Oral hearing: Ixazomib (Neubewertung nach Fristablauf: Multiples Myelom, mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Heute haben wir ausnahmsweise am Mittwoch Anhörungstag. Wir fahren fort mit Ixazomib in der Indikation multiples Myelom. Wir haben es mit einer Neubewertung nach Fristablauf zu tun. Der Wirkstoff ist ein Orphan, der auch als Conditional approval zugelassen worden ist. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 1. Februar dieses Jahres, die Sie alle kennen und zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Takeda GmbH, dann Amgen, Bristol-Myers Squibb, MSD SHARP & DOHME, Pfizer Pharma, Roche Pharma, Stemline Therapeutics, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und mit der GMMG und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Meine erste Frage: Wir haben einen Call-in-Benutzer. Wer ist das? Könnte sich der oder die einmal identifizieren?

Das ist die Firma Takeda. Wir sind über ein Mikrofon zusammen eingeschaltet.

Wunderbar. Dann sind wir schon bei Takeda. Für Takeda müssten Herr Ackermann, Herr Dr. Granold, Herr Dr. Joneleit und Herr Dr. Basic anwesend sein, für die DGHO Herr Professor Wörmann, für die GMMG Herr Professor Goldschmidt, für Stemline Therapeutics Frau Dr. Herrmann und Frau Dr. Trescher, für Amgen Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Potzner, für MSD Herr Busley und Herr Ziegler, für Roche Frau Dr. Riplinger und Frau Dr. Kellershohn, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Hliscs und Frau Land, für Pfizer Herr Dr. Wegenast und Frau Berger und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der erneuten Dossierbewertung im Zuge der Neubewertung nach Fristablauf einzugehen. Dann würden wir in unsere Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Takeda? – Herr Ackermann, bitte schön. Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Gremiums! Es freut uns heute sehr, zur Nutzenbewertung von Ixazomib Stellung zu nehmen. Bevor ich beginne, möchte ich Ihnen kurz meine Kollegen vorstellen, die mit mir heute an der Anhörung teilnehmen sowie gerade genannt unsere örtlichen Begebenheiten. Wir befinden uns hier zu viert in einem Meetingraum der Firma Takeda in Berlin und sind über ein gemeinsames Mikrofon zugeschaltet. Direkt neben mir sitzt Herr Dr. Matthias Granold. Er ist Biologe und als Manager of Medical Writing maßgeblich für die Erstellung des Nutzendossiers verantwortlich. Daneben sitzt Herr Dr. Stefan Joneleit. Er ist Chemiker und für die medizinischen Inhalte zuständig. Herr Dr. Edin Basic, ganz links im Raum, ist Statistiker und hat die Durchführung der statistischen Analysen betreut. Mein Name ist Peter Ackermann. Ich leite die Abteilung Market Access der Onkologie bei Takeda in Deutschland und leite heute die Anhörung. Das multiple Myelom …. (akustisch unverständlich wegen Tonstörung)

Das ist ganz übel, Herr Ackermann. Das hallt immer so schrecklich.

Wir haben es gelöst.

Okay.

