Oral hearing: Odevixibat (Cholestase (≥ 6 Monate))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir sind zwar noch eine Minute vor der Zeit, aber alle sind anwesend. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA zum montäglichen Anhörungstag. Es geht konkret um Odevixibat als Orphan, angewandt für die Behandlung der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA, namentlich der Fachberatung Medizin, vom 15. Dezember des vergangenen Jahres. Stellung genommen haben Albireo AB, der pharmazeutische Unternehmer, Professor Dr. Baumann und Frau Dr. Pfister von der Medizinischen Hochschule Hannover, Herr Privatdozent Dr. Dr. Sturm von der Uniklinik Tübingen, Herr Dr. Lurz vom Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität in München, als weitere pharmazeutische Unternehmer GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG und Mirum Pharmaceuticals sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss, weil wir wieder Wortprotokoll führen, zunächst die lästige Pflicht erfüllen und die Anwesenheit kontrollieren. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Albireo, sind zugeschaltet Herr Dr. Jiresch, Herr Dr. Maucksch, Herr Dr. Rauschkolb und Frau Loske, vom Universitätsklinikum Tübingen Herr Privatdozent Dr. Dr. Sturm, für die Medizinische Hochschule Hannover Frau Dr. Pfister, vom Haunerschen Kinderspital Herr Dr. Lurz, von GlaxoSmithKline Frau Weller und Frau Köhn Waldheim, von Mirum Herr Kolb und Herr Biebl sowie vom vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, den ich nicht aufgerufen habe? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich würde zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit geben, zum Wirkstoff, zum Anwendungsgebiet und zu der Dossierbewertung einführend Stellung zu nehmen. Dann würden wir in die muntere Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Jiresch, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte Ihnen zunächst kurz die Delegation von Albireo vorstellen. Herr Dr. Christof Maucksch ist Medizinischer Direktor für Albireo Deutschland, Herr Dr. Peter Rauschkolb ist MSLM (Medical Science Liaison Manager), Frau Sonja Loske von der Beratungsagentur SmartStep ist die Hauptautorin des Nutzendossiers. Mein Name ist Michael Jiresch. Ich bin für die Geschäftsführung von Albireo für Deutschland verantwortlich. Wir sitzen alle vier zusammen in einem Konferenzraum, um Ihre Fragen möglichst effizient zu beantworten. Die progressive familiäre intrahepatische Cholestase, kurz PFIC genannt, ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende Erbkrankheit des Leberstoffwechsels, die meistens im frühen Kindesalter oder sogar schon bei Neugeborenen auftritt. Der Rückstau von Galle in der Leber schädigt das Organ fortschreitend. Die meisten Patienten und Patientinnen brauchen innerhalb der ersten zehn Lebensjahre eine Lebertransplantation, um überhaupt zu überleben. Typische Symptome sind anhaltende Gelbsucht, Gedeih- und Wachstumsstörungen und vor allem ein unstillbarer, als quälend beschriebener Juckreiz. Die Kinder kratzen sich blutig, können nicht schlafen, wollen nicht essen, wachsen nicht mehr richtig. Die Eltern sind oft völlig verzweifelt und entkräftet. Albireo hat speziell für diese Patienten das kleine Molekül Odevixibat entwickelt und nach einem beschleunigten EMA-Zulassungsverfahren auf den Markt gebracht. Es ist eine höchst gezielte, spezifische und zugleich einfache, sichere und sehr patientenfreundliche Therapie, die einmal täglich peroral eingenommen wird. Odevixibat ist das erste und einzige zugelassene Medikament für PFIC. Es wirkt fast ausschließlich lokal im Darm durch spezifische Hemmung der Gallensäurewiederaufnahme. Die überschüssigen Gallensäuren, die diese Krankheit verursachen, werden einfach mit dem Stuhl ausgeschieden. In der Folge gehen die Symptome zurück, und die erleichterten Eltern können sehen, wie ihr Kind wieder besser schlafen, essen, wachsen, sich konzentrieren und sich entwickeln kann. Die vorgelegte randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie hat ihren primären Endpunkt signifikant erreicht und zu einer beschleunigten Zulassung durch die EMA in Europa geführt. Von zukünftigen Langzeitdaten erwarten Experten, dass sich ein deutlich verlängertes Überleben mit dem eigenen Organ, das sogenannte Native-Leber-Überleben, zeigen wird, wenn nicht sogar eine gänzliche Vermeidung der Lebertransplantation möglich wird. Zur vorläufigen Nutzenbewertung von Odevixibat hat Albireo Anpassungsvorschläge eingebracht, die wir heute gerne mit Ihnen diskutieren wollen. Allen voran sieht Albireo die Reduktion der pathologisch erhöhten Serumgallensäure als einen patientenrelevanten und klinisch relevanten Parameter an. Die Absenkung durch Odevixibat wurde als primärer Endpunkt der Zulassungsstudie statistisch signifikant belegt. Genau diese Gallensäuren sind das krankmachende Agens. Deshalb hat deren Laborwert absolut zentrale klinische Bedeutung. Das können uns ärztliche Experten auf diesem Gebiet sicherlich bestätigen. Zweitens möchten wir die Validität und Relevanz der mit einem speziellen Score dokumentierten Verbesserungen von Schlafparametern bekräftigen. Denn ohne erholsamen Schlaf ist keine gute Lebensqualität und keine Erholung von einer schweren Krankheit möglich. Schlafdauer und Schlafqualität wurden vom G-BA schon in früheren Nutzenbewertungen als patientenrelevant anerkannt. Drittens möchten wir auf die Relevanz der vorgelegten Daten zur Verbesserung der Lebensqualität der Eltern der Patienten und Patientinnen hinweisen. Diese spiegelt die Lebensqualität der PFIC-Patientinnen und -Patienten selbst wider, die im Kleinkind- oder frühen Kindesalter nicht selbst befragt werden können. Viertens möchten wir auf die gültige konsistente Datenlage zur sehr guten Verträglichkeit und Sicherheit von Odevixibat hinweisen, die sich in beiden vorliegenden Studien über bis zu 96 Wochen gezeigt hat. Insgesamt ist das Sicherheitsprofil aufgrund der minimalen systemischen Aufnahme von Odevixibat auf wenige, primär gastrointestinale Nebenwirkungen beschränkt, die nur einen einzigen Therapieabbruch wegen Diarrhö verursacht haben, die, meistens transient, sehr gut beherrschbar sind. Das Sicherheitsprofil von Odevixibat kann daher aus Sicht von Albireo bereits jetzt abschließend als sehr gut bewertet werden. – Für Ihre Fragen stehen wir Ihnen jetzt gerne zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Jiresch, für diese Einführung. – Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker, die sich ohnehin gemeldet haben. Jenseits der Frage, ob und in welchem Umfang Lebertransplantationen durch den Wirkstoff gänzlich entbehrlich werden oder sein könnten, würde mich interessieren: Wie ist der Einsatz von Odevixibat in der klinischen Praxis? Wird der Wirkstoff zusätzlich zu Therapieoptionen wie zum Beispiel einer Gallendiversion eingesetzt, oder ersetzt er sie vollständig? Reicht die medikamentöse Therapie? Diesen Punkt hat Herr Jiresch sehr prominent adressiert: Welchen Stellenwert hat der Serumgallensäurespiegel für den Krankheitsverlauf bzw. für die Therapiesteuerung? Das ist immer eine spannende Frage, die hier diskutiert wird. – Dazu hat sich Herr Privatdozent Dr. Sturm gemeldet. Bitte schön, Herr Sturm.

