Oral hearing: Lumacaftor/Ivacaftor (Neubewertung nach Fristablauf: zystische Fibrose, homozygot F508del-Mutation im CFTR-Gen, ≥ 2 bis ≤ 5 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben am heutigen Montag wieder unseren Anhörungstag. Wir sind alle gut gelaunt und freuen uns auf die dritte Anhörung des heutigen Tages: zu Lumacaftor/Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose für Zwei- bis Fünfjährige, die homozygot für die F508del-Mutation sind. Basis der heutigen Anhörung im Rahmen einer Neubewertung nach Fristablauf ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 23. Dezember des vergangenen Jahres. Wir haben hierzu Stellungnahmen bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer Vertex, von der Arbeitsgemeinschaft der Ärzte im Mukoviszidose e. V., der Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose, der Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie, eine Einzelstellungnahme von Frau Dr. Poplawska von der Universitätsmedizin Mainz, von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, namentlich von BIO Deutschland und AbbVie, sowie vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, Vertex, sind zugeschaltet Frau Schmeding, Frau Dr. Kräss, Herr Dr. Dr. Patchev und Herr Dr. Dr. Banik, für die Arbeitsgemeinschaft der Ärzte im Mukoviszidose e. V., die Forschungsgemeinschaft Mukoviszidose und die Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie, hier die AG Cystische Fibrose, Frau Privatdozentin Dr. Dittrich, Frau Dr. Brinkmann, Frau Dr. Hammermann und Frau Privatdozentin Dr. Stahl. Frau Dr. Poplawska von der Unimedizin Mainz ist nicht zugeschaltet, jedoch Frau Martin und Herr Kahnert für BIO Deutschland, Frau Bauer und Frau Dr. Dietz für AbbVie, Herr Bussilliat für den vfa sowie Herr Dr. Wilken und Herr Heyne für den BPI. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte einzuführen. Dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für die Firma Vertex? – Frau Kräss, Sie haben das Wort.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Mein Name ist Julia Kräss. Ich bin bei Vertex im Market Access tätig und verantwortlich für die Dossiererstellung. Heute sprechen wir über die erneute Bewertung von Lumacaftor/Ivacaftor für zwei- bis fünfjährige Kleinkinder. Bisher hat der G-BA diesen Wirkstoff für alle zugelassenen Altersgruppen positiv bewertet, so auch für die Zweibis Fünfjährigen. Jetzt sprechen wir anhand neu eingereichter Daten über die Bestätigung des bestehenden Zusatznutzens. Doch bevor wir weiter thematisch einsteigen, lassen Sie mich meine Kollegen vorstellen bzw. sich diese aufgrund des Formats kurz selbst vorstellen, wenn das für Sie in Ordnung ist.

Kein Problem, bitte.

Mein Name ist Annette Schmeding. Ich leite bei Vertex die Abteilung Market Access.

Schönen guten Tag! Mein Name ist Alexandre Patchev. Ich bin Arzt und bei Vertex Deutschland für die pädiatrischen Indikationserweiterungen zuständig.

Mein Name ist Norbert Banik. Ich bin Geschäftsführer bei der Winicker Norimed GmbH. Wir haben Vertex bei der Dossiererstellung unterstützt.

