Oral hearing: Tafasitamab (Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Kombination mit Lenalidomid)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, es ist Montag und wieder Anhörungstag. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir beginnen mit Tafasitamab, ein Orphan, das indiziert ist beim rezidivierten oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, und zwar in den Fällen, in denen eine autologe Stammzelltransplantation nicht infrage kommt. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses, hier konkret der Fachberatung Medizin, vom 15. Dezember des vergangenen Jahres, zu der wir eine ganze Reihe von Stellungnahmen bekommen haben. Ich muss für die heutige Anhörung wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen; deshalb diese lästige Pflicht. Für den pharmazeutischen Unternehmer Incyte Biosciences Germany GmbH müssten zugeschaltet sein Frau Gau, Herr Dr. Flach, Herr Dr. Manzke und Frau Dr. Widner-Andrä, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Herr Professor Trümper – Herr Trümper scheint noch nicht da zu sein –, für die GLA Herr Professor Borchmann, für Novartis Frau Dr. Docter und Frau Dr. Templin, Frau Schmidt und Herr Dr. Anton für Bristol-Myers Squibb, Frau Riplinger und Herr Giehl für Roche, Frau Dr. Polley und Frau Dr. Prasad für Gilead, Herr Dr. Wilken und Herr Böhme für den BPI sowie Herr Bussilliat für den vfa, für AbbVie Herr Gorsens und Herr Jacobs – Fragezeichen; okay. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen worden ist? – Keiner. Ah, doch. Wer hat gewunken? – Herr Professor Trümper, Sie hatte ich eben mit Fragezeichen versehen. Herr Professor Trümper ist also auch da. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer, also Incyte, die Gelegenheit, zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff insgesamt Stellung zu nehmen, und dann machen wir unsere übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das? – Bitte, schön, Frau Widner, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchten wir uns für die Einladung zur mündlichen Anhörung im Namen der Nutzenbewertung für Tafasitamab bedanken. Wenn Sie erlauben, möchten wir uns kurz vorstellen, damit Sie wissen, wer von der Firma Incyte zumindest virtuell anwesend ist und Ihnen heute Rede und Antwort steht. – Ist das in Ordnung?

Ja, selbstverständlich.

Dann würde ich Dich, Oliver, bitten, zu beginnen.

Vielen Dank. – Schönen guten Morgen allerseits! Mein Name ist Dr. Oliver Manzke, ich bin bei Incyte in der globalen klinischen Entwicklung und leite insbesondere das Lymphomprogramm inklusive Tafasitamab. Aufgrund der Pandemiesituation bin ich nicht mit meinem Kollegen in einem Raum, sondern aus der Schweiz zugeschaltet. – Ich gebe weiter an meine Kollegin, Frau Christine Gau.

Christine Gau, Incyte, guten Morgen! Ich bin Biostatistikerin und war für die Erstellung des Dossiers verantwortlich.

Schönen guten Morgen! Henrik Flach ist mein Name, ich bin Immunbiologe, und bei Incyte Deutschland leite ich die Hämatologie. – Damit gebe ich an Frau Widner zurück.

Mein Name ist Regina Widner, ich verantworte bei der Firma Incyte Deutschland den Bereich Market Access und bin insofern für den Marktzugang und die Erstattung verantwortlich. Nun zu dem Arzneimittel, um das es heute geht: Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid, gefolgt von einer Monotherapie mit Tafasitamab ist zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, dem sogenannten DLBCL, für die eine autologe Stammzelltransplantation nicht infrage kommt. Im August 2021 wurde es auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-II-Studie L-MIND zugelassen, und die Bestätigung des Orphan-Drug-Status erfolgte im Juli 2021. Beim DLBCL handelt es sich um die am weitesten verbreitete maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Es ist durch einen aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Etwa 20 bis 50 Prozent der betroffenen Patientinnen und Patienten sprechen entweder gar nicht erst auf eine Erstlinientherapie an, oder sie erleiden nach einer Erstlinientherapie einen Rückfall. Für Patientinnen und Patienten im Rezidiv, die beispielsweise aufgrund ihres Alters, einer bestehenden Chemorefraktärität oder aufgrund von Komorbiditäten für eine Stammzelltransplantation nicht infrage kommen, ist die Prognose schlecht. Die mediane Überlebenszeit liegt bei unter einem Jahr. Der Einsatz von potenziell kurativen Therapien ist für diese Patientinnen und Patienten in aller Regel nicht mehr möglich, und es gibt für ihre Behandlung keine übereinstimmend empfohlene Standardtherapie. Für diese Patientinnen und Patienten besteht ein erhöhter medizinischer Versorgungsbedarf. Solange es für sie keine kurative Therapieoption gibt, ist das Maximum, das eine Therapie leisten kann die Kontrolle und Stabilisierung des Krankheitsgeschehens bei einer gleichzeitig guten Verträglichkeit. Tafasitamab bietet beides. Wir haben in der Gesamtpopulation der L-MIND im Median eine Ansprechdauer von 44 Monaten und im Median ein Gesamtüberleben von 33,5 Monaten gesehen. Zudem ist das Nebenwirkungsprofil erwartbar und kontrollierbar. Es korreliert mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Lenalidomid und mit den in Tafasitamab-Monostudien beobachteten Nebenwirkungen. Eine irreversible Toxizität wird nicht beobachtet.