Vielen Dank für die Gelegenheit, heute hier Stellung zu nehmen. Ich möchte aus Sicht eines pädiatrischen Hepatologen einige Sachen hinzufügen, wie sie Herr Hecken gerade ausgeführt hat, und auf Ihre beiden Punkte eingehen. Diese Erkrankung stellt aus unserer Sicht eine extrem große Herausforderung im Management dar. Eines der Probleme ist, dass Therapiealternativen fehlen. Insbesondere was die medikamentöse Behandlung angeht, waren wir lange Zeit auf chirurgische Maßnahmen oder transplantationsmedizinische Maßnahmen angewiesen, die entsprechend eingreifend sind und mit Risiken einhergehen. Welche Therapiemöglichkeiten gab es vor 30 Jahren? Das war nur die Transplantation. Vor 20 Jahren kam die Gallendiversion dazu. Die hat uns für einen Teil der Patienten lange begleitet. Aktuell haben wir die Möglichkeit, diesen Patienten medikamentös zu helfen. Was sind unsere Behandlungsziele? Es geht einmal um die Symptomkontrolle. Hier geht es um den Juckreiz, den Herr Jiresch schon dargestellt hat, die Gedeihstörung, die Schlafstörung, die sehr schwer ausgeprägt sein kann. Wir wollen auch erreichen, dass sich das Lebergewebe regeneriert und dass wir zu einem Punkt kommen, wo wir die Progression der Erkrankung vermeiden können und damit die Notwendigkeit einer Transplantation. Im Verlauf beurteilen wir die Richtung, die diese Erkrankung nimmt, durch einen wichtigen Marker, nämlich die Serumgallensäuren. Die leiten uns im Management ganz deutlich. Wenn wir in der Lage sind, deren Spiegel zu senken, die Cholestase zu verbessern, dann sehen wir bei diesen Patienten häufig, dass sich die Prognose insgesamt verbessert, dass es zu einem besseren Überleben mit der eigenen Leber kommt. Die Daten aus dem NAPPED-Register (Natural Course and Prognosis of PFIC and Effect of Biliary Diversion) haben gezeigt, dass es dann zu einem besseren Wachstum dieser Patienten kommt, zu einer besseren Symptomkontrolle und wahrscheinlich auch ein geringeres Risiko für die Tumorentwicklung besteht. Das ist ein ganz wesentliches Risiko bei den Patienten, die schwer betroffen sind. Wie setzt man das neue Medikament ein? Aus der Studie haben wir sehr wichtige Daten erhalten, die uns zeigen, dass eine Subgruppe von Patienten, die nur mit diesem IBAT-(ileal bile acid transporter)-Inhibitor behandelt werden, auch in Therapie mit PEBD (partielle externe Gallediversion), der Galleableitung, erfolgreich behandelt werden können. Ich glaube, wir müssen in Zukunft noch mehr lernen, wie wir dieses Medikament in den Subgruppen weiter einsetzen. Wir sind gerade dabei, ein Register zu erstellen, um weiterhin Daten zu sammeln. Ich denke, das ist ganz wichtig. Wir haben gesehen, dass in dieser Studie in den Gruppen ganz deutliche Vorteile erkennbar waren, vor allem für Patienten und Patientinnen, die nicht eine schwere trunkierende Variante der Genmutation hatten. Diese Patienten konnten unheimlich profitieren. Der wichtige Punkt ist, dass wir damit zeigen können, dass wir durch die IBAT-Inhibitoren für diese Patienten mit der medikamentösen Therapie, die wir anbieten können, einen erheblichen Vorteil haben.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sturm. – Das Krankheitsregister, die registerbasierte Wirksamkeitsstudie und registerbasierte Sicherheitsstudie sind auch in den Anforderungen der EMA enthalten. – Frau Dr. Pfister.