Heute sprechen wir über Lumacaftor/Ivacaftor, die einzige kausale Therapie für die zwei- bis fünfjährigen CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind. Ich möchte drei Fragen beantworten. Erstens. Was ist zystische Fibrose, abgekürzt CF? Zweitens. Wieso ist die frühestmögliche Therapie bei der CF wichtig? Drittens. Worin besteht für Lumacaftor/Ivacaftor für die Zwei- bis Fünfjährigen der Zusatznutzen? Zur ersten Frage: Was ist zystische Fibrose? Die zystische Fibrose ist eine angeborene, progressive, multisystemische Erkrankung, die das Leben der Betroffenen stark verkürzt. CF-Patienten sterben in Deutschland im Schnitt bereits mit nur 35 Jahren. CF-Betroffene kommen mit einem Fehler im Erbgut, im CFTR-Gen, auf die Welt. Dieses Gen kodiert für einen Chloridionenkanal, der in vielen Organen vorkommt. Bei CF ist der Kanal entweder nicht vorhanden oder in seiner Funktion stark eingeschränkt. Dies führt zu sehr zähflüssigen Körpersekreten, dadurch zu Funktionseinschränkungen durch verstopfte Organgänge und letztlich zur Zerstörung der betroffenen Organe. Bereits Säuglinge leiden so an einer Zerstörung der Bauchspeicheldrüse, weshalb sie schlecht wachsen und gedeihen. Sehr früh präsent sind auch irreversible strukturelle und funktionelle Schäden der Lunge, die sich mit zunehmendem Alter immer weiter verstärken. Bei der heute relevanten Mutation F508del hat das Fehlen einer einzigen Aminosäure dramatische Konsequenzen, weil kaum CFTR-Protein an die Zelloberfläche kommt. Falls etwas ankommt, ist es defekt. Die CFTR-Modulation hebt diese Funktion des CFTR-Proteins trotz Mutation wieder an. Die Modulatoren adressieren damit die Krankheitsursache im Gegensatz zu den bisherigen symptomatischen Therapien. Orkambi besteht aus zwei Modulatoren, zum einen dem Wirkstoff Lumacaftor, einem Korrektor für den Kanal, der bewirkt, dass mehr Protein an die Zelloberfläche gelangt, zum anderen dem Wirkstoff Ivacaftor, einem Potentiator für den Kanal. Dieser bewirkt, dass das Protein in einem offenen Zustand vorliegen kann. Zur zweiten Frage: Wieso ist die frühestmögliche Therapie bei der CF wichtig? Das Ziel ist, den Progress aufzuhalten. Die CF ist ein sich verschlechterndes Kontinuum. Die vielfältigen Organschäden und -symptome werden im Kindes- bzw. Erwachsenenalter immer stärker. Dies sind direkte Konsequenzen der bereits in utero fehlenden CFTR-Funktion. Je früher die CFTR-Funktion durch eine kausale Therapie angehoben werden kann, umso größer ist die Chance, den Progress zu verlangsamen, den Gesundheitszustand stabil zu halten und die Lebenserwartung der Betroffenen zu verlängern. Ein wesentliches Element der frühen Therapie ist auch die frühe Diagnose. Daher hat der G-BA CF im Neugeborenenscreening flächendeckend aufgenommen. In Summe ist das Prinzip der frühestmöglichen Therapie entscheidend, um das wichtigste Therapieziel der CF zu erreichen: progressive Organschäden zu vermeiden. Dies gilt ab der Geburt und natürlich auch für die heute zu besprechende Patientengruppe der Zwei- bis Fünfjährigen. Zur dritten Frage: Worin besteht für Lumacaftor/Ivacaftor für die Zwei- bis Fünfjährigen der Zusatznutzen? Für Lumacaftor/Ivacaftor für die zwei- bis fünfjährigen CF-Patienten hat der G-BA 2019 einen Zusatznutzen festgestellt; denn es kann als bisher einzige kausale Therapie den Progress der Erkrankung bremsen. Zuvor hat der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen bei Kindern ab zwölf Jahren und einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bei Kindern von sechs bis elf Jahren attestiert. Bei den über Zwölfjährigen waren die Verringerungen von pulmonalen Exazerbationen ausschlaggebend und bei den Sechs- bis Elfjährigen die verbesserte Lungenbelüftung, gemessen anhand des LCI, des Lung Clearance Index. Der Beschluss für die Zweibis Fünfjährigen beruht auf dem Evidenztransfer der Studien der Älteren sowie der Verbesserung der Lungenbelüftung. Befristet wurde der Beschluss, da zu diesem Zeitpunkt eine explorative randomisierte, kontrollierte Studie, eine RCT, für die Patienten im Indikationsgebiet am Laufen war und deren Ergebnisse in die Bewertung einfließen sollten. Diese vergleichende Studie ist für die jungen Patienten von zwei bis fünf Jahren eine Besonderheit. Nun ist die Studie abgeschlossen. Die Ergebnisse liegen vor. Sie zeigen für die zwei- bis fünfjährigen Patienten überzeugende patientenrelevante Verbesserungen. Die Studie stärkt somit die Datenlage für den in der Erstbewertung anerkannten Evidenztransfer und bestätigt den Zusatznutzen. Die Datenlage unterstreicht für Lumacaftor/Ivacaftor für diese junge Alterskohorte eindrücklich drei Aussagen: Ein Zusatznutzen liegt vor, der frühestmögliche Therapiebeginn kann ermöglicht werden, und die Progression bei dieser multisystemischen Erkrankung kann aufgehalten werden. Damit bin ich mit meinen allgemeinen einführenden Worten am Ende und übergebe, wenn Sie gestatten, das Wort an meinen Kollegen Herrn Patchev, der näher auf die medizinischen Einzelheiten der Studie eingehen wird.