Entschuldigung, darf ich einmal unterbrechen? Frau Hauke, Sie müssten sich stumm schalten, Sie stören. – Okay. Jetzt machen wir weiter. Danke.

Gerade durch seine gute Verträglichkeit qualifiziert es sich zur Anwendung in beiden Versorgungssektoren, dem ambulanten und dem stationären Sektor. Die Rückmeldungen, die wir bislang aus beiden Versorgungsbereichen erhalten haben, legen nahe, dass Tafasitamab im tatsächlichen Versorgungsgeschehen das hält, was man in den bislang verfügbaren Daten gesehen hat, nämlich eine überzeugende Wirksamkeit und Sicherheit, die zu einem langen Ansprechen und somit zu einem langen Überleben führt. Es stellt letztlich eine zusätzliche und dringend gebrauchte Therapieoption im Portfolio der behandelnden Ärzte dar. Wir sehen darin einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen begründet. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Widner, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie haben in Ihren Stellungnahmen relativ nachdrücklich auf die Relevanz von Patientencharakteristika bei indirekten Vergleichen verwiesen und hier insbesondere die Zeit zwischen der Erstdiagnose des DLBCL und dem ersten Rezidiv bzw. der ersten Progression angesprochen. Mir wäre daran gelegen, ob Sie das vielleicht etwas näher erläutern und des Weiteren die Frage beantworten könnten, welche Relevanz vor diesem Hintergrund aus Ihrer Sicht der ECOG-Status und der IPI-Score bei indirekten Vergleichen im Anwendungsgebiet haben. Wie kann man die Ergebnisse von Tafasitamab vor dem Hintergrund der genannten Patientencharakteristika im Versorgungskontext einordnen? Das wäre, glaube ich, ganz wichtig für den Beginn der Diskussion. – Herr Professor Wörmann hat sich dazu gemeldet, bitte schön.

Guten Morgen zusammen! Ich glaube, wir können erst einmal da anfangen, wo die Einführung gerade aufgehört hat: Wir sehen ganz klar bei dieser Gruppe von Patienten einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf. Das ist dem G-BA mehr als geläufig, nachdem wir das bei den Car-T-Zellen so intensiv diskutiert haben und mit sehr ähnlichen Daten 2018 damit angefangen haben. Die Gruppe, die wir hier haben, ist die Gruppe der eher komorbiden Patienten, das heißt diejenigen, bei denen wir den kurativen Anspruch durch die autologe Transplantation nach einer Hochdosistherapie erst einmal nicht sehen. Das ist ein sehr heterogenes Patientenkollektiv, deshalb haben wir in unserer Stellungnahme darauf hingewiesen, wenn man es mit etwas vergleicht, wäre das eine Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes, und in dem Portfolio, das wir dann zur Verfügung hätten, gibt es eine Reihe von Möglichkeiten. Da gehört das in diesem Verfahren schon einmal diskutierte Polatuzumab mit hinein, aber dazu gehören auch die Car-T-Zellen. Wenn man sich die reinen Daten der L-MIND-Studie anschaut, dann ist das sehr beeindruckend. Es ist eine sehr hohe Remissionsrate, und es ist eine nachhaltige Remission, sodass wir durchaus kritisch überlegen, ob wir hier wirklich noch in einem palliativen Setting sind, oder ob wir nicht sogar die Chance haben, in ein kuratives Potenzial hineinzugehen, weil wir sehen, dass es Patienten gibt, die über viele Monate, auch Jahre, offensichtlich kein Rezidiv erleiden. Womit vergleichen wir es jetzt, weil wir hier leider keine randomisierte Studie vorliegen haben? Das ist außerordentlich bedauerlich, weil das DLBCL eigentlich eine sehr studienaffine Indikation ist. Nicht zuletzt in Deutschland gibt es eine extrem gut aufgestellte Studiengruppe, die das durchaus leisten könnte. Natürlich hätten wir uns gewünscht, dass hier von vornherein eine randomisierte Studie präsentiert worden wäre. Da wir das nicht haben, haben wir indirekte Vergleiche. Einmal hat der pharmazeutische Unternehmer einen Vergleich gemacht, und in Deutschland besteht die Möglichkeit, das mit der RE-COVER-Studie zu vergleichen. Im indirekten Vergleich sieht Tafasitamab sehr gut aus. Aber, Herr Hecken, Sie hatten schon darauf hingewiesen, bei diesen indirekten Vergleichen ist die Selektion der Patienten immer ein großes Problem. Hier ist auffällig, dass die Gruppe der Patienten, die selektioniert worden ist, Patienten sind, die relativ spät rezidivieren, also eher nicht die refraktären Patienten, die uns die meisten Kopfschmerzen machen, sondern die, die ein spätes Rezidiv haben und auch mit anderen Therapieerfahren durchaus ein längeres Überleben haben können. Mein Vorschlag wäre jetzt: Wir haben von unserer Seite Professor Trümper mit dabei, der – in Deutschland zumindest – Kardinal, vielleicht Papst des DLBCL ist, und Herr Borchmann, der Ihnen von den Car-T-Zellen her schon geläufig ist, der sich sehr kritisch mit diesen Daten auseinandergesetzt hat. Vielleicht könnten sich die beiden in dieser Reihenfolge dazu äußern?