Vielen Dank. – Ich kann mich meinem Vorredner nur anschließen. Vielleicht noch einmal zur PFIC (progressiven familiären Cholestase). Das ist eine Gruppe von sehr seltenen Erkrankungen. Wir haben in den letzten Jahren viele Fortschritte in der genetischen Diagnostik und in der Klassifikation dieser Typen machen können. Es gibt unterschiedlich häufige Untertypen davon. Wir haben nicht nur diese Typen besser klassifiziert, sondern auch die Art der Mutationen, die uns etwas über den prognostischen Verlauf der Patienten sagt. Wie gerade der Kollege Sturm gesagt hat, ist es so, dass nicht nur Leberfunktionsstörungen und Leberzirrhose-Entwicklung sowie Dinge der Lebensqualität wie Juckreiz, sondern auch so etwas wie Tumorentstehung Sachen sind, die für diese Kinder lebensprognoserelevant sind. Auch die Frage, wie häufig ein Lebertumor entsteht, ist etwas, was uns sehr bewegt. Aufgrund des besseren pathophysiologischen Verständnisses, das wir in den letzten Jahren erworben haben, und auch der verstärkten genetischen Diagnostik kommen wir an den Punkt, dass wir den Kindern kausale Therapien anbieten. Wir haben bisher komplett symptomatisch gearbeitet. Die juckreizstillenden Medikamente sind rein symptomatisch. Es gab für diese Kinder keinerlei kausalen Therapieansatz. Ein Teil der Medikamente hat erhebliche Nebenwirkungen, zum Beispiel sedierende Effekte. Zum Beispiel hat man abends den Babys Phenobarbital gegeben, damit sie nachts schlafen können. Es hat viele Nebenwirkungen neurologischer und anderer Art. Es ist ein exzellenter Fortschritt, dass wir eine Möglichkeit haben, durch Senkung des Gallensäurespiegels kausal an der Krankheitspathogenese einzugreifen. – Das vielleicht vorweg. Das Register ist schon erwähnt worden. Es wird uns helfen. Wir erwarten ähnlich wie beim NAPPED-Register, wo wir den Zusammenhang zwischen Genotyp und Höhe des Serumgallensäurespiegels gesehen haben, auch hier, dass wir langfristig damit Therapiefortschritte stabilisieren können. Vielleicht noch ein, zwei Sätze, damit Sie eine Vorstellung haben, was wir betreuen. Es ist nicht nur der Säugling, der sich blutig kratzt und die Eltern nachts auf Trab hält, es ist auch die Jugendliche, die nicht mehr beschulbar ist, die erheblich tagesmüde ist, Aminorrhö hat, die eine unglaubliche Diarrhö hat, all die Folgen ihrer BSEP-Defizienz (biliäre salt export pump), also der PFIC-Typ 2. Wenn Sie mit Odevixibat beginnen und sehen, dass die Stuhlfrequenz sinkt, dass die Patientin an Gewicht zunimmt, dass sie wieder beschulbar ist und dass die Regelblutung wieder eintritt, ist das sehr eindrücklich. Das ist etwas, was wir als pädiatrische Hepatologen, die wir schon relativ lange auf diesem Gebiet arbeiten, selten so gesehen haben. Das ist aus klinischer Sicht sehr positiv.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Pfister. – Herr Dr. Lurz.