Herzlichen Dank. – Das können wir machen. Bitte schön, Herr Patchev.

Vielen Dank. – Herr Vorsitzender! Meine sehr geehrten Damen und Herren! Lassen Sie uns gemeinsam einen Blick auf die Daten der 121er-Studie werfen, um ein Verständnis zu entwickeln, wie diese den patientenrelevanten Zusatznutzen von Orkambi bei den Kleinkindern mit CF bestätigt. Die zentralen Elemente dieser explorativen Studie waren die strahlungsfreie Bildgebung mittels MRT und die Lungenfunktionsmessung mittels Lung Clearance Index, dem LCI, und das in Serie über einen Zeitraum von zwei Jahren, im ersten Jahr randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert, und das, obwohl Orkambi zu diesem Zeitpunkt bereits für diese Altersgruppe zugelassen war. Somit ist der Beitrag, den die Eltern und die Patienten für die Wissenschaft geleistet haben, gar nicht hoch genug einzuschätzen. Im zweiten Jahr der Studie erhielten alle Patienten Orkambi, aus den besagten ethischen Gründen. Was zeigen uns die Ergebnisse? Die Bildgebung ist in der CF zunehmend relevant. Die Befunde, die hinter den MRT-Scores im Dossier stecken, sind typisch für die CF und von großer Relevanz. Das sind unter anderem die typischen Schleimpfropfen, die ganze Luftwege verschließen können, oder Ausbuchtungen oder gar der Kollaps ganzer Lungenabschnitte bis hin zu Lungenlappen. Was bedeutet der MRT-Score von 20, den die Kinder am Anfang der Studie in etwa hatten? Wenn die Skala bis 84 reicht, bedeutet das, dass die Kinder bereits im Vorschulalter ein Viertel ihrer Lungengesundheit eingebüßt haben, und das oftmals durch irreversible Schäden. Somit zeigen uns die MRT-Scores sehr deutlich und schmerzhaft, wie schnell und unerbittlich CF die Lunge der Kinder angreift. Wir sehen in der Studie 121, dass Orkambi nach einem Jahr, aber ganz besonders nach zwei Jahren die MRT-Scores nachhaltig senkt, was bedeutet, dass reversible Schäden repariert werden und das Auftreten irreversibler Schäden gebremst wird. Haben diese Schäden und deren Reparatur Auswirkungen auf die Funktion der Lunge? Ja, das haben sie. Bleiben wir zunächst beim MRT; denn dieses wird für die funktionellen Untersuchungen genutzt. Wir wissen, dass die Durchblutung von Lungenbereichen, die schlecht belüftet sind, vom Körper heruntergefahren wird. Das ist etwas, was wir im MRT sehen und sehr gut quantifizieren können. Hier sehen wir, dass bereits im jungen Alter schon ein Viertel der Lunge Funktionseinbußen zeigt. Auch hier sehen wir eine deutliche Verbesserung und Verlangsamung der Progression unter Orkambi. Die Minderbelüftung ist genau das, was wir mit dem LCI, dem Lung Clearance Index, messen. In die schlecht belüfteten Lungenabschnitte kann kein oder nur in geringem Maße Gasaustausch stattfinden. Das heißt, ich muss sehr viel öfter die Luft in die funktionierenden Bereiche der Lunge hinbekommen, wo der Gasaustausch noch stattfinden kann. Ich muss letztendlich mehr Volumen bewegen. Das ist das, was ich mit dem LCI messe. Somit ist ein hoher LCI pathologisch. Er wird mit zunehmender Progression der CF-Lungenerkrankung immer höher. In der Studie 121 sehen wir deutliche positive Effekte nach einem Jahr, die im zweiten Jahr statistisch signifikant werden. Die positiven Effekte bedeuten, dass der progressive Anstieg des LCI verlangsamt, verhindert oder sogar umgekehrt werden kann. Das sehen wir reflektiert in den pulmonalen Exazerbationen. Das sind schwere Episoden von Lungenentzündung – wenn