Ja, klar. – Dann fahren wir fort mit Herrn Professor Trümper, wobei Papst, insbesondere emeritierter Papst, im Moment ein relativ schlechter Titel ist. Da hat es am Wochenende einige negative Dinge gegeben. Also, bleiben wir mal beim Kardinal. – Herr Trümper, Sie haben das Wort.

Herr Hecken, vielen Dank. – Das ist richtig, das wurde gestern Abend bei unseren Jesuiten in der Predigt erwähnt, Papst will man jetzt gar nicht mehr sein. Aber lassen wir das. – Ich glaube, der wesentliche Punkt ist der, auf den Bernhard Wörmann hingewiesen hat. Im Moment läuft in Deutschland gemeinsam mit den Franzosen für dieses Kollektiv der Patienten eine randomisierte Studie. Man kann also in diesem Bereich randomisierte Studien machen, in denen eine Standardtherapie – in diesem Fall ist es das R-GemOx, die am häufigsten eingesetzte Therapie, die bis jetzt noch in dieser Situation verglichen wird. Die andere Therapie ist das Polatuzumab/Bendamustin. Hier läuft in Deutschland auch eine Studie, weil wir uns dessen bewusst sind, dass das Bendamustin möglicherweise nicht der ideale Vergleichskandidat ist. Sie sehen also, es ist ein Gebiet, von dem wir wissen, dass es einen Medical Need gibt und in dem wir uns bemühen, als Investigatoren randomisierte Studien aufzulegen. – Das ist der Punkt eins. Der Punkt zwei ist aber der entscheidende, den wir bei der Studie von unseren französischen Freunden, die L-MIND veröffentlicht haben, angebracht haben. Wenn ein Großteil der Patienten mehr als 12 Monate nach der Ersttherapie und per definitionem nicht refraktär ist, chemorefraktär ist, haben wir mit der autologen Transplantation, aber auch mit anderen Therapien durchaus die Möglichkeit, Remission zu erzielen. Wir haben eigene Erfahrungen, die Herr Borchmann sicher kennt, dass wir sogar mit dem Lenalidomid allein bei manchen Patienten sehr gute Ergebnisse erzielen. Wir würden uns also wünschen, dass wir eine Vergleichsmöglichkeit bekommen, Real World zu den Patienten, die uns die größten Sorgen bereiten. Das sind nämlich die Patienten, die tatsächlich refraktär sind, und da ist die Definition, dass sie innerhalb der ersten 12 Monate rezidivieren. Wer innerhalb der ersten 12 Monate rezidiviert, hat wahrscheinlich biologisch nie eine richtige Remission gehabt; deshalb dieser 12-Monats-Zeitraum. Der einzige, wirklich schwierige Kritikpunkt ist, dass wir in dieser relativ kleinen Studie mit den guten Ergebnissen davon ausgehen, dass das Patientenkollektiv selektioniert ist und nicht unserem Problemkollektiv entspricht. Professor Wörmann hat auf die RECOVER-Studie verwiesen. Die RECOVER-Studie selbst ist eine Primärtherapiestudie. Wir haben allerdings vorletztes Jahr eine Analyse der Patienten in der RECOVER-Studie veröffentlicht, die rezidivieren. RECO-VER waren alles Patienten von 60 bis 80 Jahren. Wir sehen, dass mit den Therapien, die es bis zum Zeitpunkt der RECOVER-Studie gab, was schon viele Jahre her ist, die Patienten, wenn sie innerhalb der 12 Monate rezidivieren, sehr schlechte Ergebnisse haben. Das spricht dafür, dass wir hier einen Medical Need haben. Zur Therapie selber: Die Kombination ist sicherlich sehr gut, das Tafasitamab ist attraktiv, weil es ein anderes Antigen adressiert, ähnlich wie es die Car-T-Zellen tun. Insofern sind wir überzeugt davon, dass es sich hier um eine wirksame Therapie, eine gute Therapie im Sinne des Patienten handelt. Allerdings ist es für uns sehr schwierig, zu sagen, wie es in einem Real-World-Kollektiv gemäß unseren Studien oder auch im Register der GLA performen würde.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Trümper. – Dann fahren wir mit Herrn Professor Borchmann fort, bitte.

