Oral hearing: Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie zur Fortsetzung der Anhörungen am heutigen Montag. Wir beschäftigen uns nun mit dem Wirkstoff Vosoritid, der Markteinführung eines Orphans zur Behandlung von Achondroplasie bei Kindern ab zwei Jahren. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 3. Januar 2022, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer BioMarin International Limited, als Fachgesellschaften und Kliniker die Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie, Herr Professor Dr. Mohnike von der Kinderklinik der Universität Magdeburg, Frau Professor Dr. Bullinger vom Zentrum für psychosoziale Medizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und Herr Professor Tilman Rohrer von der Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie an der Uniklinik des Saarlandes, als weiterer pharmazeutischer Unternehmer Novo Nordisk Pharma GmbH sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für BioMarin, den pharmazeutischen Unternehmer, sind zugeschaltet Frau Dr. Reichert, Herr Füllbier, Frau Kruiskamp und Herr Dr. Butt sowie Frau Dr. Paddock als Dolmetscherin, Herr Professor Dr. Mohnike von der Kinderklinik der Universität Magdeburg – Frau Professor Dr. Bullinger vom Zentrum für psychosoziale Medizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf ist nicht zugeschaltet –, Herr Dr. Schnabel von der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie, Herr Professor Dr. Rohrer von der Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie des Universitätsklinikums des Saarlandes, Frau Dr. Stückemann und Frau Dr. Kuckelsberg von Novo Nordisk sowie Herr Bussilliat vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ist jemand zugeschaltet als Experte oder Stellungnehmer, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht einführend zum Wirkstoff, zum Krankheitsbild und zur Dossierbewertung der Fachberatung Medizin Stellung zu nehmen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Füllbier, bitte schön.

