Oral hearing: Daratumumab (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse (§ 14): Multiples Myelom, neu diagnostiziert, Patienten für autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beschäftigen uns jetzt mit Daratumumab, neue wissenschaftliche Erkenntnisse, Orphan, aber über 50 Millionen Euro Umsatz. Wir sprechen über die Anwendung von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom bei Patientinnen und Patienten, die für autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 22. Dezember des vergangenen Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen Janssen-Cilag als pharmazeutischer Unternehmer, dann Amgen, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme und Roche als weitere pharmazeutische Unternehmer, als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der GMMG und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie üblich muss ich die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für Janssen-Cilag müssten zugeschaltet sein Herr Dr. Sindern, Frau Jakobs, Frau Heck und Herr Dr. Fuchs, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Herr Prof. Dr. Dr. Scheid, Herr Professor Dr. Einsele für die DSMM, Frau Professor Dr. Weisel für die GMMG, Herr Professor Ludwig und Herr Dr. Spehn für die AkdÄ, Frau Land und Frau Uhl für Bristol, Frau Dr. Pfitzer und Frau Dr. Urban – fehlt, okay – für MSD, Frau Dr. Ertel und Frau Stein für Amgen, Frau Dr. Riplinger und Herr König für Roche und Herr Bussiliat für den vfa. Ist sonst noch jemand, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte einzugehen. Ich vermute, Sie machen das, Herr Dr. Sindern?

Ja, vielen Dank.

Okay, dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich möchte mich zunächst für die Möglichkeit zu einleitenden Worten auch in diesem Verfahren bedanken. Ich darf zunächst meine Kolleginnen und den Kollegen vorstellen. Für die Fragen zum Dossier sind Frau Janine Jakobs und Frau Alina Heck aus der Abteilung Marktzugang hier, in der Medizin verantwortlich für Daratumumab in dieser Indikation ist Herr Dr. Sebastian Fuchs. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite den für die Nutzenbewertung zuständigen Bereich in der Abteilung Marktzugang. Da eine Heilung beim multiplen Myelom meist noch nicht erreicht werden kann, besteht das langfristige Therapieziel in einer möglichst großen Verlängerung des Gesamtüberlebens. Beste Prognose dafür bietet eine Stammzelltransplantation. Für die Patienten, die dafür nicht infrage kommen, belegt der für die Neubewertung eingereichte Datenschnitt jetzt den Überlebensvorteil durch die Kombination von Daratumumab mit Lenalidomid und Dexamethason. Daratumumab in dieser Kombination hat bereits in der ersten Nutzenbewertung vor etwas mehr als anderthalb Jahren einen Zusatznutzen gezeigt. Zum damaligen Zeitpunkt wurde dieser als gering eingestuft und stützte sich maßgeblich auf die Vorteile in der Symptomatik und Lebensqualität. Diese Vorteile in Morbidität und Lebensqualität bestehen auch jetzt. Zusätzlich belegt der aktuelle Datenschnitt einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben. Das Hazard Ratio beträgt 0,68, woraus sich aus unserer Sicht nun ein im Ausmaß beträchtlicher Zusatznutzen ergibt. Dabei hat sich unseres Erachtens insgesamt im Vergleich zum vorherigen Verfahren nicht nur das Ausmaß des Zusatznutzens, sondern auch die Aussagesicherheit der Studie verbessert, mit über 700 Studienteilnehmern wurde ein großes Patientenkollektiv untersucht. Wir sehen in diesem Verfahren jetzt einen Hinweis auf einen Zusatznutzen. In den Tragenden Gründen zum vorherigen Beschluss wird auf Unsicherheiten auf der Endpunktebene sowie die sich aus den nach Beginn der Studie geänderten Kriterien der Nichteignung für eine Stammzelltransplantation ergebenden Unsicherheiten verwiesen. Die aus unserer Sicht im Vergleich zum vorherigen Verfahren gestiegene Aussicht auf Aussagesicherheit resultiert vor allem daraus, dass der nun für das Ausmaß des Zusatznutzens maßgebliche Endpunkt Gesamtüberleben ein niedriges Verzerrungspotenzial aufweist. Die Analyse beruht auf insgesamt bereits 273 Ereignissen, was zudem die hohe Aussagesicherheit stärkt. Auch in den Endpunktkategorien der Morbidität – hier haben wir, wie gesagt, insbesondere den signifikanten Vorteil beim schweren bzw. schwerwiegenden Symptom Schmerz – und auch der Lebensqualität bestehen Vorteile für die Daratumumab-Kombination, wie schon im ersten Verfahren gezeigt wurde. In der Gesamtschau kann daher, insbesondere begründet durch die geringe Unsicherheit der Aussage zum Gesamtüberleben und trotz der verbleibenden Unsicherheit bezüglich der Nichteignung für eine Stammzelltransplantation, unserer Einschätzung nach die Aussagesicherheit gegenüber der früheren Nutzenbewertung mit einem Hinweis auf den Zusatznutzen, der im Ausmaß aus unserer Sicht beträchtlich ist, eingestuft werden. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen? – Frau Pitura, bitte.

