Oral hearing: Vericiguat (Herzinsuffizienz, chronische)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Ich begrüße Sie ganz herzlich zur Anhörung Vericiguat zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Dezember 2021, zu der Stellung genommen haben zum einen Bayer Vital als der betroffene pharmazeutische Unternehmer, dann von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung, die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin und die Deutsche Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz- und Kreislauferkrankungen, und dann haben wir noch eine Stellungnahme von Boehringer Ingelheim als anderem Hersteller und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Bayer Vital GmbH, müssten zugeschaltet sein Frau Dr. Dietze, Herr Dr. Dintsios, Frau Dr. von der Osten und Frau Kaup, Herr Professor Edelmann.

Der hatte gerade Zugangsprobleme. Er wird sich jeden Moment einloggen.

Okay. Aber Frau Professor Aßmus ist da, sie hat gerade Herrn Edelmann entschuldigt. Dann Herr Professor Ertl und Herr Professor von Haehling, Frau Brunschier und Frau Elsaesser von Boehringer und Herr Bussilliat vom vfa. Dann schaue ich einmal in die Runde: Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und des Wirkstoffes einzugehen, danach gehen wir in die bekannte Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Bayer? – Bitte schön, Frau Dr. Dietze, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, in der heutigen Anhörung mit Ihnen über unser Produkt Vericiguat zu sprechen. Bevor wir in die Inhalte einsteigen, möchte ich gerne kurz unser Team vorstellen. Unsere medizinische Fachabteilung wird heute von Frau Dr. von der Osten vertreten, und aus dem Bereich Market Access nehmen Frau Kaup, Herr Dr. Dintsios und ich selbst teil. Zu unserem Produkt: Vericiguat ist zugelassen für erwachsene Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, die nach einem kürzlich aufgetretenen Dekompensationsereignis, das eine i. v.-Therapie erforderte, stabilisiert wurden. Die Nutzenbewertung von Vericiguat betrifft damit nicht alle Patienten und Patientinnen in der chronischen Herzinsuffizienz, sondern ausschließlich die Patienten und Patientinnen, die trotz Standardtherapie eine Dekompensation, also eine Verschlechterung, erfahren haben. Damit unterscheidet sich Vericiguat von den anderen Wirkstoffen, die bisher für die Herzinsuffizienz zugelassen sind. In welcher Lage befinden sich diese Hochrisikopatienten? Bei einer Herzinsuffizienz mit Dekompensation verschlechtert sich die Symptomatik so drastisch, dass akut ein Krankenhausaufenthalt oder eine ambulante Gabe von intravenösen Diuretika notwendig wird. Das Dekompensationsereignis geht dabei für Betroffene nicht nur mit einer hohen Belastung durch Angst und Stress einher; das kann sich jeder vorstellen. Es lässt auch das Risiko einer erneuten Krankenhausbehandlung und das Risiko, zu versterben, weiter ansteigen. Man muss sich das so vorstellen: Die Fähigkeit des Herzens, sich nach einem Dekompensationsereignis zu erholen, nimmt mit jeder weiteren Episode ab. Daher ist eine Intensivierung der Therapie erforderlich, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und entsprechende Folgeereignisse zu vermeiden. Vericiguat ist ein sogenannter sGC-Stimulator, der über eine Stimulation der sogenannten löslichen Guanylatzyklase positiv auf die Herz-Pump-Funktion und damit gegen das Fortschreiten der Herzinsuffizienz wirkt. Die Therapie wird einmal täglich als Tablette eingenommen. Was leistet die Add-on-Therapie mit Vericiguat für diese Patienten und Patientinnen? Vericiguat ist die erste Substanz dieser Klasse, die in der hier zu diskutierenden Indikation untersucht wurde. Wir schauen dabei auf die große randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie VICTORIA, die Vericiguat zusätzlich zur optimierten Standardtherapie untersucht. Die für die Nutzenbewertung relevante Evidenz beinhaltet über 4.000 erwachsene Patienten und Patientinnen mit chronischer Herzinsuffizienz, die entweder in den letzten sechs Monaten einen Krankenhausaufenthalt oder aber eine i. v.