Vielen Dank. – Herr Vorsitzender Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses Arzneimittel! Im Namen von BioMarin möchten wir uns für die Einladung zur heutigen Anhörung herzlich bedanken. Es geht, wie wir schon gehört haben, um den Wirkstoff Vosoritid, Handelsname Voxzogo, für die Behandlung von Achondroplasie. Zunächst möchte ich Ihnen gerne wie üblich die anwesenden Vertreter von BioMarin vorstellen. Frau Dr. Anja Reichert ist Medical Director für Deutschland, Österreich und die Schweiz. Frau Siri Kruiskamp verantwortet den Bereich Market Access. Thomas Butt leitet den Bereich Health Economical Outcome Research. Da Herr Butt englischsprachig ist, wird er von Dr. Silvia Paddock übersetzt, die uns zusätzlich als externe Beraterin im Prozess der Dossiererstellung begleitet hat. Uns ist bewusst, dass diese Sprachbarriere die Diskussion an der einen oder anderen Stelle möglicherweise etwas erschweren wird. Uns war es aber wichtig, heute mit dem Team anwesend zu sein, das Ihnen als Gremium die fachkundigsten Antworten auf Ihre Fragen geben kann. Mein Name ist Fabian Füllbier. Ich leite das kommerzielle Team für die eingeführten Produkte bei BioMarin in Deutschland. „Mensch Fabian, bist du gewachsen!“, diesen Spruch habe ich in meiner Kindheit des Öfteren auf Familienfeiern gehört. Die Feststellung meiner Tante damals bestätigt das, wovon man bei Kindern in der Regel ausgeht: Sie wachsen. Der Satz zeigt auch, dass die Wachstumsgeschwindigkeit von unseren Mitmenschen wahrgenommen wird. Ohne zu wissen, ob ich der Kleinste oder der Größte in der Klasse war, stellte meine Tante fest, dass sich meine Körpergröße verändert hatte und dies ein Zeichen dafür war, dass ich mich gesund entwickelte. In dem von uns eingereichten Dossier und in der Stellungnahme haben wir die Endpunkte jährliche Wachstumsgeschwindigkeit sowie z-Score ausführlich mit Daten belegt und beschrieben. Bevor wir in die eher technische Diskussion über diese Daten einsteigen, möchte ich uns daher gern ganz praktisch vor Augen führen, dass wir in unserer Kindheit sowohl die Wachstumsgeschwindigkeit als auch unsere relative Körpergröße im Vergleich zu unseren Klassenkameraden und Freunden wahrgenommen haben. Die Achondroplasie ist eine Erkrankung, mit der den Kindern dieses Erlebnis weitestgehend vorenthalten bleibt. Darüber hinaus führt die Achondroplasie, so wie in unserem Dossier ausführlich dargestellt, im Laufe des Lebens durch die Disproportionalität zu chronischen Schmerzen und zu erheblichen Beeinträchtigungen im Alltag, zu Hause, im Kindergarten, in der Schule oder auf der Arbeit. Die Achondroplasie wird in so gut wie allen Fällen von ein und derselben Mutation im FGFR3-Gen verursacht. Das hat zwei Konsequenzen. Einerseits verstehen wir den Krankheitsmechanismus sehr gut, was zur Entwicklung von Vosoritid, der ersten zielgerichteten Behandlung, geführt hat. Andererseits bedeutet dies auch, dass es eine recht geringe phänotypische Variation gibt. Wir können daher in unseren Studien auf etablierte Wachstumskurven zurückgreifen und haben sehr zuverlässige Referenzwerte. In unserer klinischen Phase-III-Studie erhielten Kinder in der Kontrollgruppe ein ganzes Jahr lang täglich Injektionen mit einem Placebo. Wir sind sehr dankbar, dass die Kinder diese Belastung auf sich genommen haben, und hoffen, dass uns allen bewusst ist, dass dieser Teil einer Studie auf keinen Fall länger als unbedingt nötig andauern sollte. Wir haben im Dossier ausführliche Daten zu längeren Beobachtungsperioden unter Open-Label-Bedingungen vorgelegt und hoffen, dass diese aufgrund der besonderen Bedingungen berücksichtigt werden, insbesondere aufgrund unserer sehr guten Vorkenntnisse des zu erwartenden Wachstums bei Menschen mit Achondroplasie. Wir haben außerdem Vergleiche zu externen Kontrollen beigefügt, die bestätigen, dass der Effekt von Vosoritid über die gesamte Beobachtungsperiode und bis zu fünf Jahren nachhaltig erhalten bleibt. Wir sind überzeugt davon, dass sich langfristig die Lebensqualität der behandelten Patienten im Vergleich zu unbehandelten verbessern wird. Das lässt sich aber erst mit einiger Verzögerung messen. Ich möchte auch dies gerne anhand eines Beispiels abschließend deutlich machen. Als Kind ist es ein großer Spaß, von den Eltern im Einkaufswagen durch den Supermarkt geschoben zu werden, nach Dingen im Regal zu greifen oder sich etwas anreichen zu lassen. Im Verlauf der Zeit und insbesondere dann, wenn man ein selbstständiges Leben führen möchte, ist diese Abhängigkeit aber problematisch. In Vorbereitung auf die Einführung von Vosoritid durfte ich mit einem jungen Mann sprechen, der Achondroplasie hat. Er hat es sich angewöhnt, nur abends, kurz vor Ladenschluss, einkaufen zu gehen, weil ihm die Blicke der Mitmenschen unangenehm waren, wenn er sich an den Regalen abmühen musste. Gegebenenfalls haben Sie noch offene Fragen. Wir bedanken uns für die Gelegenheit, Ihnen diese als Gruppe nun beantworten zu können.

Ganz herzlichen Dank, Herr Füllbier, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker, weil das ein wesentlicher Ansatzpunkt in deren Stellungnahmen zur Dossierbewertung war. Sie haben in Ihren Stellungnahmen ausgeführt, dass Sie eine hohe Patientenrelevanz, bezogen auf die Endpunkte „Wachstumsgeschwindigkeit“, „Verhältnis der Körperproportionen“ und „Verhältnis von oberem zu unterem Körpersegment“ sehen, und vor diesem Hintergrund eine Betrachtung dieser Daten angemahnt. Vielleicht könnten Sie das, was Sie in Ihren Stellungnahmen geschrieben haben, kurz vortragen. – Wer möchte das von den Klinikern tun? – Bitte schön, Herr Professor Mohnike.

Vielleicht kurz zu meiner Person. Ich bin seit Anfang der 80er-Jahre mit dem Thema Skelettdysplasie beschäftigt, bin Endokrinologe und habe praktisch über viele Jahre eine Wachstumssprechstunde geleitet. Im Gegensatz zu einem proportionierten Kleinwuchs hat der disproportionierte Kleinwuchs den großen Nachteil, dass man zum Beispiel bei der Körperhygiene – ich sag es ganz plump –, wenn man auf der Toilette gewesen ist, sich selbst nicht abwischen kann, weil die Arme zu kurz sind und die Beweglichkeit im Ellbogenbereich eingeschränkt ist. Um das zu umgehen, gab es bis heute nur die Möglichkeit, sich den Oberarm operativ verlängern zu lassen, was natürlich eine erhebliche Prozedur ist. An dieser Stelle kann man sehen: Dieses Problem ist für die Leute, die sich die Arme haben verlängern lassen, viel größer als der Kleinwuchs. Manche haben beide Operationen, an den Armen und an den Beinen, über sich ergehen lassen. Ein letzter Punkt zu den Proportionen. Ein solches Kind wird meistens mehr gehänselt, weil es mit den kurzen Armen, mit den O-Beinen, mit den kurzen Beinen stärker auffällt, als wenn es einen proportionierten Kleinwuchs hätte. Zu dem Punkt Wachstumsgeschwindigkeit können wir vielleicht an anderer Stelle Stellung nehmen.