Guten Morgen! – Meine Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer und bezieht sich auf die patientenberichteten Endpunkte. Sie hatten in Ihrer Stellungnahme dargelegt, dass es sich bei den Analysen zu den PROs um die Zeit bis zur ersten Verbesserung bzw. Verschlechterung handelt. In dem erst vor kurzem beschlossenen Verfahren auch zu Daratumumab, aber in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason, haben Sie Auswertungen für die Zeit bis zur bestätigten dauerhaften Verschlechterung mit der Stellungnahme vorgelegt. Sie haben das in Ihrer Stellungnahme mit der Feststellung in einem kürzlich getroffenen Beschluss zum multiplem Myelom begründet, in dem der Verschlechterung, die über einen Zeitraum anhält, aufgrund der Dauerhaftigkeit für den Patienten eine höhere Relevanz zugesprochen wurde als der Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung. Da wollte ich wissen: Gab es eine Rationale, warum Sie die Auswertung bis zur dauerhaften Verschlechterung hier nicht vorgelegt haben? Hier handelt es sich auch um eine Daratumumab-Kombination zur Behandlung des multiplen Myeloms.

Danke schön, Frau Pitura. – Frau Jakobs vom pU hat sich gemeldet.

Vielen Dank. Ich würde die Frage gerne übernehmen. – Also, der neue Datenschnitt hat vor allem neue Erkenntnisse zum Gesamtüberleben gebracht, und da die Ergebnisse in den patientenberichteten Endpunkten konsistent zu dem des letzten Verfahrens sind, haben wir uns hierfür auch auf die gleichen Auswertungen beschränkt. Beim letzten Mal haben wir hierbei keine sustained Responseanalysen durchgeführt, und deshalb haben wir auch in diesem Verfahren darauf verzichtet.

Danke schön. – Frau Pitura, sind Sie damit zufrieden?

Wäre es möglich, diese Auswertung noch nachzureichen?

Ja, das würden wir auf jeden Fall intern nachfragen und uns diese Woche noch einmal bei Ihnen melden.

Okay, danke schön. – Frau Pitura, erledigt?

Ja, vielen Dank.

Herr Blindzellner, bitte.

Vielen Dank. – Ich hatte dieselbe Frage wie Frau Pitura – das hat sich geklärt – und noch eine weitere. Im Fachjournal „Nature“ wurde gerade erst vor einem Monat eine Subgruppenanalyse der Studie MAIA publiziert, wo man sich retrospektiv die Frailty, also die Gebrechlichkeit der Patientinnen und Patienten, in der Studie angesehen hat. Erstautor ist Herr Thierry Facon, der die Studie auch geleitet hat, soweit ich das weiß. Dort zeigte sich für den Endpunkt PFS ein zwar jeweils signifikanter, aber im Ausmaß abnehmender Effekt von Daratumumab bei zunehmender Gebrechlichkeit der Patientinnen und Patienten. Der Endpunkt OS wurde in dieser Publikation selbst nicht ausgewertet. Meine Frage wäre, ob Sie als pharmazeutischer Unternehmer diese Subgruppenanalysen nach Frailty-Status, also die Daten dazu haben, und ob Sie uns mitteilen können, wie die Ergebnisse für die einzelnen Strata im Endpunkt OS in der Studie MAIA aussehen. Das wäre sehr interessant, gerade im Zusammenhang mit den Unsicherheiten, die hinsichtlich der Operationalisierung der aSZT-Nichteignung in der Studie bestehen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Blindzellner. – Wer kann dazu vom pU etwas sagen? – Herr Sindern, bitte.

Diese Auswertungen haben wir nicht, auch die Subgruppenanalysen liegen uns nicht vor.

Herr Blindzellner, Nachfrage?

Da kann man nichts machen, vielen Dank.

Das nehmen wir zur Kenntnis. Okay. – Weitere Fragen, Anmerkungen? – Frau Holtkamp, Patientenvertretung, bitte.