-Diuretika-Therapie in den letzten drei Monaten hatten. Die optimierte Standardtherapie, die als zVT für das hier zu besprechende Indikationsgebiet bestimmt wurde, sehen wir mit der VICTORIA-Studie als adäquat umgesetzt. Daher ergibt sich mit dieser Studie aus unserer Sicht eine valide Grundlage zur Quantifizierung des Zusatznutzens. Die Vorteile der Behandlung mit Vericiguat zeigen sich im Bereich der Morbidität, insbesondere in der Reduktion des Risikos für erneute Hospitalisierungen. Diese positiven Effekte sehen wir sowohl für die durch die Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierungen als auch für die breiter gefassten kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Insgesamt sehen wir den positiven Effekt bei der Morbidität über die gesamte Population als gegeben an. Neben der Morbidität führte die Behandlung mit Vericiguat auch zu klinisch relevanten Vorteilen für die Lebensqualität. So zeigt sich im Over-Summary-Score des KCCQ, dass unter Vericiguat mehr Patienten und Patientinnen eine Verbesserung ihrer Lebensqualität erfahren. Andersherum erleben wir im OSS auch weniger Patienten und Patientinnen unter Vericiguat, die eine Verschlechterung der Lebensqualität erfahren. Darüber hinaus zeigt die VICTORIA-Studie in Bezug auf die unerwünschten Ereignisse, dass die Add-on-Therapie mit Vericiguat sicher und gut verträglich ist. Die Gesamtraten der UE, das heißt auch moderate, schwere UE sowie UE, die zum Therapieabbruch führten, sind hier zwischen dem Interventions- und dem Kontrollarm vergleichbar. Zusammenfassend möchten wir festhalten, dass Patientinnen und Patienten durch Vericiguat von einer deutlich verbesserten Wirksamkeit und einer Verbesserung der Lebensqualität bei gleichzeitig gut verträglicher Anwendung profitieren. Wir sprechen hier über ein spezifisches Patientenkollektiv, das trotz leitliniengerechter medikamentöser Therapie ein stark erhöhtes Risiko für weitere Dekompensationen hat, sodass wir es insgesamt in der Gesamtschau als klar belegt ansehen, dass für Vericiguat für die gesamte Population ein mindestens geringer Zusatznutzen vorliegt. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dietze, für diese Einleitung. Herr Professor Edelmann ist mittlerweile unter uns, sodass er sich jetzt auch an der Anhörung beteiligen kann. – Ich hätte zwei Fragen, zunächst eine an die Kliniker. Mich würde interessieren, welche Patientinnen und Patienten nach Ihrer Einschätzung und nach Ihren bisherigen klinischen Erfahrungen besonders von einer Therapie mit Vericiguat profitieren, und ganz wichtig: Zeigen sich in der klinischen Praxis tatsächlich die Fälle von Anämie bei den Patientinnen und Patienten, wie wir es in der Studie gesehen haben? Also, ist das tatsächlich von der Relevanz, wie es sich in der Studie dargestellt hat? An den pU hätte ich die Frage: Was zeigen in Ihren Daten die Daten für den Endpunkt Gesamthospitalisierung, also unabhängig von der Ursache der Hospitalisierung? Wir haben gesehen – das IQWiG hat das in seiner Methodik auch so betrachtet –, dass nur auf die Hospitalisierung bezogen auf kardiovaskuläre Ereignisse einer Herzinsuffizienz abgestellt wurde. Sie wissen aber, dass wir im G-BA gelegentlich auch der Gesamthospitalisierung Bedeutung beigemessen haben. Haben Sie irgendwelche Daten zur Gesamthospitalisierung, die wir möglicherweise noch bekommen könnten? Das wäre aber der zweite Teil. Der erste Teil ging an die Kliniker: Wie sieht es mit den Anämien in der Praxis aus? Kann man so eine Patientenklientel spezifizieren, die in besonderer Weise von der Therapie mit diesem Wirkstoff profitiert? Wer möchte dazu etwas sagen? – Ich sehe als Erstes die Hand gehoben von Frau Professor Aßmus, und als Nächstes habe ich Herrn Professor Edelmann. – Frau Professor Aßmus und dann Herr Professor Edelmann. Bitte schreiben Sie immer im Chat, wenn Sie das Wort haben wollen.