Danke schön, Herr Professor Mohnike. – Herr Professor Rohrer, haben Sie Ergänzungen?

Kurz zu meiner Person. Auch ich bin Kinderendokrinologe, auch in einer Wachstumssprechstunde und leite seit 20 Jahren im Saarland diesen Bereich. Wir sehen durch die Behandlung kurzfristige Erfolge. Aber wir haben weitere Studien mit der 202 und der 205, die über zwei, bis zu fünf Jahren Daten zeigen. Die Wachstumsgeschwindigkeit ist für uns in der Wissenschaft ein Maß, das kurzfristig eine Veränderung zeigt, was man auch in den beigefügten Publikationen sieht. Was für uns wichtig ist, um langfristige Effekte auf das Wachstum zu sehen, sind die Veränderungen der Körperhöhe, die wir in Standardabweichungsscores, also korrigierten Standardabweichungen, für Alter und Geschlecht ausdrücken, damit sie vergleichbar sind. Aus meiner Sicht ist es wichtig, diese Punkte in die Berücksichtigung hineinzunehmen, da sie eine deutliche Verbesserung des Kleinwuchses im Laufe der Studien – zwei Jahre, fünf Jahre – zeigen und auch signifikant zeigen, dass die Standardabweichung bei den Körperhöhen zu den Gleichaltrigen geringer wird. Das ist ein sehr wichtiger Punkt bei den Verbesserungen. Wir sehen auch etwas zweites Erfreuliches, nämlich dass die Wachstumsgeschwindigkeit in diesen 60 Monaten, in diesen fünf Jahren, nicht abfällt. Die Zunahme des Wachstums bleibt erhalten. Es ist kein Gewöhnungseffekt, keine Tachyphylaxie zu sehen. Das halte ich persönlich für sehr wichtig. – Ich denke, zu den Proportionen kommen wir gleich noch. Aber das ergänzend zu Herrn Professor Mohnike.

Danke schön, Professor Rohrer. – Haben Sie noch Ergänzungen, Herr Dr. Schnabel?

Vielleicht zu meiner Person. Ich leite die klinische pädiatrische Endokrinologie an der Charité, habe seit vielen Jahrzehnten eine Skelettdysplasiesprechstunde und bin der aktuelle Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie. Ich bin mit diesem Krankheitsbild und der Betreuung dieser Patienten seit vielen Jahren betraut. Wenn ich ergänzen oder verstärken darf, was meine Vorredner gesagt haben: Es handelt sich bei der Achondroplasie um einen primären Kleinwuchs. Das heißt, diese Patienten haben durch den Gendefekt einen strukturellen Defekt am Knochen. Effekte auf das Wachstum in dieser Patientengruppe mit primären Wachstumsstörungen sind immer ganz langsam und nur in der Summation erfassbar, zum Beispiel in einer Veränderung der Körperhöhen-SDS. Von daher ist für die Patienten, die sehen wollen, wie der Effekt der täglichen Spritzen ist, so etwas wie die Erfassung der Wachstumsgeschwindigkeit ein viel sensiblerer und empfindlicherer Parameter, der die Patienten weiter unterstützt, die Compliance verstärkt, mit dieser Therapie fortzufahren. Die beiden Kollegen haben schon gesagt, dass die Patienten dadurch geprägt sind, dass sie einen disproportionierten Kleinwuchs haben, das heißt, die oberen Anteile von Arm und Bein sind besonders verkürzt. Das führt im Alltag zu den von Herrn Mohnike beschriebenen hygienischen Problemen, aber auch zu dem Problem des Nichterreichens von Türklinken, Fahrscheinautomaten oder Regalen in Geschäften in gewisser Höhe. Wir hoffen – das sieht man tendenziell in den Studienergebnissen –, dass diese Patienten neben einer Verbesserung der Endlänge über die Summation, über die Jahre vielleicht aus einem Status herauskommen und eine Körperhöhe von über 140 cm erreichen. Das ist die definierte Grenze für eine Schwerbehinderung. Wir hoffen, dass sich nicht nur die Körperhöhe verbessert, sondern auch die Körperproportionen, und die Patienten dadurch einen leichteren Alltag haben.

