauen Probleme sieht, die bei Männern in dieser Form nicht auftreten? Zweiter Punkt, weil wir hier eine Zulassung für Patienten ab 12 Jahre haben und die Datenlage dünn bis nicht vorhanden ist: Gibt es aus Ihrer Sicht Unterschiede in der Krankheitsausprägung und im Krankheitsverlauf zwischen Jugendlichen und Erwachsenen? Die dritte Frage – auch das hat Frau Dr. Claes adressiert –: Was ist die regelhaft eingesetzte Dosierung bei Erwachsenen in der klinischen Praxis? Das wären drei Fragestellungen, die ich gern vor die Klammer ziehen würde, bevor wir in die Frage-und-Antwort-Runde mit den Bänken und der Patientenvertretung eintreten. – Herr Professor Thaci hat sich als Erster gemeldet und dann Herr Professor Augustin. Bitte schön, Herr Thaci.

Vielen herzlichen Dank. – Es geht um die Männer- und Frauendosierung bei allen chronisch entzündlichen Erkrankungen. In den klinischen Studien ist es immer schwieriger, Frauen im gebärfähigen Alter zu rekrutieren. Deshalb haben wir eher ältere Patientinnen, die dann eine schwerwiegende bzw. eine therapierefraktäre Form der atopischen Dermatitis aufweisen. Deshalb ist der Unterschied zwischen Männern und Frauen bei diesen Studien so enorm. Wir dachten, das sei ein Prädiktor. Das stimmt aber nicht, sondern es ist studienspezifisch: Frauen müssen doppelt Barriereschutz betreiben, und das schreckt viele Damen von der Teilnahme an den klinischen Studien ab. Aber sonst ist der Unterschied zwischen Männern und Frauen in den klinischen Studien, aber auch im Praxisalltag, wenn es um das Ansprechen geht, minimal bis kaum vorhanden; es sei denn, dass man diese lang anhaltende Erkrankung und das Alter der Patienten nicht berücksichtigt. Das sehen wir nicht nur bei der atopischen Dermatitis, sondern auch bei den anderen Erkrankungen.

Danke schön, Herr Thaci. – Herr Augustin, dann Herr Werfel, vielleicht auch noch zu den Unterschieden Krankheitsausprägung, Krankheitsverlauf und Dosierung. – Herr Professor Augustin.

Wie Sie sagen, drei Fragen. Zu Frage eins stimme ich Herrn Professor Thaci zu. Wir sehen keine unterschiedliche Bewertungsnotwendigkeit in der Nutzenbewertung zwischen Frauen und Männern. Punkt zwei war das Ansprechen bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen. Hier können wir, wenn die Dosierung entsprechend ist, für Jugendliche die Erwachsenendaten weit überwiegend anwendbar machen, allerdings wenn die Dosierung dieselbe ist. Dann noch zum Thema: Wie machen wir das in der Praxis? In der Regel beginnen wir, wenn vom Zulassungstext vorgesehen, in der Altersgruppe 18 bis 64 Jahre, mit 30 mg und bleiben überwiegend bei dieser Dosierung; denn bei Indikationsstellung zur Systemtherapie haben wir es grundsätzlich mit sehr schweren Zuständen der Erkrankung zu tun, und da wären 15 mg nicht ausreichend. 30 mg ist die Standarddosierung, und die wird überwiegend in der Real World beibehalten.

Danke schön, Herr Professor Augustin. – Herr Professor Werfel.