Vielen Dank, dass ich mich heute zu Wort melden darf. – Wie Frau Pfister und Herr Sturm schon angemerkt haben, ist es tatsächlich so, dass die Kinder mit einer Cholestase und auch im Rahmen einer PFIC einen schweren Juckreiz haben und dadurch massiv eingeschränkt sind. Nicht nur die blutigen Kratzspuren stellen eine Einschränkung dar, sondern die Effekte auf den Alltag, das Erleben und auch die Entwicklung der Kinder. Insofern ist das eine tolle Weiterentwicklung. Gerade in der Progression dieser Erkrankung spielt dieser Ansatz eine Rolle. Wir sehen auch bei anderen Cholestase-Erkrankungen, dass die Gallensäuren einen relevanten Einfluss auf die Entstehung einer primären biliären Zirrhose bei Erwachsenen haben. Dass dieser Aspekt der Krankheit angegangen werden kann, ist sehr günstig. Ergänzend zu der Lebertransplantation. Natürlich ist es heute gut möglich, Kindern eine Leber zu transplantieren, mit hervorragenden Outcomes. Aber Kinder mit PFIC 1 oder 2 sind mit der Transplantation häufig nicht geheilt. Sie haben weiterhin Probleme, sie haben Durchfall. Gerade bei Typ 2 kann es danach zu einer Art Autoimmunreaktion kommen. Die Kinder haben dadurch erneut einen Verlust dieses Organs. Insofern sollte man wirklich alle möglichen Medikamente nutzen. Wir alle haben die Erfahrung gemacht, dass Kinder, die von einem Kollegen zugewiesen werden, die schon alle Medikamente, die genannt wurden, durchrotiert haben, wenn man die Möglichkeit hatte, Gallensäurewiederaufnahmehemmer zu behandeln, zur Ruhe gekommen sind. Das ist eine tolle Entwicklung. Es ist wichtig, dass man neben den klinischen Symptomen biochemische Marker hat. Dafür sind die Gallensäuren essenziell wichtig.

Herzlichen Dank, Herr Lurz. – Herr Sturm hat sich noch einmal gemeldet. Bitte schön, Herr Sturm.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Ich wollte auf Ihren Punkt eingehen, der möglichen Äquivalenz zwischen der chirurgischen Ableitung und dem, was wir von den IBAT-Inhibitoren erwarten können. Wir haben bisher in einem Fall zeigen können, dass die Effektivität der beiden Therapien vergleichbar ist. Das ist etwas, was wir in weiteren Fällen bestätigen müssen. Zur Einschätzung der Vorteile dieser Präparategruppe ist es ganz wichtig, dass wir eine Äquivalenz zwischen der chirurgisch angewandten Therapie und der medikamentösen Therapie sehen.

Danke schön, Herr Sturm, für diese Ergänzung. – Herr Eyding, MDS-GKV.

Guten Tag zusammen! – Schönen Dank, Herr Hecken. Wir sind seit dem 1. Januar MD-Bund. Wir sind eine andere Organisation geworden, aber wir gehören immer noch zum gleichen Verein. Insofern ist das schon richtig.

Allerdings hört sich MD-Bund besser an. Herr Eyding, MD-Bund.