man so will – mit unbestrittener Patientenrelevanz. Auch hier sehen wir eine relevante Reduktion der Inzidenz unter der Therapie mit Orkambi. Wir verhelfen also den Kleinkindern, die bereits ein Viertel ihrer Lungengesundheit eingebüßt haben, zu einer besseren Prognose, indem wir reversible Schäden umkehren und die Progression deutlich verlangsamen. Gleichzeitig haben wir es hier mit einer Multiorganerkrankung zu tun. Denn wir wissen, dass das junge Alter der Patienten die Chance bietet, Organe zu erhalten, die im weiteren Verlauf sonst zerstört werden. In den vorgelegten Studien sehen wir, dass die Orkambi-Therapie bei den Kleinkindern zu einer stetigen Verbesserung der Bauchspeicheldrüsenfunktion führt. Mit zunehmender Behandlungsdauer erreichen immer mehr Patienten Werte, die man sonst nur bei Gesunden findet. Damit hängt zusammen, dass die Ernährungssituation und das Gedeihen der Kinder verbessert wird. Bei der CF kann jede banale Infektion zu einer Gewichtsabnahme führen. Das Ziel ist, die Patienten deutlich über dem 50. Perzentil vom Gewicht her zu halten. Die Hälfte der Patienten dieser Studie war bereits zu Beginn weit von diesem Zielwert entfernt. Im Verlauf der Studie sehen wir gegenläufige Verläufe der Gruppen. Die Patienten unter Placebo verschlechtern sich, rutschen ins Negative ab, und die Patienten unter Orkambi steigen an, und wir sehen einen signifikanten Anstieg. Deswegen ist der BMI bei diesen Kindern vielleicht – nicht jedes Kind ist unterernährt – definitiv relevant. Ich fasse zusammen. Wir sehen deutliche Zeichen, dass die frühe kausale Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer deutlichen Verlangsamung der Progression der strukturellen und funktionellen Lungenschäden führt, und das mit deutlich weniger Exazerbationen assoziiert. Wir sehen auch deutliche und relevante Verbesserungen der Ernährungssituation und der Bauchspeicheldrüsenfunktion. Ganz wichtig: Wir sehen auch nach den zwei weiteren Studienjahren keinerlei neue sicherheitsrelevante Signale. Aus diesem Grund sehen wir insgesamt durch die neuen Ergebnisse den Zusatznutzen von Orkambi bestätigt. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Patchev, Frau Dr. Kräss. – Daran schließt sich meine erste Frage an. Wir haben in der Nutzenbewertung die Fragestellung, ob im Vergleichsarm die eingesetzte Begleitbehandlung eine vollständige Umsetzung der zVT BSC darstellt; denn im Studienverlauf haben wir rudimentäre Angaben zu Therapieanpassungen. Meine Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer. Vielleicht können Sie ein paar Takte dazu sagen, inwiefern in der 121er-Studie Therapieanpassungen im Rahmen einer Best-Supportive-Care-Begleitbehandlung möglich waren. Die zweite Frage geht an die Kliniker. Sie haben das gerade angesprochen, Herr Dr. Patchev. Sie sagen, der BMI ist relevant für eine mittelbare Abbildung dessen, was aus den Entwicklungsstörungen folgen könnte. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Sehen Sie das genauso? Inwieweit eignet sich der BMI für die Abbildung einer Entwicklungsstörung in der vorliegenden Indikation gerade bei diesen kleinen Kindern? Welche Rolle spielen MRT-Scores im klinischen Alltag in der Indikation zystische Fibrose bei den zwei- bis fünfjährigen Kindern? Zunächst an den pU: Können Sie uns vielleicht ein paar Erläuterungen zu den – wenn sie möglich waren – Therapieanpassungen im Rahmen der BSC im Vergleichsarm geben? – Herr Patchev.