Ich beginne auch mit dem Aspekt Frauen. Wenn ich das richtig verstanden habe, stützt sich das IQWiG im Wesentlichen auf die direkte Vergleichsstudie Dupilumab versus Upadacitinib. Wenn Sie sich das anschauen, dann sind die Fallzahlen sehr gering, und die Nebenwirkungen sind zum Teil solche, die nicht so ganz in das Sicherheitsprofil von Upadacitinib gehören, sodass ein wenig die Sorge besteht, dass das doch ein Zufallsbefund ist. Das ist rein numerisch in der Tabelle 14 des IQWiG-Berichts zu sehen, sodass ich Sorge habe, dass das sozusagen ein Zufallsbefund ist, der hier zuungunsten der Frauen ausgegangen ist. Von der Klinik oder von der Immunologie und meinem Verständnis vom Wirkmechanismus von Upadacitinib finde ich eigentlich keinen plausibel Grund, warum das Risikoprofil bei Frauen anders oder höher sein sollte als bei Männern. Auch bei den Januskinase-Inhibitoren, die wir mittlerweile auch in der Dermatologie kennen, hat sich so ein Unterschied bisher nicht herausgemendelt. – Das zu den Frauen. Ich glaube, das ist der wichtigste Punkt bei dieser Besprechung heute. Zweitens Jugendliche und Erwachsene: Wenn Sie sich die Studien zu den 15-mg-Dosierungen anschauen, dann gibt es keine Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen, sowohl was die Wirksamkeit als auch das Sicherheitsprofil angeht, sodass man wirklich guter Hoffnung sein kann, dass sich die Ergebnisse grundsätzlich übertragen lassen. Bei der Dosierung – das ist, glaube ich, schon gesagt worden – fangen wir mit 30 mg bei den schwer Betroffenen an und sehen dann zu, dass wir auf die 15 mg zurückgehen können, wenn sich die Haut gebessert hat.

Danke schön, Herr Werfel. – Herr Dr. von Kiedrowski, bitte.

Ich glaube, zu dem Unterschied, der im klinischen Verlauf oder im Ansprechen zwischen Männern und Frauen dargestellt wurde, ist alles gesagt, das würde ich so bestätigen. Das ist im Krankheitsbild und auch in der Anwendung des Medikaments gleich. Bei den Kindern habe ich ebenfalls die gleiche Meinung. Der Verlauf der Erkrankung, gerade auch die Symptomscores und die Symptome selbst, also der Juckreiz, Schlafstörungen und das Ekzem sind eigentlich bei den Kindern oder Jugendlichen muss man eigentlich sagen – wir reden bei 12-Jährigen nicht mehr von Kindern, sondern von Adoleszenten –, mit den Erwachsenen gleichzusetzen, auch was die Wirkung des Medikaments in der 15-mg-Dosierung angeht. Zu der Dosis ist das Entscheidende, glaube ich, auch gesagt, wenn es um die Schwere geht. In der täglichen Anwendung im niedergelassenen Bereich, in dem Wirtschaftlichkeit vonseiten der Kostenträger ganz besonders ins Auge gefasst wird, mag es Nuancen geben. Wir reden bei der Neurodermitis grundsätzlich häufig von schwer Betroffenen. Aber es gibt da sicherlich eine gewisse Graduierung in der Schwere des Scores, in der Beeinträchtigung Lebensqualitäts-, Juckreizscores. Deshalb wäre es denkbar, und so gibt es das Label her, dass man sich von der unteren Grenze her in die Therapie eingliedert, das heißt mit 15 mg anfängt und die 30 mg dann als Steigerungsoption hat. Das wird man sehen. Dafür ist das Medikament insgesamt noch zu frisch auf dem Markt. Aber eigentlich ist es aus meiner Sicht gerade diese therapeutische Option, die ich als Arzt habe, gegebenenfalls mit 30 mg und dann deeskalierend bei gutem Ansprechen oder umgekehrt bei den mittelschweren Fällen mit 15 mg zunächst zu probieren und dann eine Eskalationsebene mit 30 mg zu haben. Beides ist nach dem Label möglich und wird sich letztlich in der täglichen Praxis an der aktuell vorliegenden Schwere messen. Wir reden immer von mittelschwer bis schwer Betroffenen, aber da wissen wir auch alle, dass es Graduierungen gibt. Deshalb glaube ich, dass sich in den nächsten Monaten zeigen wird, mit welchem Therapievorgehen wir bei dem einzelnen Patienten am besten zurechtkommen.

Danke schön, Herr von Kiedrowski. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung, dann Frau Teupen, PatV. – Frau Bickel, bitte.

Guten Morgen. – Mir ist immer noch nicht ganz klar, wie wir die Kinder anhand dieser 30-mg-Daten, die wir für Erwachsene haben, bewerten sollen. Wir haben direkt vergleichende Daten für 30 mg im Vergleich zu Dupilumab und da auch positive Effekte. Mir fällt es etwas schwer, zu verstehen, wie man diese Ergebnisse von 30 mg auf die 15-mg-Kohorte übertragen hat. Vielleicht können mir da die Kliniker helfen. – Vielen Dank.