Danke, Herr Hecken. – Ich habe zwei Fragen zur Dosis, eine zu den UEs und eine zu unterschiedlichen Effekten in Subgruppen. Ich fange mit der Dosis an. Habe ich das richtig verstanden, dass in der dreiarmigen Studie die beiden Dosierungen konstant gegeben worden sind, das heißt, diejenigen, die für 40 µg pro Kilogramm Körpergewicht vorgesehen waren, haben wirklich 40 µg/kg bekommen und konnten nicht, wie es in der Zulassung steht, auf 120 µg/kg eskaliert werden, und die 120-µg-Gruppe hat entsprechend von Anfang an 120 µg pro Kilogramm Körpergewicht bekommen? Gibt es eine Erklärung dafür, dass es so aussieht, dass die 120er-Gruppe insgesamt ein bisschen schlechter abgeschnitten hat als die 40er-Gruppe? Das ist kontraintuitiv. Ich hätte eher gedacht, dass, was die Gallensäureeffekte angeht, der Effekt mit steigender Dosis zunimmt. Haben Sie eine Erklärung dafür, oder ist das nur ein Zufallseffekt, der bei dieser kleinen Gruppe eine Rolle spielt? Die Fragen zu den UEs sind allgemeiner Art. Offensichtlich haben diese Patienten krankheitsbedingt viele unerwünschte Ereignisse. Wenn wir die Nebenwirkungen bewerten wollen, legen wir großen Wert darauf, dass die UE-Auswertung möglichst ohne die UEs geschieht, die von der Krankheit stammen. Wie hat die UE-Auswertung in der Studie stattgefunden? Sind das alle UEs, oder haben Sie die krankheitsspezifischen UEs herausgenommen, wie zum Beispiel Juckreiz? Die Frage zu den unterschiedlichen Effekten. Haben Sie, weil das als Auswertung vorgesehen war, in den Subgruppen der PFIC-1-Gruppe andere Effekte als in der PFIC-2-Gruppe gesehen? Sie haben das nicht berichtet, weil es zu wenige Patienten waren. In der Zulassung ist es als Subgruppe geplant gewesen. Sie können vielleicht qualitativ dazu etwas sagen. – Sämtliche Fragen richten sich an den pU. Vielen Dank.

Danke schön. – Gemeldet hat sich Frau Dr. Pfister.

Ich wollte ganz kurz zur Äquivalenz Gallendiversion und Medikament zurückkommen. Was bedacht werden muss, ist die Lebensqualität mit einem Gallestoma. Für einen Jugendlichen, der permanent einen Beutel am Bauch hat, dem die Galle herausläuft, ist das ein erheblicher Lebensqualitätsfaktor. Wir haben dazu eine große Studie gemacht. Ich kenne Patienten, die sich nur deswegen die Leber haben transplantieren lassen, weil das nicht erträglich war. Stellen Sie sich so jemanden vor, dem aus einer Öffnung die Galle herausläuft, und der möchte einen Partner suchen. Auch das gehört zur Frage der Äquivalenz, nicht nur die biochemische Wirksamkeit, sondern auch Sekundärfaktoren. Das wollte ich zu den Ausführungen von Herrn Sturm kurz ergänzen.

Danke schön für diese Ergänzung. – Herr Maucksch und Frau Loske haben sich für den pharmazeutischen Unternehmer gemeldet, bitte schön.

Zur ersten Frage von Herrn Eyding. Ja, es war so, dass die 40 oder 120 µg/kg pro Tag konstant gegeben worden sind. Allerdings gab es zunächst die Möglichkeit für die Patienten, die nicht ausreichend klinisch angesprochen haben, direkt in die Extensionsstudie überzugehen. Im Verlauf der Studie wurde eine Protokolländerung vorgenommen, dass das nicht mehr erlaubt wird. Elf Patienten sind in diesem Sinne von der sogenannten PEDFIC-1-Studie in die Extensionsstudie PEDFIC 2 übergegangen. Zur zweiten Frage. Es ist, wie Sie gesagt haben, so, dass die zwei Dosierungen jeweils in einem Arm untersucht worden sind, 40 µg/kg pro Tag und 120 µg/kg pro Tag. Diese beiden haben sich bezüglich der primären Endpunkte nicht signifikant unterschieden. Jedoch haben sie sich jeweils zu Placebo signifikant unterschieden. Sie haben den Trend angesprochen, der hier ersichtlich ist. Es ist statistisch gesehen nicht signifikant unterschiedlich.

Danke schön. – Herr Eyding, direkt eine Nachfrage zu dieser Teilantwort? – Bitte schön, Herr Eyding, MD-Bund.

Danke schön. – Eine ganz kurze Nachfrage zu der Extensionsstudie. Sind die nicht angesprochenen Patienten aus dem 40er-Arm eskaliert worden, wenn das notwendig war? Haben die dann eine freie Dosis bekommen?