Das multiple Myelom ist gekennzeichnet durch mehrfache rezidive Nachtherapien, zunehmende Reaktivität und abnehmende Zeit zwischen den Rezidiven. Therapieziele sind ein tiefes Therapieansprechen sowie eine langandauernde progressionsfreie Zeit, die den Patienten eine Verlängerung der Überlebenszeit ermöglichen kann. Die Stabilisierung und Verbesserung der Symptomatik und der Lebensqualität stellen in allen Therapielinien ein weiteres zentrales Therapieziel dar. Besonderer Bedarf besteht für Patienten mit renalen und kardiovaskulären Begleiterkrankungen, mit Hochrisiko-Zytogenetik und bei Patienten in späteren Therapielinien. Schon seit 2017 wird Ixazomib in der Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms angewendet und hat sich als eine wirksame und komplett oral anzuwendende Therapie etabliert. Ixazomib ist der erste zugelassene orale Proteasom-Inhibitor und ergänzt die Dreifachkombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason zu einer besser wirksamen Dreifachtherapie, die aufgrund der oralen Applikationsform aus Patientensicht von hoher Bedeutung ist. Ältere und gebrechliche Patienten können durch die orale Einnahme besonders profitieren. Die Erfahrungen mit Ixazomib im Versorgungsalltag bestätigen seither die hohe Wirksamkeit und die sichere Anwendung. Heute geht es, wie schon gesagt, um die erneute Nutzenbewertung nach Ablauf der Befristung aufgrund unreifer Studiendaten. Zur Nutzenbewertung liegen nun die finalen Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie TOURMALINE-MM1 vor, die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason bei erwachsenem Patienten mit multiplem Myelom untersuchte, die ein bis drei Vortherapien erhalten hatten. Die Hinzugabe von Ixazomib zur Zweifachtherapie führte zu einer erheblichen Reduktion der Tumorlast mit einem signifikanten Vorteil im tiefen Ansprechen, einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Zeit und Vorteilen im vollständigen Ansprechen bei gleichzeitiger Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Ixazomib zeigte zudem bei Patienten mit besonderem therapeutischem Bedarf, darunter Patienten in späteren Therapielinien und Hochrisikopatienten, positive Effekte in Morbiditätsendpunkten. In Bezug auf die vorliegende Nutzenbewertung ergeben sich aus den neuen Daten der finalen Analysen zwei Punkte, auf die wir heute gern näher eingehen wollen. Punkt 1 sind die zusätzlichen Analysen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die einen Zusatznutzen aufzeigen. Punkt 2 ist der Vorteil bei Bortezomib-Vorbehandlung. Punkt 1: Mit der Stellungnahme haben wir weitere Analysen zur Zeit bis zur ersten und bis zur dauerhaften Verschlechterung unter Berücksichtigung unterschiedlicher Schwellenwerte eingereicht. Die Relevanz und die Methodik dieser Analysen wurden hier zuletzt im Rahmen von zeitlich überschneidenden Nutzenbewertungen des multiplen Myeloms diskutiert. Die Analysen aus dem Dossier und der Stellungnahme konnten patientenrelevante Vorteile bei den wichtigen Endpunkten zum Erhalt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Symptomkontrolle bestätigen. Es zeigen sich deutliche Vorteile in den Skalen Zukunftsperspektive und Appetitverlust. Der positive Effekt von Ixazomib auf die Zukunftsperspektive zeigte sich zudem konsistent und auch in allen Analysen und insbesondere in der Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung in einem erheblichen Ausmaß. Aus Sicht von Takeda sind die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte aussagekräftig, da die Rücklaufquoten während des gesamten Behandlungszeitraumes in Bezug auf die ITT-Population stets bei über 70 Prozent lagen. Diese Ergebnisse sollten in der Nutzenbewertung Berücksichtigung finden. Punkt 2: Die Ergebnisse des finalen Datenschnitts zeigen, dass Patienten ohne vorherige Bortezomib-Behandlung besonders von der Therapie profitieren. Das Mortalitätsrisiko war um 30 Prozent statistisch signifikant reduziert mit einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit im Median um 16 Monate. Die nachgereichten Ergebnisse der Subgruppenanalyse belegen zudem, dass die Ergebnisse der patientenrelevanten Endpunkte auf die Studienpopulation übertragbar sind und keine signifikanten Unterschiede aufweisen. Ixazomib wirkt sich somit positiv auf die Beobachtung der Effekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Symptomatik aus. Der höheren Wirksamkeit stehen zudem keine substanziellen Nachteile in der Verträglichkeit und Sicherheit gegenüber. In der Gesamtschau der Ergebnisse lässt sich aus unserer Sicht für die Gesamtpopulation ein geringer Zusatznutzen von Ixazomib ableiten, der in den Vorteilen in den Nutzendimensionen Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität begründet liegt. Für Patienten ohne Bortezomib-Vorbehandlung gibt es durch die signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens zusätzlich einen bedeutsamen und klinisch relevanten Zusatznutzen von Ixazomib in der Nutzendimension Mortalität. Ixazomib zeigte zudem bei Patienten mit besonderem therapeutischem Bedarf positive Effekte und stellt insbesondere für Patienten, die aufgrund ihres Alters oder Gebrechlichkeit auf eine orale Therapie angewiesen sind, eine wichtige Therapieoption dar. Wir freuen uns sehr auf die folgende Diskussion mit Ihnen und stehen für Fragen wie immer sehr gern zur Verfügung. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Ackermann. – Ich habe die erste Frage an Herrn Professor Wörmann oder Herrn Professor Goldschmidt oder beide, mit der ich an den zweiten Punkt anknüpfe, die Interaktion, die wir bezogen auf die Gruppe der Bortezomib-Vorbehandelten und nicht-Vorbehandelten sehen. Mich würde interessieren, wie Sie als Kliniker das Ergebnis aus klinischer Sicht einschätzen. Die Studien mit den Daten, die wir jetzt gesehen haben, zeigen eine statistisch signifikante Interaktion zwischen der Behandlung und dem Subgruppenmerkmal Vortherapie mit Bortezomib. – Das ist die erste Frage. Zweite Frage: Wie schätzen Sie generell die Größe und Relevanz der Gruppe der Patientinnen und Patienten ein, die ein multiples Myelom haben und keine Bortezomib-Vortherapie in der Versorgungsrealität bekommen? Ist das eine relevante Gruppe, oder ist das eher etwas, was vernachlässigbar ist? Wer kann dazu etwas sagen? Herr Wörmann oder Herr Goldschmidt? – Herr Wörmann.