Alles Wesentliche ist gesagt. Es gibt von meiner Seite her keinen neuen Aspekt. Ganz kurz möchte ich unterstreichen, weil Sie initial gefragt haben, wie wir das bewerten können, insbesondere im Hinblick auch auf ECOG und IPI: Dazu möchte ich sagen, das ist das dasselbe, was gesagt wurde. Aber das Problem ist, dass es in der Studie kein ganz einheitliches Kollektiv ist. Auch da gibt es Patienten mit mehr oder weniger Vortherapien. Der wesentliche Faktor ist die Zeit bis zum Rezidiv. Da gibt es wenige Vergleichstherapien, und dann ist notwendigerweise das Patientenkollektiv heterogen, auch innerhalb dieser Studie mit sehr vielen verschiedenen Risikofaktoren. Dann hat man so viel Untergruppen mit so vielen einzelnen Faktoren, dass ich nicht sehe, dass man da im Nachhinein wirklich belastbare Informationen herausziehen könnte, welches der Faktor ist, wo man dann sagen kann: Da ist es sicher besser oder schlechter. Das sehe ich im Moment nicht mit der Menge an Daten, die es gibt, und mit der Menge an Einflussfaktoren, die da hineinspielen. Das Wichtigste – das ist deutlich worden – ist die Zeit zum Rezidiv, und da gibt es Schwierigkeiten mit Vergleichskollektiven, die es in der Art bislang so nicht gibt. Nichtsdestotrotz – damit möchte ich enden – bin ich wie Herr Professor Trümper klinisch sehr froh, dass wir das haben. Dass es verfügbar ist, ist sehr gut und sehr wichtig. Das ist auf jeden Fall eine relevante Bereicherung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Borchmann. – Erste Frage Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Guten Tag und vielen Dank. – Ich habe eine Frage an die Kliniker; die an das anknüpft, was Herr Professor Hecken gefragt hat und was Sie ausgeführt haben. Zum einen hätte ich eine explizite Nachfrage, weil von der Fachberatung Medizin besonders kritisiert wurde, ob der IPI-Score in der rezidivierten refraktären Situation, die wir hier haben, eine relevante Rolle spielt. Das wurde bei den Car-T-Zellen schon mal diskutiert, wenn ich mich recht entsinne. Wenn Sie das noch mal explizit sagen könnten. Professor Hecken hatte auch nach dem ECOG gefragt, dazu wurde allerdings vom pharmazeutischen Unternehmer etwas nachgeliefert, da wurde der Faktor in die Matching-Analyse mit hineingenommen. – Das ist das eine. Das andere Wichtige war: Sie haben jetzt hervorgehoben, besonders Herr Professor Borchmann von der GLA, dass der wichtigste Faktor prognostisch die Zeit ist bis zum Rezidiv sei. Da ist meine Frage: Wie schätzen Sie die Vergleichbarkeit der Population L-MIND und der beiden indirekten Vergleiche ein, insbesondere vor dem Hintergrund – das haben Sie in Ihrer Stellungnahme hervorgehoben –, dass in der L-MIND-Studie viele Patienten mit Spätrezidiven eingeschlossen waren, und wie sehen Sie da die Verzerrungsrichtung? Ich habe eben herausgehört, dass späte Rezidive eine deutlich bessere Prognose haben. Das Problem sind die Frührezidive des indirekten Vergleiches, auch vor dem Hintergrund des OS-Vorteils, der beim indirekten Vergleich mit einem Hazard Ratio von 0,57 gezeigt wurde, jetzt Time-to-Event. Wie würden Sie diesen Faktor in Bezug auf diesen doch recht deutlichen Vorteil beim Gesamtüberleben einschätzen?

Danke schön, Frau Müller. – Wer möchte von den drei Spezialisten antworten? – Herr Wörmann.

Direkte Ansprache: Lorenz, möchtest du IPI übernehmen?