Alles klar. – Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Welches Kollektiv kommt aus unserer klinischen Sicht am ehesten für die Patienten infrage? Ich denke, es zeigt sich gut in der VICTORIA-Studie, dass es genau die Patienten sind, die eine kürzlich zurückliegende, sprich: innerhalb von sechs Monaten stattgehabte kardiale Dekompensation haben. In der VICTORIA-Studie wurden diese Patienten mit der zurückliegenden kardialen Dekompensation oder einer ambulanten Verschlechterung, was zumindest ambulant intravenöse Therapie beinhaltet, entsprechend der Studienkriterien eingeschlossen. Das ist in unserem Gesundheitssystem nicht so gebräuchlich. Nichtsdestotrotz kommt es vor. Das sind Patienten, die aus den anderen Studien mit chronischer Herzinsuffizienz überwiegend ausgeschlossen waren, weil sie bereits ambulant zumindest über drei Monate stabilisiert sein mussten. Das heißt, es ist ein Kollektiv, für das wir bisher wenige bis gar keine evidenzbasierte Therapie zur Verfügung haben. Bezüglich des zweiten Punktes, Verträglichkeit, Anämien im klinischen Alltag: Die Substanz ist erst seit Herbst letzten Jahres zugelassen. Insofern sind es tatsächlich Einzelfallbetrachtungen, die ich aus der täglichen Praxis beisteuern kann. Bei uns im Verlauf – und der längste Verlauf ist jetzt knapp drei Monate, die wir mit den ersten Patienten überblicken – haben wir diesbezüglich keine Komplikationen gesehen, dass die Patienten anämisch geworden sind, zumal die Anämie unabhängig von dem Vorhandensein der Therapie mit Vericiguat eine Indikation zur weiteren Behandlung darstellt.

Herzlichen Dank, Frau Professor Aßmus. – Herr Professor Edelmann.

Vielen Dank. – Ich möchte nur ergänzend sagen, dass wir hier ein sehr breites Kollektiv haben, weil die meisten Patienten, die wir in der täglichen Praxis sehen, die wir eingewiesen bekommen, eine eingeschränkte Funktion und eine Flüssigkeitsüberladung haben. Das sind doch sehr viele, sodass es aus meiner Sicht ein sehr breites Kollektiv ist, und das wird noch breiter, weil wir in diese Studie noch diese Gruppe mit der drohenden Hospitalisierung eingeschlossen haben, die ein extra Kollektiv ist. Wenn man sieht, dass sich alle drei Kollektive vom Benefit nicht unterscheiden, also drei Monate, sechs Monate und die Patienten, die eine drohende Hospitalisierung haben, dann zeigt das, dass es doch ein sehr großes Kollektiv ist, das hier profitieren kann. Frau Aßmus hat schon darauf hingewiesen: Alle Studien in der akuten Herzinsuffizienz waren faktisch negativ. Das ist eine Studie, die sich am Ende eines akuten Settings getraut hat, Ergebnisse zu bringen. Das muss man sehr hoch schätzen, weil das Patienten sind, die wir anderweitig nicht substanziell versorgen können. Die anderen Substanzen, die wir jetzt haben, die „phantastischen vier“ für die Behandlung der Herzinsuffizienz, sind alles ausschließlich chronisch stabile Patienten, sodass dieses Kollektiv tatsächlich ein anderes ist und wir hier sehr froh sind. Anämie – ganz kurzer Punkt – hat innerhalb der Studie bei über 5.000 Patienten nicht zu erhöhten Raten von SAEs geführt – als Ergänzung zu dem, was Frau Aßmus gesagt hat. Da glaube ich nicht, auch wenn das noch nicht ganz verstanden ist, dass hier für den Patienten ein nachteiliges Potenzial liegt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Edelmann. – Herr Professor von Haehling, Sie hatten mit der Hand gewunken. Das werte ich mal als Wortmeldung. Wer sich bewegt, bekommt das Wort unabhängig vom Chat.

Wunderbar. Vielen Dank. – Ich wollte zu dem bereits Gesagten nur ergänzen, dass es hier um eine sehr relevante Gruppe von Patienten geht. Wenn Sie Real-World-Data nehmen, dann sind mindestens 15, teilweise bis zu 50 Prozent der Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Krankenhausaufnahme wegen Dekompensation erneut dekompensiert. Das ist eine Gruppe, für die wir aktuell außer der Erhöhung der Dosierung der bereits vorhandenen Therapien nichts haben. Das heißt, wir haben hier eine relevante Gruppe von Patienten, für die wir aktuell wenig Therapiemöglichkeiten haben, die über das hinausgehen, was gerade „phantastische vier“ genannt wurde, also Betablocker usw.

Herzlichen Dank, Herr von Haehling. – Herr Professor Ertl.

Vielleicht noch als Ergänzung: Es handelt sich um einen komplementären Wirkmechanismus, und ich glaube, das ist für uns sehr interessant. Unsere Forschung bewegt sich seit Jahrzehnten im Bereich der Renin-Angiotensin-Systeme und Katecholamine. Jetzt haben wir Gott sei Dank auch andere neue Wirkprinzipien in der Herzinsuffizienz. Ich glaube, das wird uns einen entscheidenden Schritt weiterbringen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ertl. – Bevor ich Frau Wenzel-Seifert das Wort für eine Frage gebe, noch mal an den pU: Haben Sie auch Daten zur Gesamthospitalisierung, die Sie uns nachreichen könnten? – Frau Dietze.