Ich fange an. Der Punkt von unserer Seite ist: Ich glaube, der Fluch von neuen Studien oder neuen Datenschnitten, die wir jetzt beim multiplen Myelom haben, das trifft auch Ixazomib, ist, dass die Studien zu einem Zeitpunkt gemacht wurden, der nicht exakt der von 2022 ist. Die Studie ist vor fünf bis acht Jahren konzipiert worden. Da war die Erstlinientherapie anders. Heute würden wir, das sagen wir deutlich in unseren Empfehlungen, Bortezomib in die Erstlinientherapie verorten. Allerdings würden wir sogar noch weitergehen. Wir würden auch einen Anti-CD38 Antikörper, also Daratumumab, in die Erstlinientherapie hineintun. Das haben Sie hier auch schon bewertet. Das heißt, die Situation ist, das ist kein Vorwurf an denjenigen, der die Studie gemacht hat, nicht mehr die, wie zu Beginn der TOURMALINE-MM1-Studie. Die Anzahl der Patienten, die kein Bortezomib in der Erstlinientherapie bekommen haben, wird sehr klein sein. Wenn es Patienten sind, dann sind es möglicherweise Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen. Das haben wir schon öfter diskutiert. Wenn zum Beispiel einer mit einer schweren Polyneuropathie ankommt, würden wir nicht Bortezomib primär geben wollen. Dann gibt es in der Tat eine Gruppe, die davon profitiert. Da würde sich dann das günstige Nebenwirkungsspektrum von Ixazomib bemerkbar machen. – Die Antwort ist: Nein, die Gruppe ist klein. Aber es gibt so eine Gruppe von Patienten.

Danke schön, Herr Wörmann. – Ergänzungen, Herr Goldschmidt?

Ja, eine kleine Ergänzung: Erst einmal die grundsätzliche Bestätigung dessen, was Herr Wörmann gesagt hat. Wir haben heute eine andere Welt, 2022. Wie gesagt, CD38 hat in Deutschland einen Stellenwert in der Primärtherapie ganz klar erreicht. Wir werden bei den alten Patienten sicherlich eine Gruppe haben, die in der Primärtherapie Bortezomib-frei ist. Das sind die Patienten, die Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason bekommen. Natürlich können wir im Augenblick diese Patienten nicht einschätzen, weil diese Gruppe zum Studienzeitpunkt nicht zur Verfügung gestanden hat. Wir haben hier einen Klärungsbedarf, der an der Zeit liegt. Die Größe der Polyneuropathie wird in den Studien unterschiedlich angegeben. Es gibt diese Gruppe – ich würde sie mit 20 Prozent einschätzen –, bei denen eine klinisch relevante Polyneuropathie bei den älteren Patienten über 70/75 vorliegt, die dazu leiten lassen, ein Medikament zu geben, das eine geringere Polyneuropathierate hat als das Bortezomib.