Vielen Dank. – Die zVT ist eine auf den Patienten individuell zugeschusterte Therapie. Im Laufe der Studie war es durchaus möglich, dass Anpassungen vorgenommen werden. Wir haben Auswertungen vorgelegt, dass eine Antibiose, wenn sie nötig war, stattfinden konnte. Es gab auch Anpassungen der mukolytischen Therapien. Somit sehen wir, dass auch bei der Inhalationstherapie mit hypertoner Kochsalzlösung, die bei allen Patienten in der Studie gegeben wurde, die zVT entsprechend den Vorgaben des G-BA in der Studie dargestellt und umgesetzt wurde.

Danke schön, Herr Patchev. – Darauf werden wir mit Sicherheit gleich zurückkommen. Jetzt die Frage an die Kliniker zu BMI und MRT-Score, die Relevanz im klinischen Alltag. Wer möchte dazu etwas sagen? – Frau Dr. Stahl.

Ich spreche für die FGM und zusammen mit den Kolleginnen auch für die anderen Fachgremien, die gemeinsam eine Stellungnahme eingereicht haben. – Zum BMI kann ich sagen, dass lange bekannt ist, dass es eine sehr gute Korrelation zwischen dem BMI und der Lungenfunktion bei Menschen mit Mukoviszidose gibt. Das heißt, je besser der Ernährungszustand, desto besser ist die Lungenfunktion und auch das Überleben der Patienten. Im Kindesalter ist es so, dass, wenn man es schafft, den BMI frühzeitig in den Normbereich zu bewegen, es gut möglich ist, ihn dort zu halten und damit die Voraussetzungen für die Patienten für ihr weiteres Leben möglichst gut zu setzen. Das ist das, was in dieser Studie gezeigt werden konnte. Bei Kindern geht es allerdings selten um den absoluten BMI, sondern in der Regel um BMI-Perzentile oder BMI-z-Score, der sich in der Verumgruppe von negativ zu positiv gewandelt hat, während er das in der Placebogruppe nicht getan hat, sondern sich eher umgekehrt verhalten hat. Auch zum MRT-Score kann ich etwas sagen. Ich habe in einer Klinik gearbeitet, die seit 2008 MRTs bei Patienten mit Mukoviszidose regelhaft durchführt und die MRT-Scores verwendet. Sie können im Alltag sehr hilfreich sein, um Befunde zu objektivieren und nicht einfach nur zu sagen: Es gibt an einer Stelle der Lunge Schleim. Man kann es semiquantitativ auswerten: Wie verhält sich die CF-Lungenerkrankung im Verlauf? Gibt es eine Veränderung oder eine Verbesserung mit einer Reduktion des MRT-Scores? Das ist für den Patienten auch klinisch relevant. Man sieht in der Regel eine Verbesserung der Symptome mit einer Abnahme des Hustens, mit einer Abnahme des Sekrets und oft auch mit einer Abnahme der Frequenz der pulmonalen Exazerbationen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Rate der pulmonalen Exazerbationen mit der Höhe des MRT-Scores zusammenhängt. Das heißt, je mehr Veränderungen im MRT zu sehen sind, desto mehr Exazerbationen hat der Patient. Wenn es umgekehrt nicht gelingt, die Rate der pulmonalen Exazerbationen zu minimieren, kommt es zu einer stärkeren Verschlechterung im MRT-Score mit mehr strukturellen und funktionellen Einschränkungen der Lunge.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Stahl. – Jetzt hat sich Frau Dr. Dittrich gemeldet, bitte schön.