Zur Erklärung: In der Studie lag der Fokus auf der kardiovaskulären Wirksamkeit bei der Indikation, in der wir uns bewegen. Daher haben wir die herzinsuffizienzbedingte und kardiovaskuläre Hospitalisierung erhoben und im Dossier dargestellt, aber wir reichen Ihnen gerne diesen Endpunkt Gesamthospitalisierung nach. Den haben wir jetzt nicht vorliegen, würden Ihnen den aber im Nachgang nachreichen, wenn die Daten soweit erhoben sind.

Ja, herzlichen Dank. – Herr Professor Edelmann dazu.

Eine kurze Ergänzung an der Stelle: Natürlich sind die Zahlen zur Gesamthospitalisierung sehr wichtig. Ich glaube aber, man muss bei der Studie berücksichtigen, wenn man das beurteilt, dass wir doch ein sehr kurzes Nachverfolgungs-Follow-up haben, 10,8 Monate bis zum Erreichen des primären Endpunktes, und das ist eventgetrieben nicht ausgewertet worden. Das heißt, dass sich die Gesamtmortalität in diesem kurzen Zeitraum bewegen kann, erscheint sehr schwierig.

Danke schön für diese Einordnung. – Frau Wenzel-Seifert von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. Bitte.

Guten Tag! Ich habe eine Rückfrage zum Anwendungsgebiet, das ich in Abgrenzung zu dem breiteren Anwendungsgebiet, das wir uns bei Dapagliflozin und Empagliflozin angeschaut haben, noch nicht so ganz verstanden habe. Einerseits haben die Patienten eine Dekompensation, und da heißt es in dem Anwendungsgebiet relativ unscharf „die kürzlich stattgefunden hat“, und andererseits sollen sie dann wiederum stabilisiert sein, bevor sie in die Studie eingehen. Nun ist es in der Studie relativ breit ausgelegt. Einmal könnten die Patienten dieses Dekompensationsergebnis durchaus sechs Monate vorher gehabt haben, und dann sind auch Patienten eingeschlossen, bei denen die Dekompensation – so habe ich es verstanden – gerade 24 Stunden her gewesen sein kann und sie innerhalb von 24 Stunden kompensiert wurden. Ist das wirklich ein so einheitliches Bild, also Patientengut? Es wird von Ihnen sowohl in Ihren Stellungnahmen als auch vom pharmazeutischen Unternehmer gleichzeitig dargelegt, es sei eine Hochrisikogruppe. Ist das so ein breiter Korridor von sechs Monaten bis 24 Stunden? Dann vielleicht noch die Frage: In welchem Zeitraum kann man wirklich realistisch mit einer Kompensation rechnen? Sind da 24 Stunden nicht vielleicht doch ein wenig zu kurz gegriffen?

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. – Ich habe jetzt Herrn Edelmann und dann Herrn Haehling, die sich gemeldet haben, die anderen können sich auch zu Wort melden.

Ich glaube, das ist das Einfließen der primären Selektionskriterien aus der Studie, die sich hier widerspiegeln. Ich betone an dieser Stelle erstmals, dass alle drei Kollektive gleichermaßen von der Therapie profitiert haben, da gibt es über die Interaktionstests keine Unterschiede. Das heißt für mich: Der Korridor ist relativ breit. Wir haben also ein Kollektiv, das hämodynamisch instabil ist, würde ich es nennen, das zumindest weiterer Therapie bedarf. Natürlich ist die Stabilisierung auch hier ein wichtiger Punkt; da haben Sie vollkommen recht. Das ist in der Studie die Abwesenheit von i. v.-Therapie, die notwendig ist, um jemanden grundsätzlich zu stabilisieren. Das heißt nicht, dass der über zwei bis drei Monate wie in anderen klinischen Studien bei Dapagliflozin oder Empagliflozin oder über mehrere Wochen stabil sein muss. Das ist aus meiner Sicht die Erklärung dazu. Ich glaube, dass es zeigt, dass alle drei Gruppen, egal ob sie 24 Stunden i. v.-Diurese-frei sind oder schon drei Monate, noch von dieser Therapie profitieren. Weiter ist der Zeitraum nicht gefasst, das können wir also nicht beurteilen.