Herzlichen Dank, Herr Professor Goldschmidt. – Herr Blindzellner.

Vielen Dank. Das hat schon einmal sehr geholfen. Ich würde gern daran anknüpfen und mich noch einmal an Herrn Goldschmidt und Herrn Wörmann wenden. Wir haben in der Nutzenbewertung die Kombination aus Ixazomib/Lenalidomid und Dexamethason. Das heißt, Lenalidomid-refraktäre Patienten wurden in der Studie ausgeschlossen und kommen aus meiner Sicht in der Zweitlinientherapie für diese Lenalidomid-haltige Kombination erst einmal nicht infrage. Das heißt, wir sprechen eigentlich nicht nur über Patienten, die in der Erstlinie kein Bortezomib bekommen haben, sondern die dürfen bis zum Progress auch kein Lenalidomid bekommen haben. Also, sie müssen noch Lenalidomid-sensitiv sein. Herr Goldschmidt, Sie haben gerade die Dara/Lena/Dexa-Kombination angesprochen. Die würde sich, weil Lenalidomid bis zum Progress eingesetzt wird, eigentlich auch ausschließen. Dann verbliebe, wenn ich es richtig sehe, nur noch die Thalidomid-Melphalan-Prednisolon-Kombination, die meines Wissens nicht mehr eingesetzt wird und wegen der Polyneuropathie aufgrund des Thalidomids ohnehin problematisch wäre. Meine Frage an Sie: Gibt es Kombinationen oder Patienten in der Erstlinie, die weder Bortezomib noch Lenalidomid bis zum Progress bekommen, und wie groß ist diese Gruppe?

Danke schön, Herr Blindzellner. – Wer möchte beginnen? – Herr Goldschmidt, Sie waren direkt adressiert.

Sicherlich, wenn man die moderne Erstlinientherapie ansieht, bekommen fast alle Patienten Lenalidomid oder Bortezomib in verschiedenen Kombinationen. Die meisten Patienten bekommen, wie bereits ausgeführt, einen CD38-Antikörper. Das ist eine Einschränkung, die Sie vollkommen richtig gemacht haben, dass die Patienten, die mit Dara, Lenalidomid und Dexamethason behandelt werden, nicht infrage kommen. Das ist ein signifikanter Anteil von Patienten. Ich kenne die Marktdaten aktuell nicht. Nach dem, was wir von Zuweisern berichtet bekommen, ist das sicherlich eine Gruppe um 30 %. Das war ein wichtiger Hinweis.

Herzlichen Dank, Herr Professor Goldschmidt. – Herr Wörmann.

Noch kurz als Ergänzung: Grundsätzlich haben Sie, Herr Blindzellner, recht. Wir freuen uns, dass die fachärztliche Fortbildung in der Onkologie bei Ihnen so gut fortschreitet. Der Punkt von unserer Seite ist: Es gibt durchaus eine Reihe von Patienten, die die Lenalidomid-Erhaltungstherapie nicht durchziehen werden, sondern aufgrund von Nebenwirkungen aufhören. Das heißt, die haben zwar in der Erstlinientherapie Lenalidomid gesehen, sind aber nicht wirklich bis zur Refraktärität compliant geblieben. Das wären auch Patienten, die in der Zweitlinientherapie wieder dafür infrage kommen würden.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Jetzt hat Herr Blindzellner das Wort, um sich a) für das Lob oder das vergiftete Lob zu bedanken und b) eine weitere Frage zu stellen. Bitte schön, Her Blindzellner.

Ich habe das nicht als vergiftet wahrgenommen.