Herzlichen Dank, Herr Schnabel. – Herr Jantschak von der KBV, bitte.

Ich habe einige Fragen, die sich um den Themenkomplex Disproportionalität drehen. In der RCT konnte – so habe ich das dem EPAR entnommen – nicht klar gezeigt werden, dass sich ein Effekt auf die Körperproportionen ergibt. Wie lange müsste man beobachten, um hier möglicherweise einen Effekt ableiten zu können?

Vielleicht kann ich darauf antworten, weil ich Teilnehmer der Studie war, eines der Studienzentren dieser internationalen Studie. Es ist so, dass man im ersten Jahr tatsächlich dadurch, dass die Gruppe heterogen war – das sind Kinder zwischen fünf Jahren und der Pubertät –, einen Effekt auf die Proportionen nicht so gut nachweisen kann, wie wenn es etwas homogener wäre, wenn man eine Gruppe präpubertär zwischen fünf und zehn Jahren und eine zweite Gruppe bis zur Pubertät hätte. Aber es gibt inzwischen aus den 60-Monats-Daten international signifikante Zeichen, dass sich Oberlänge/Unterlänge – sprich Wirbelsäulenwachstum zur Beinlänge – im Sinne einer Verbesserung der Beinlänge signifikant darstellen lässt. Wie viel braucht man? Ich schätze, drei, vier Jahre sind notwendig, um diesen Effekt in unserer kleineren Gruppe nachzuweisen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Mohnike. – Herr Dr. Schnabel.

In diese Studiengruppe – das hat Herr Mohnike auch gesagt – waren Patienten zwischen fünf und zwölf Jahren eingeschlossen. Wir kennen von anderen Krankheitsbildern, dass, wenn wir diese Patienten relativ frühzeitig behandeln, im ersten oder zweiten Lebensjahr, der Effekt auf die Körperproportionen stärker ist. Die Kinder, die einen starken primären Kleinwuchs haben, verlieren insbesondere in den ersten Lebensjahren an Länge und an Proportionen. Wir haben Hoffnung, dass wir mit der Zulassung ab dem zweiten Lebensjahr schneller einen Effekt auf die Körperproportionen sehen werden. Es wird keine Normalisierung der Körperproportionen geben. Darüber dürfen wir uns keinen Illusionen hingeben. Aber schon Verbesserungen können hilfreich sein und den Patienten die von Herrn Mohnike beschriebenen aufwendigen und schmerzhaften Verlängerungsoperationen ersparen helfen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Schnabel. – Herr Jantschak, Nachfrage?

Herr Mohnike hat erwähnt, dass möglicherweise das Kollektiv, das in der 301er-Studie untersucht worden ist, heterogen ist. Es läuft eine weitere Studie, die 206er-Studie, die das jüngere Kollektiv untersucht. Meinen Sie, dass es aussichtsreicher ist, aus dieser Studie, wenn die Daten vorliegen, zur Disproportionalität positive Ergebnisse zu sehen?

Nein, ich meine schon die 301. Wenn sie als 302 offen weitergeführt wird, kann man die Proportionen schon sehen, die Fünf-Jahres-Daten, die sich im Moment aus mehreren Studien zusammensetzen. Ich gehe aber davon aus, dass die sich auch schon in der offenen Verlängerungsstudie von 301 darstellen. Das glaube ich schon.

Danke schön, Herr Mohnike. – Herr Rohrer, Sie hatten nonverbal kommuniziert. Bitte schön, Sie haben das Wort.

Ich möchte bestärken, was die Kollegen Schnabel und Mohnike gesagt haben. Von den Fünf-Jahres-Daten gab es ein Poster, einen wissenschaftlichen Beitrag aus dem letzten Jahr, der gezeigt hat, dass sich das Missverhältnis von Oberkörper zu Unterkörper um den Quotienten 0,14 verändert hat, und das kontinuierlich. Das ist ein Poster vom letzten Jahr, das ich beigefügt hatte.

Herzlichen Dank. – Herr Jantschak.

Eine kurze Rückfrage an den pU. Liegen uns die Fünf-Jahres-Daten aus der Extensionsstudie auch vor?