Herzlichen Dank. – Ich möchte mich dem anschließen, was Frau Stahl schon ausgeführt hat, und kurz ergänzen. Der BMI ist typischerweise das früheste Symptom. Vor Einführung des Neugeborenenscreenings ist der überwiegende Teil der Kinder über den BMI, also über das fehlende Gedeihen, aufgefallen. Es ist somit das erste Symptom der Krankheitsmanifestation. Man weiß auch: Was im Vorschulalter verlorengeht, kann der überwiegende Teil der Kinder nicht aufholen. Das ist ein starkes Argument für ein frühzeitiges Eingreifen insbesondere im Zusammenhang mit der Lungenfunktion; das hat Frau Stahl schon ausgeführt. Zum MRT-Score. Ich bin Kinderärztin. Wir sprechen über eine Altersgruppe, die sich durch das Fehlen von Kooperation auszeichnet. Da ist es natürlich schwierig, valide Parameter zu haben. Das Kind teilt einem nicht mit, wie es sich fühlt. Das Kind kann in diesem Alter nur unter ganz besonderen Bedingungen Lungenfunktionen zeigen, etwa durch Pusten. Was wir bei den älteren Patienten sehen, ist, dass das MRT sehr hilfreich ist, wenn der Patient nicht kooperiert. Wenn er nicht kooperiert, ist die Lungenfunktion ein Parameter, den Sie nicht wirklich valide auswerten können. Wir haben in der placebokontrollierten Studie die Patienten im Alter von zwei bis fünf Jahren eingeschlossen. Wir brauchen einen Vormittag, um bei diesen Kindern eine Lungenfunktion valide zu erfassen; sie brauchen sehr viele Versuche. Aus diesem Grund gab es das MRT als primären Endpunkt. Das hat seine Rechtfertigung durch den Mangel an Kooperation; denn darüber können Sie Ergebnisse erheben, die von der Kooperation unabhängig sind. Das macht diese Altersgruppe in klinischen Studien sehr schwierig; das hat Herr Patchev bereits ausgeführt. Wir Kinderärzte sind aber sehr dafür, zu versuchen, Parameter zu erheben. Aber man muss Parameter erheben, die sich in dieser Altersgruppe erheben lassen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Dittrich. – Frau Teupen von der PatV, bitte.

Vielen Dank. – Wir hätten eine Frage an die klinischen Experten, wie sie den Lung Clearance Index einschätzen. Es wurde gerade schon gesagt, er ist schwer zu erheben. Aber in der Studie wurde er erhoben. Können Sie die Bedeutung dieses Endpunktes darlegen?

Wer möchte das? – Frau Dr. Stahl, bitte.

Ich kann gerne etwas zum LCI erzählen. Das ist mein Forschungsschwerpunkt. Ich beschäftige mich seit zehn Jahren tagtäglich mit dieser Lungenfunktionsmethode und habe dazu beigetragen, sie in Deutschland an verschiedenen CF-Zentren zu etablieren, und gezeigt, dass sie mit den Einschränkungen, die Frau Dittrich genannt hat, multizentrisch durchführbar ist. Ich sage es vorneweg: Ich war diejenige, die die MBBs in dieser Studie ausgewertet hat. Das habe ich als Interessenkonflikt angegeben. Daher kann ich aber sagen, dass es in dieser Studie gelungen ist, bei nahezu allen Patienten zu allen Visiten die Lungenfunktion zu erfassen, mit dem von Frau Dittrich beschriebenem Aufwand, und dabei qualitativ hochwertige Messungen zu erhalten. – Das zur Qualität der Messungen. Der LCI selbst ist ein sehr empfindsamer Parameter, der frühzeitig anzeigen kann, dass es in der Lunge von Menschen mit Mukoviszidose Probleme im Sinne von mucusbelegten Atemwegen gibt, und der sehr empfindlich auf Therapieänderungen reagiert, was durch verschiedene Therapiestudien, in denen er als Endpunkt eingesetzt wurde, belegt werden konnte.

Danke schön, Frau Dr. Stahl. – Frau Teupen?